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title: "Controle da expressão gênica"
book: "Biologia universitária — 1.º ano"
subject: biology
language: pt
chapter: 20
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/20-controle-da-expressao-genica
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# Capítulo 20 — Controle da expressão gênica

Uma bactéria que cresce em glicose carrega cinco moléculas da [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) que digere a lactose; dê lactose a ela e, em poucos minutos, ela carrega cinco mil. Uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado e um [neurônio](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/4-planos-de-organizacao-e-tecidos-animais#def-b1-body-plans-tissues-nervous) carregam os mesmos vinte mil [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) e fabricam conjuntos de [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) quase inteiramente diferentes, e nenhum dos dois jamais fabricará o do outro. Nada no [Capítulo 19](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#ch-b1-gene-expression) explica isso: a maquinaria da expressão é a mesma para todo [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene). O que difere é se um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) é lido, com que frequência e por quanto tempo — decisões tomadas no promotor por [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) que se ligam ao [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain), e depois dele pelo destino do mensageiro e da [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide). Este capítulo descreve como as bactérias ligam e desligam [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) em resposta ao alimento delas, como os eucariotos controlam os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) deles pela cromatina, por [intensificadores](#def-b1-expression-control-enhancer) distantes e por combinações de fatores, e como o mesmo controle, aplicado a [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) diferentes em [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) diferentes, faz um corpo a partir de um só [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome).

## 20.1 Por que e onde os genes são controlados

**Proposição 20.1 (A expressão é regulada em todos os níveis).**

Alguns [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) são *constitutivos* — expressos sempre, num nível constante, porque os produtos deles são sempre necessários (as [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) do [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome), as [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) da [glicólise](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/15-respiracao-celular-e-fermentacao#def-b1-respiration-fermentation-glycolysis)). Quase todos são *regulados*: expressos apenas em algumas condições, em algumas [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell), em alguns momentos. O controle age em cada etapa do fluxo — sobretudo no início da transcrição, o lugar mais barato para decidir, mas também no processamento, na exportação, na estabilidade e na tradução do mensageiro, e na modificação e na degradação da [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) — e os tempos de resposta vão de segundos (uma [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) modificada) a minutos (um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) bacteriano ligado) e a dias (um estado de cromatina alterado).

**Exemplo 20.2 (Fabricar enzimas só quando são necessárias).**

A [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) $\beta$-galactosidase, que parte a lactose, é um tetrâmero de quatro cadeias de $1024\,$ resíduos: cinco mil cópias são $3\,\%$ da [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) e custam $8 \times 10^{7}\,$ [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp) por geração. Uma bactéria que as fabricasse sem lactose para digerir cresceria cerca de um por cento mais devagar que uma competidora que não as fabricasse e, em algumas centenas de gerações, seria superada em número. A regulação é selecionada porque a expressão é cara.

## 20.2 O óperon lac

**Definição 20.3 (Óperon, repressor, operador).**

Um *óperon* é um grupo de [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) bacterianos transcritos juntos a partir de um mesmo promotor num único mensageiro, e por isso controlados juntos. O *óperon lac* da *E. coli* reúne três [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) para o uso da lactose — o *lacZ* ($\beta$-galactosidase), o *lacY* (a permease de lactose que a importa) e o *lacA* — atrás de um promotor e de um *operador*, uma sequência curta que se sobrepõe ao promotor. Um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) à parte, o *lacI*, fabrica o *repressor lac*, uma [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) que se liga ao operador e bloqueia a polimerase. A lactose, convertida na [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) em alolactose, é o *indutor*: ela se liga ao repressor, muda a forma dele e o faz soltar o operador. O óperon fica, assim, desligado a menos que haja lactose — é um *controle negativo* suspenso pela *indução*.

![O óperon lac. Sem lactose o repressor fica sobre o operador e a polimerase não consegue começar; com lactose o indutor puxa o repressor para fora e os três genes são transcritos num único mensageiro.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-3/b1-expression-control/fig-13abad400875.svg)

*O [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon). Sem lactose o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) fica sobre o operador e a polimerase não consegue começar; com lactose o indutor puxa o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) para fora e os três [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) são transcritos num único mensageiro.*

**Proposição 20.4 (O modelo do óperon).**

Os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) lac são controlados por um [repressor](#def-b1-expression-control-operon) difusível que age sobre um sítio adjacente aos [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene): o controle é negativo, o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) age em *trans* (de qualquer lugar da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell)) e o operador age em *cis* (só sobre os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) ao lado dele).

