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title: "La diferenciación celular: la célula muscular esquelética"
book: "Biología universitaria — segundo año"
subject: biology
language: es
chapter: 12
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/12-la-diferenciacion-celular-la-celula-muscular-esqueletica
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# Capítulo 12 — La diferenciación celular: la célula muscular esquelética

Una fibra del músculo del muslo es una sola célula de treinta centímetros de largo, con cientos de núcleos, llena de un extremo a otro de varillas contráctiles tan regulares que al microscopio se ve estriada. Empezó siendo un grupo de células de aspecto corriente que salieron reptando de un somito, se multiplicaron, dejaron de dividirse, se alinearon, se fusionaron y activaron varios cientos de genes que nunca habían usado. Todas las células del cuerpo tienen el mismo genoma; una [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) es lo que hace ese genoma cuando se activa un [factor de transcripción](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional) concreto. Este capítulo toma la célula muscular esquelética como ejemplo resuelto de *[diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation)* — cómo adquiere y conserva una célula una identidad especializada —, y la célula muscular es un buen ejemplo porque se conoce su interruptor maestro, sus etapas pueden observarse en una placa y la célula terminada es una máquina cuyas piezas están a la vista.

## 12.1 Qué es la diferenciación

**Definición 12.1 (Diferenciación, determinación, potencia).**

Una célula está *diferenciada* cuando expresa el patrón estable de genes — y, por tanto, las proteínas, la forma y la función — de un tipo celular. Está *determinada* (o comprometida) cuando su destino está fijado aunque su diferenciación aún no haya empezado: un [mioblasto](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) parece un fibroblasto, pero solo formará músculo. La *potencia* es el abanico de tipos que una célula todavía puede dar: *totipotente* (el cigoto y los primeros blastómeros, que lo forman todo, [placenta](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/8-reproduccion-sexual-de-los-mamiferos#def-b2-mammal-reproduction-placenta) incluida), *pluripotente* (la [masa celular interna](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/8-reproduccion-sexual-de-los-mamiferos#def-b2-mammal-reproduction-implantation), que forma todos los tejidos del cuerpo), *multipotente* (una célula madre de la sangre o del músculo, que forma los tipos de un tejido), *unipotente*. Una *célula madre* es una célula que se divide dando una hija igual a ella y otra que pasa a diferenciarse, lo que mantiene la reserva mientras abastece al tejido. La diferenciación no es, en la mayoría de los casos, una pérdida de genes sino una elección entre ellos: el genoma de un núcleo muscular está completo.

**Evidencia.** Gurdon (1962) trasplantó el núcleo de una célula intestinal diferenciada de un renacuajo a un huevo de rana cuyo propio núcleo había sido destruido; una fracción de los huevos se desarrolló en ranas normales y fértiles. El núcleo diferenciado no había perdido ninguno de los genes necesarios para formar un animal completo; el citoplasma del huevo lo había reiniciado. La misma operación con un núcleo de célula mamaria en un óvulo de oveja dio a Dolly (1996), y la reprogramación de un fibroblasto de la piel en una [célula madre](#def-b2-cell-differentiation-differentiation) pluripotente mediante cuatro [factores de transcripción](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional) (Yamanaka, 2006) mostró que el reinicio puede lograrse con un puñado de proteínas. ∎

**Proposición 12.2 (La diferenciación es transcripcional).**

La diferencia entre dos tipos celulares reside en qué genes se transcriben. Unos pocos *[factores de transcripción](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional)*, expresados en respuesta a las señales inductoras del [Capítulo 10](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/10-desarrollo-embrionario-de-los-vertebrados#ch-b2-vertebrate-development), se unen a las regiones reguladoras de cientos de genes diana y los activan, mientras se desactivan los genes de otros destinos; y como un factor de este tipo suele activar su propio gen, el estado, una vez alcanzado, se mantiene por sí mismo. En algunos tejidos un solo factor es un *[regulador maestro](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional)* suficiente para imponer el destino a una célula de otro tipo: [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) para el músculo esquelético, Pax6 para el ojo, Sox9 para el cartílago. El estado se estabiliza además mediante cambios de la cromatina — metilación del ADN, modificación de las histonas — que mantienen silenciados los genes silenciados a lo largo de las divisiones (la *epigenética* del volumen del tercer año). Una célula diferenciada recuerda, por tanto, lo que es sin ningún cambio en la secuencia de su ADN, y esa memoria está escrita en el patrón de factores y de cromatina, no en los genes.

## 12.2 La formación de una fibra muscular

**Definición 12.3 (Miogénesis).**

En el embrión, unas señales procedentes del [tubo neural](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/10-desarrollo-embrionario-de-los-vertebrados#prop-b2-vertebrate-development-neurulation), la notocorda y el ectodermo superficial inducen a las células del dermomiotomo del somito a expresar los factores miogénicos *MyoD* y *Myf5*: ahora son *mioblastos*, determinados pero todavía en división y de aspecto anodino. Los mioblastos migran — a los [esbozos de las extremidades](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/11-organogenesis-la-construccion-de-la-extremidad-de-los-tetrapodos#def-b2-limb-organogenesis-bud), por ejemplo — y se multiplican mientras haya factores de crecimiento (FGF). Cuando los factores se agotan, salen del ciclo celular, expresan un segundo factor, la *miogenina*, se alinean extremo con extremo y se *fusionan*: sus membranas se funden en un único *miotubo* largo con