**Evidências.** Jacob e Monod (1959–1961) raciocinaram a partir de mutantes. As linhagens mutantes no *lacI* ($I^-$) fabricavam a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) com ou sem lactose (de modo *constitutivo*); um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) *lacI* normal introduzido numa segunda cópia da região restabelecia a regulação, de modo que o produto do [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) é um [repressor](#def-b1-expression-control-operon) difusível que falta ao mutante. As linhagens mutantes no operador ($O^c$) também eram constitutivas, mas um segundo operador normal em outra cópia não restabelecia a regulação — o operador só controla os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) fisicamente ligados a ele, e portanto é um sítio, e não um produto. Uma terceira classe ($I^s$) não podia ser induzida de modo nenhum, e era dominante: um [repressor](#def-b1-expression-control-operon) que já não liga o indutor. No experimento PaJaMo (1959) um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) *lacI* normal transferido por conjugação para uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) $I^-$ desligou a síntese da [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) em poucos minutos: o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) age rápido, e sobre a transcrição — mostrou-se depois que o mensageiro tem meia-vida de minutos. ∎

**Definição 20.5 (Controle positivo: CAP e AMP cíclico).**

O promotor lac é fraco: mesmo sem o [repressor](#def-b1-expression-control-operon), a polimerase raramente começa, a não ser que uma segunda [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide), a *CAP* ([proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) ativadora por catabólito), esteja ligada logo a montante dele, dobrando o [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) e segurando a polimerase no lugar. A CAP só se liga ao [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) quando carrega *AMP cíclico*, cujo nível na [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) cai quando a glicose é abundante. O [óperon](#def-b1-expression-control-operon), portanto, só fica plenamente ligado quando há lactose *e* não há glicose: dois sinais, um negativo e um positivo, são integrados num único promotor. Diante dos dois açúcares, a *E. coli* come primeiro a glicose, faz uma pausa enquanto o AMP cíclico sobe e as [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) lac são fabricadas, e depois come a lactose — é a curva de crescimento em duas fases chamada *diauxia*, que Monod descreveu em 1941 e que o pôs no caminho do [óperon](#def-b1-expression-control-operon).

![Crescimento diáuxico da E. coli em glicose mais lactose. A cultura cresce só com a glicose, para quando ela acaba, e recomeça com a lactose depois da meia hora que leva para induzir o óperon lac.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-3/b1-expression-control/fig-e15fb3fcfe31.svg)

*Crescimento diáuxico da *E. coli* em glicose mais lactose. A cultura cresce só com a glicose, para quando ela acaba, e recomeça com a lactose depois da meia hora que leva para induzir o [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon).*

![O óperon lac tornado visível: colônias numa placa com X-gal, um substrato incolor que a -galactosidase torna azul. As colônias azuis expressam o lacZ; as brancas carregam um gene defeituoso — o repórter usado em mil experimentos.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-3/b1-expression-control/img-27d15b010166.jpg)

*O [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon) tornado visível: colônias numa placa com X-gal, um [substrato](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) incolor que a $\beta$-galactosidase torna azul. As colônias azuis expressam o *lacZ*; as brancas carregam um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) defeituoso — o repórter usado em mil experimentos.*

**Método 20.6 (Prever um fenótipo lac).**

1. Escreva o genótipo de cada cópia da região: $I$ , $P$ , $O$ , $Z$ ( $^+$ normal, $^-$ inativo, $O^c$ operador constitutivo, $I^s$ superrepressor).
2. O [repressor](#def-b1-expression-control-operon) age em trans: um único $I^+$ em qualquer lugar reprime todo operador normal; o $I^s$ reprime haja o indutor que houver.
3. O operador e o promotor agem em cis: um $O^c$ libera apenas o $Z$ do próprio [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) dele; um $P^-$ silencia apenas os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) dele.
4. Pergunte, com e sem indutor, se cada [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) $Z^+$ é transcrito; o fenótipo é induzível, constitutivo ou não induzível conforme o caso. Depois acrescente glicose: sem AMP cíclico e CAP, a transcrição é baixa faça o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) o que fizer.

**Exemplo 20.7 (Dois diploides parciais).**

$I^-\,O^+\,Z^+ / I^+\,O^+\,Z^-$: a cópia $I^+$ fabrica [repressor](#def-b1-expression-control-operon), que se liga ao $O^+$ vizinho do $Z^+$; induzível — a mutação é complementada. $I^+\,O^c\,Z^+ / I^+\,O^+\,Z^-$: o único $Z$ funcional fica atrás de um operador ao qual o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) não consegue se ligar; constitutivo — o operador normal da outra cópia não ajuda, pois ele controla apenas o $Z$ defeituoso.

## 20.3 Outras estratégias bacterianas

**Proposição 20.8 (Repressão, atenuação e fatores sigma).**

Os [óperons](#def-b1-expression-control-operon) de biossíntese são controlados no sentido oposto: o *[óperon trp](#prop-b1-expression-control-trp)*, cinco [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) para fabricar triptofano, é transcrito a menos que haja triptofano — o [aminoácido](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-aminoacid) se liga ao [repressor](#def-b1-expression-control-operon) trp e o *habilita* a se ligar ao operador (é um correpressor). Um segundo controle, mais fino, a *atenuação*, usa o acoplamento entre transcrição e tradução nas bactérias: o começo do mensageiro codifica um peptídeo curto com dois triptofanos seguidos; se o tRNA carregado com triptofano for abundante, um [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome) o traduz depressa e o [RNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) de trás se dobra num grampo terminador que para a polimerase antes dos [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene); se o triptofano for escasso, o [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome) empaca nos [códons](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-code) de triptofano e o [RNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) se dobra de outro modo, deixando a transcrição continuar. As bactérias também acionam conjuntos inteiros de [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) trocando a subunidade $\sigma$ da polimerase delas: um $\sigma$ de choque térmico a dirige aos promotores dos [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) de [chaperonas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#prop-b1-proteins-denaturation); um $\sigma$ de esporulação, aos da formação de esporos.

## 20.4 O controle nos eucariotos

**Definição 20.9 (Fatores de transcrição, intensificadores).**

Nos eucariotos a polimerase nunca começa sozinha: os fatores gerais do promotor ([Capítulo 19](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#ch-b1-gene-expression)) a recrutam, e a velocidade é fixada por *fatores de transcrição* ligados a *sequências reguladoras* — algumas perto do promotor, muitas em *intensificadores* que podem estar a milhares de [pares de bases](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#thm-b1-nucleic-acids-helix) de distância, a montante, a jusante ou num [íntron](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene), em qualquer orientação, e que agem *dobrando* o [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) de modo que os fatores ligados a eles toquem o complexo do promotor por meio de [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) mediadoras. Um fator de transcrição é modular: um *domínio de ligação ao [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain)* que reconhece uma sequência curta (das famílias hélice-volta-hélice, dedo de zinco, zíper de leucina) e um domínio de *ativação* ou de *repressão* que recruta ou bloqueia a maquinaria. Um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) é lido quando a *combinação* certa de fatores está presente: algumas centenas de fatores, em combinações, controlam vinte mil [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene).

![A ação de um intensificador. Ativadores ligados a um intensificador distante são levados até o promotor pelo dobramento do DNA, e um complexo mediador retransmite o sinal deles à polimerase.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-3/b1-expression-control/fig-08c977ef9908.svg)

*A ação de um [intensificador](#def-b1-expression-control-enhancer). Ativadores ligados a um [intensificador](#def-b1-expression-control-enhancer) distante são levados até o promotor pelo dobramento do [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain), e um complexo mediador retransmite o sinal deles à polimerase.*

**Proposição 20.10 (A cromatina faz parte do controle).**

Um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) envolvido em [nucleossomos](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-nucleosome) empacotados em heterocromatina não pode ser lido: os fatores não o alcançam. Os ativadores recrutam [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) que *acetilam* as [histonas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-nucleosome), afrouxando a pegada delas sobre o [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) e marcando a região como aberta; os [repressores](#def-b1-expression-control-operon) recrutam [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) que retiram os grupos acetila e acrescentam marcas que compactam a cromatina. Grupos metila acrescentados a citosinas de um promotor o silenciam de modo duradouro, e as marcas são copiadas na replicação, de modo que o padrão de [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) abertos e fechados de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) é herdado pelas filhas dela — a memória pela qual as filhas de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado continuam [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado (o volume do Ano 3 trata a fundo desses mecanismos *epigenéticos*).

**Evidências.** Nos [cromossomos](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) politênicos gigantes das larvas de mosca (mil cópias de cada [cromossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) lado a lado, com bandas), os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) em transcrição aparecem como *pufes*, em que a cromatina se desdobrou; o hormônio ecdisona, que desencadeia a muda, faz aparecer um conjunto específico de pufes em poucos minutos e outros horas depois, numa sequência fixa — a transcrição vista diretamente, e acionada por um sinal. [Genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) deslocados por rearranjo cromossômico para junto de heterocromatina são silenciados em algumas [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) e não em outras, e o estado é herdado pelas filhas delas. ∎

![Um cromossomo politênico da glândula salivar de uma mosca: com bandas e com dois pufes em que a cromatina se abriu para a transcrição. Os pufes aparecem e desaparecem à medida que os genes são ligados e desligados.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-3/b1-expression-control/img-fccaea43354d.jpg)

*Um [cromossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) politênico da glândula salivar de uma mosca: com bandas e com dois pufes em que a cromatina se abriu para a transcrição. Os pufes aparecem e desaparecem à medida que os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) são ligados e desligados.*

**Exemplo 20.11 (Um sinal vira um padrão de expressão).**

O cortisol entra numa [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado e se liga ao receptor dele, um [fator de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer) mantido inativo no [citosol](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/6-organizacao-funcional-da-celula-eucariotica#def-b1-eukaryotic-cell-organelle); o complexo entra no núcleo, liga-se a uma sequência de quinze bases presente perto de uma centena de [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) — entre eles os da [gliconeogênese](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/16-biossinteses-e-a-celula-integrada#def-b1-biosyntheses-integration-gluconeogenesis) ([Capítulo 16](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/16-biossinteses-e-a-celula-integrada#ch-b1-biosyntheses-integration)) — e recruta acetilases e o mediador: em uma hora as [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) da síntese de glicose já estão sendo fabricadas. O mesmo hormônio num linfócito, cuja cromatina aberta expõe um conjunto diferente dessas sequências, liga [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) que matam a [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell). Um sinal, um receptor, duas respostas: a diferença está em que [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) estavam acessíveis.

## 20.5 Depois da transcrição, e a construção de um corpo

**Proposição 20.12 (O controle além do promotor).**

Uma [célula eucariótica](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-prokeuk) também decide como um transcrito sofre splicing (o splicing alternativo dá a um músculo e a um encéfalo [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) diferentes a partir de um mesmo [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene)), se ele é exportado, quanto tempo ele dura (meias-vidas de minutos, para as mensagens de [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) reguladoras, a dias, para a da hemoglobina, fixadas por sequências das regiões não traduzidas que ligam [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) e pequenos [RNAs](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) reguladores) e se ele é traduzido (as [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) com falta de ferro bloqueiam a tradução da mensagem da ferritina por uma [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) ligada à extremidade $5'$ dela, e a liberam quando há ferro). A [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide), uma vez feita, é controlada por modificação e por degradação ([Capítulo 13](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#ch-b1-enzymes)). Cada nível posterior é mais rápido e mais local que o anterior, e mais caro: a transcrição decide o que a [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) pode fazer, e os níveis posteriores, o que ela faz agora.

**Proposição 20.13 (A expressão diferencial faz um corpo).**

Toda [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) de um [organismo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/1-o-organismo-um-sistema-em-interacao-com-o-ambiente#def-b1-organism-environment-organism) pluricelular carrega o mesmo [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome); as [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) diferem porque expressam subconjuntos diferentes dele. Os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) *de manutenção* — alguns milhares, para o metabolismo, o [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome), o [citoesqueleto](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/6-organizacao-funcional-da-celula-eucariotica#def-b1-eukaryotic-cell-cytoskeleton) — estão ligados em toda [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell); os demais são ligados em algumas [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) e desligados em outras pelas combinações de [fatores de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer) que cada [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) carrega e pelos estados de cromatina que ela herdou. O precursor de uma hemácia liga a globina e desliga quase todo o resto; um [neurônio](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/4-planos-de-organizacao-e-tecidos-animais#def-b1-body-plans-tissues-nervous) liga os [canais](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/7-membranas-e-transporte-de-membrana#def-b1-membranes-transport-transporters) dele e nunca mais se divide. A *diferenciação* é a aquisição de um padrão estável de expressão, e o *desenvolvimento* (o volume do Ano 2) é o processo pelo qual sinais entre [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) fixam esses padrões nos lugares certos.

**Evidências.** Um núcleo retirado de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) diferenciada de rã e colocado num óvulo cujo próprio núcleo foi removido consegue dirigir o desenvolvimento de um girino inteiro (Gurdon, 1962; retomado do volume do Ensino Médio): a [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) diferenciada não tinha perdido nenhum [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene), apenas os desligara, e o [citoplasma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do óvulo reajustou os interruptores. As [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) de um tipo celular, separadas num gel, diferem das de outro tipo; os mensageiros dele, uma vez sequenciados, são um subconjunto do [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) específico dele; e um punhado de [fatores de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer) introduzidos numa [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) da pele consegue reprogramá-la em célula-tronco ou em [neurônio](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/4-planos-de-organizacao-e-tecidos-animais#def-b1-body-plans-tissues-nervous). ∎

**Exemplo 20.14 (Um gene lido em dois órgãos).**

O [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) da [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) que fabrica glicose a partir de glicose-6-fosfato é expresso no fígado e no rim, e em nenhum outro [tecido](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/4-planos-de-organizacao-e-tecidos-animais#def-b1-body-plans-tissues-tissue): o promotor dele carrega sítios para fatores presentes apenas ali, e nas demais [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) esse promotor está metilado e a cromatina dele, fechada. Um músculo, que carrega o [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) intacto, não consegue liberar glicose no sangue ([Capítulo 16](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/16-biossinteses-e-a-celula-integrada#ch-b1-biosyntheses-integration)) — não por falta do [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene), e sim porque o [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) não é lido. O [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) é o mesmo; a expressão é o [órgão](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/2-organizacao-funcional-de-um-mamifero#def-b1-mammal-organization-organ).

## 20.6 Exercícios

**Exercício 20.1 ★.**

Cite os elementos do [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon) e dê o estado do [óperon](#def-b1-expression-control-operon) com e sem lactose, com e sem glicose.

**Solução de Exercício 20.1.**

O *lacI* ([gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) do [repressor](#def-b1-expression-control-operon)), o promotor, o operador, o *lacZ*, o *lacY*, o *lacA* e o sítio da CAP. Sem lactose: desligado ([repressor](#def-b1-expression-control-operon) ligado). Com lactose e com glicose: mal ligado ([repressor](#def-b1-expression-control-operon) solto, mas sem AMP cíclico e CAP). Com lactose e sem glicose: plenamente ligado. Sem nenhum dos dois açúcares: desligado.

**Exercício 20.2 ★.**

Explique a diferença entre um produto gênico que age em trans e um sítio que age em cis, com um exemplo de cada um no [óperon](#def-b1-expression-control-operon).

**Solução de Exercício 20.2.**

Um produto que age em trans é uma molécula difusível que pode agir sobre qualquer cópia do alvo dela na [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell): o [repressor](#def-b1-expression-control-operon). Um sítio que age em cis é uma sequência de [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) que afeta apenas os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) fisicamente ligados a ela: o operador.

**Exercício 20.3 ★.**

A partir da figura da [diauxia](#def-b1-expression-control-cap), leia a duração da latência e os tempos de duplicação em cada açúcar.

**Solução de Exercício 20.3.**

Latência de cerca de $36\,\mathrm{min}$ (de $2\,\mathrm{h}$ a $2.6\,\mathrm{h}$); duplicação de $20\,\mathrm{min}$ em glicose e de $30\,\mathrm{min}$ em lactose.

**Exercício 20.4 ★.**

Defina [intensificador](#def-b1-expression-control-enhancer), [fator de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer) e [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) de manutenção.

**Solução de Exercício 20.4.**

[Intensificador](#def-b1-expression-control-enhancer): uma sequência reguladora, muitas vezes distante, que eleva a transcrição de um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) quando fatores se ligam a ela. [Fator de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer): uma [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) com um domínio de ligação ao [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) e um domínio de ativação ou de repressão que regula a transcrição. [Gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) de manutenção: um [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) expresso em toda [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) num nível constante.

**Exercício 20.5 ★★.**

Dê o fenótipo (induzível, constitutivo, não induzível) de: $I^-$; $O^c$; $I^s$; $I^-\,O^+\,Z^+ / I^+\,O^+\,Z^+$; $I^s\,O^+\,Z^+ /
I^+\,O^+\,Z^+$; $I^+\,O^c\,Z^- / I^+\,O^+\,Z^+$.

**Solução de Exercício 20.5.**

$I^-$: constitutivo. $O^c$: constitutivo. $I^s$: não induzível. $I^-/I^+$: induzível (o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) $I^+$ age em trans). $I^s/I^+$: não induzível ($I^s$ é dominante). $I^+\,O^c\,Z^- / I^+\,O^+\,Z^+$: induzível — o único $Z$ funcional fica atrás de um operador normal.

**Exercício 20.6 ★★.**

Compare os [óperons lac](#def-b1-expression-control-operon) e trp: o que a pequena molécula faz ao [repressor](#def-b1-expression-control-operon) em cada um, e por que a lógica é oposta.

**Solução de Exercício 20.6.**

Lac: o açúcar (indutor) se liga ao [repressor](#def-b1-expression-control-operon) e o *solta* do operador — as [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) são fabricadas quando o [substrato](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) delas está presente. Trp: o [aminoácido](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-aminoacid) (correpressor) se liga ao [repressor](#def-b1-expression-control-operon) e o *habilita* a se ligar — as [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) são fabricadas quando o produto delas está ausente. As vias catabólicas são ligadas pela entrada delas, e as anabólicas, desligadas pela saída delas.

**Exercício 20.7 ★★.**

Um mutante não consegue fabricar AMP cíclico. Preveja o crescimento dele em glicose, só em lactose e nos dois açúcares, e o nível de $\beta$-galactosidase em cada caso.

**Solução de Exercício 20.7.**

Em glicose: crescimento normal (a glicose não precisa de CAP). Só em lactose: quase nenhum crescimento — sem AMP cíclico, a CAP não consegue ativar o promotor lac, de modo que a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) fica em poucos por cento do nível induzido, mesmo com o [repressor](#def-b1-expression-control-operon) solto. Nos dois: crescimento em glicose e depois uma parada; não há segunda fase. A [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) fica baixa em todos os casos.

**Exercício 20.8 ★★.**

Explique por que a atenuação é impossível nos eucariotos, a partir da arquitetura da [célula eucariótica](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-prokeuk).

**Solução de Exercício 20.8.**

A atenuação precisa que o [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome) esteja traduzindo o mensageiro enquanto a polimerase ainda o transcreve, de modo que a posição do [ribossomo](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome) molde o [RNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) atrás da polimerase. Nos eucariotos a transcrição está no núcleo e a tradução no [citosol](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/6-organizacao-funcional-da-celula-eucariotica#def-b1-eukaryotic-cell-organelle), e a mensagem só é traduzida depois de processada e exportada.

**Exercício 20.9 ★★.**

Um [intensificador](#def-b1-expression-control-enhancer) é deslocado de $5\,\mathrm{kb}$ a montante do [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) dele para $5\,\mathrm{kb}$ a jusante e é invertido; o [gene](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) continua sendo expresso. Explique o que isso mostra sobre como os [intensificadores](#def-b1-expression-control-enhancer) funcionam.

**Solução de Exercício 20.9.**

Os [intensificadores](#def-b1-expression-control-enhancer) agem a distância, em qualquer orientação e de qualquer lado, de modo que não podem funcionar por serem lidos nem por posicionarem diretamente a polimerase; eles funcionam ligando fatores que tocam o promotor por meio de uma alça de [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain), para a qual a distância e a orientação pouco importam.

**Exercício 20.10 ★★★.**

Cinco mil tetrâmeros de $\beta$-galactosidase de $4096\,$ resíduos custam quantos [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp) (quatro por resíduo)? O orçamento de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) por geração é de cerca de $1 \times 10^{10}\,$ [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp). Calcule a desvantagem de crescimento de um mutante constitutivo, e o número de gerações para que a parcela dele numa população mista caia de metade para um centésimo.

**Solução de Exercício 20.10.**

$5000\times 4096\times 4 = 8.2 \times 10^{7}$ [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp): $0.8\,\%$ do orçamento. Velocidade de crescimento $0.8\,\%$ menor: por geração a parcela do mutante cai pelo fator $2^{-0.008} = 0.9945$. De $1:1$ a $1:99$: $0.9945^n = 1/99$, $n = \ln 99/0.00555 = 830$ gerações — algumas semanas de cultura contínua.

**Exercício 20.11 ★★★.**

Uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado e um [neurônio](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/4-planos-de-organizacao-e-tecidos-animais#def-b1-body-plans-tissues-nervous) da mesma pessoa são comparados: mesmo [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome), [proteínas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) diferentes, e cada divisão da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado dá [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) do fígado. Explique, com a cromatina, os fatores e a herança das marcas, como a diferença é feita e como ela é mantida.

**Solução de Exercício 20.11.**

Cada tipo celular carrega um conjunto específico de [fatores de transcrição](#def-b1-expression-control-enhancer), que se ligam aos [intensificadores](#def-b1-expression-control-enhancer) dos [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) dele e recrutam acetilases que abrem a cromatina deles, enquanto os [genes](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-gene) dos outros tipos ficam metilados e empacotados em heterocromatina que fator nenhum alcança. Os fatores mantêm a expressão uns dos outros (uma rede com estados estáveis), e as marcas de cromatina são copiadas na replicação, de modo que as filhas herdam tanto os fatores quanto as regiões abertas e fechadas. O [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) é o mesmo; o [genoma](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/17-genomas-de-celulas-e-de-virus#def-b1-genomes-genome) acessível não é, e a inacessibilidade é herdada.

**Exercício 20.12 ★★★.**

“Uma bactéria lê o ambiente dela; uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) de um corpo lê a história dela.” Discuta em um parágrafo os dois tipos de controle, os sinais deles, as escalas de tempo deles e a reversibilidade deles.

**Solução de Exercício 20.12.**

Os controles de uma bactéria são sintonizados no meio: um açúcar, um [aminoácido](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-aminoacid), uma temperatura liga um [repressor](#def-b1-expression-control-operon) ou um [fator sigma](#prop-b1-expression-control-trp), e a resposta se completa em minutos e se desfaz assim que o sinal desaparece — a expressão acompanha o ambiente. A [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) de um corpo também responde a sinais, mas as decisões principais dela foram tomadas durante o desenvolvimento e travadas na cromatina: o que ela pode expressar foi fixado pelos fatores que ela herdou e pelas marcas no [DNA](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/11-nucleotideos-e-acidos-nucleicos#def-b1-nucleic-acids-chain) dela, alteradas só pela divisão e quase sempre irreversíveis. A bactéria é uma leitora do presente; a [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) diferenciada tem uma memória que é a identidade dela.

## 20.7 Problema: A diauxia

**Problema 20.1.**

Problema de fim de semana — a curva de crescimento em duas fases de Monod reconstruída célula a célula: glicose esgotada, lactose induzida, enzimas contadas, mutantes previstos e o custo da regulação calculado, terminando no fator de indução da $\beta$-galactosidase

Uma cultura de *E. coli* começa com $10^7$ [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) por mililitro num meio com $0.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ de glicose e $1.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ de lactose. Em glicose as [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) dobram a cada $20\,\mathrm{min}$, e em lactose a cada $30\,\mathrm{min}$; uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) precisa de $1.5 \times 10^{-12}\,\mathrm{g}$ de açúcar por divisão ($180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ para a glicose; a lactose, de $342\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$, conta como duas glicoses). As [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) não induzidas contêm 5 moléculas de $\beta$-galactosidase; plenamente induzidas, $5000$. A indução leva $30\,\mathrm{min}$. A [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) é um tetrâmero de $4\times 1024$ resíduos; cada resíduo custa 4 [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp); o orçamento de [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp) de uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) é de $10^{10}$ por divisão e a [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) dela é de $1.5 \times 10^{-13}\,\mathrm{g}$ ($110\,\mathrm{Da}$ por resíduo).

**Parte I — A fase da glicose.**

1. Calcule a glicose disponível por mililitro, em gramas.
2. Quantas divisões por mililitro ela consegue sustentar?
3. Partindo de $10^7$ [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) , quantas [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) há quando a glicose acaba? (Uma divisão produz uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) nova.)
4. Quantas duplicações são essas, e quanto dura a fase da glicose?
5. Durante essa fase, qual é o estado do [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon) e por quê, em termos moleculares ( [repressor](#def-b1-expression-control-operon) e CAP)?

**Parte II — A virada.**

6. Quando a glicose acaba, o que sobe dentro das [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) e a que isso se liga?
7. A lactose esteve presente o tempo todo. Por que, ainda assim, o [óperon](#def-b1-expression-control-operon) estava quase desligado durante a fase da glicose?
8. Durante os $30\,\mathrm{min}$ de latência cada [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) fabrica as $5000$ [enzimas](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) dela. Calcule as moléculas de [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) fabricadas por segundo por [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) , e os resíduos por segundo.
9. Uma [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) contém $20\,000$ [ribossomos](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome) a $20\,$ resíduos por segundo. Que fração da tradução dela é dedicada à $\beta$ -galactosidase durante a latência?
10. Calcule a massa de $5000$ tetrâmeros e a fração da [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) que eles representam.
11. Calcule o fator de indução.
12. Por que a permease ( *lacY* ) é tão necessária quanto a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) para o crescimento em lactose, e o que acontece com um mutante *lacY* $^-$ que recebe lactose?

**Parte III — A fase da lactose.**

13. Calcule a lactose disponível por mililitro em equivalentes de glicose, em gramas.
14. Quantas divisões a mais ela sustenta, e qual é a contagem final de [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) ?
15. Quanto dura a fase da lactose?
16. Monte a linha do tempo: fase da glicose, latência, fase da lactose, total.
17. Explique por que o tempo de duplicação é maior em lactose (duas razões: uma sobre a etapa enzimática, outra sobre a permease).

**Parte IV — Mutantes e custos.**

18. Um mutante $I^-$ : descreva a curva de crescimento dele no mesmo meio e o nível de [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) dele ao longo de todo o processo.
19. Um mutante CAP $^-$ : descreva a curva e o nível de [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) dele.
20. Um mutante $O^c$ num meio só com lactose: há alguma diferença em relação ao tipo selvagem? E num meio só com glicose?
21. Calcule o custo em [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp) , por geração, de fabricar $5000$ tetrâmeros, e a fração do orçamento da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) .
22. Se essa fração alongar o tempo de geração na mesma proporção, quanto a velocidade de crescimento do mutante $I^-$ fica atrás da do tipo selvagem em glicose?
23. Partindo de números iguais, depois de quantas gerações em glicose o mutante é um décimo da população? ( $r^n =  0.1/0.9$ com $r$ a razão entre as velocidades de crescimento por geração, ou seja, $2^{-\delta}$ para um atraso $\delta$ em duplicações.)
24. Explique por que, ainda assim, os mutantes $I^-$ são comuns nas linhagens de laboratório cultivadas em lactose.
25. Enuncie o resultado: o fator de indução da $\beta$ -galactosidase, o custo de fabricá-la sem necessidade como fração do orçamento de [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp) , e o tempo total do experimento diáuxico. diauxic experiment.

**Solução de Problema 20.1.**

**1.** $0.5\times 10^{-3}\times 180 = 0.09\,\mathrm{g}/\mathrm{L} =
9 \times 10^{-5}\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$. **2.** $9\times 10^{-5}/1.5\times 10^{-12} = 6 \times 10^{7}$ divisões. **3.** $10^7 + 6 \times 10^{7} = 7 \times 10^{7}$ [células](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell) por mL. **4.** $7 = 2^n$: $n = 2.8$ duplicações, $56\,\mathrm{min}$. **5.** Desligado: a lactose (a alolactose) soltou o [repressor](#def-b1-expression-control-operon), mas a glicose mantém o AMP cíclico baixo, de modo que a CAP não está ligada e o promotor fica quase silencioso; além disso a permease é escassa, e por isso entra pouca lactose. **6.** O AMP cíclico sobe e se liga à CAP, que se liga ao promotor. **7.** O controle negativo foi suspenso, mas faltava o controle positivo: um promotor fraco sem CAP raramente inicia (é a [repressão catabólica](#def-b1-expression-control-cap)). **8.** $5000/1800 = 2.8$ tetrâmeros por segundo; $2.8\times 4096 =
11\,400$ resíduos por segundo. **9.** Capacidade $20\,000\times 20 = 4 \times 10^{5}$ resíduos por segundo: $3\,\%$ dos [ribossomos](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/19-expressao-genica-transcricao-e-traducao#def-b1-gene-expression-ribosome). **10.** $5000\times 4096\times 110\times 1.66\times 10^{-24} =
3.7 \times 10^{-15}\,\mathrm{g}$: $2.5\,\%$ da [proteína](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/12-aminoacidos-e-proteinas#def-b1-proteins-peptide) da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell). **11.** $5000/5 = 1000$. **12.** A lactose não atravessa a membrana sem a permease; um mutante *lacY*$^-$ tem a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) mas não tem [substrato](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) dentro, e não cresce em lactose (nem se induz bem, já que o indutor é feito a partir da lactose dentro da [célula](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/5-a-celula-unidade-da-vida#def-b1-cell-unit-of-life-cell)). **13.** $1.0\times 10^{-3}\times 342 = 0.342\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$, que valem $2\times 180 = 360\,\mathrm{g}$ de glicose por mol, ou seja, $0.36\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ $= 3.6 \times 10^{-4}\,\mathrm{g}/\mathrm{mL}$. **14.** $3.6\times 10^{-4}/1.5\times 10^{-12} = 2.4 \times 10^{8}$ divisões; total final $7 \times 10^{7} + 2.4 \times 10^{8} = 3.1 \times 10^{8}$ por mL. **15.** $3.1/0.7 = 4.4 = 2^n$: $n = 2.1$ duplicações, $64\,\mathrm{min}$. **16.** Glicose $56\,\mathrm{min}$, latência $30\,\mathrm{min}$, lactose $64\,\mathrm{min}$: $150\,\mathrm{min}$ ao todo. **17.** A lactose precisa antes ser hidrolisada, uma etapa enzimática a mais cuja velocidade limita a oferta de glicose; e a permease usa o gradiente de prótons para importá-la, um custo que o transporte de glicose não paga. **18.** $I^-$: [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) em $5000$ o tempo todo (constitutiva, depois que a glicose acaba; em glicose a CAP ainda a limita, de modo que o nível é intermediário); a latência dele é mais curta ou inexistente, de modo que a curva mostra uma pausa menor; o custo o retarda um pouco em glicose. **19.** CAP$^-$: cresce em glicose até $7 \times 10^{7}$ e então para: o [óperon lac](#def-b1-expression-control-operon) não pode ser ativado, a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) fica perto de 5 moléculas, e a lactose nunca é usada. **20.** Só em lactose: nenhuma diferença no nível de [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) uma vez induzida (os dois plenamente ligados) e praticamente nenhuma no crescimento; ao $O^c$ apenas falta o atraso da indução. Só em glicose: o $O^c$ fabrica a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) inutilmente (até onde a CAP permite), e o tipo selvagem não. **21.** $5000\times 4096\times 4 = 8.2 \times 10^{7}$ [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp): $0.8\,\%$ de $10^{10}$. **22.** Tempo de geração $0.8\,\%$ maior: velocidade de crescimento $0.8\,\%$ menor, $\delta = 0.008$ duplicação por geração. **23.** $r = 2^{-0.008} = 0.99447$; $r^n = 0.111$: $n =
\ln 0.111/\ln 0.99447 = 2.20/0.00555 = 400$ gerações. **24.** Em lactose a [enzima](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/13-enzimas-e-catalise-bioquimica#def-b1-enzymes-enzyme) é necessária de qualquer modo, de modo que o mutante nada paga e ainda ganha a latência: ele não é selecionado contra, e às vezes é selecionado a favor; e as linhagens de laboratório são cultivadas por conveniência, e não em competição. **25.** Fator de indução de 1000 (de 5 a $5000$ moléculas); a síntese desnecessária custa $0.8\,\%$ do orçamento de [ATP](https://one-course.com/books/biology/3/pt/chapter/8-a-agua-e-as-pequenas-biomoleculas#def-b1-water-small-molecules-atp); o experimento dura cerca de duas horas e meia.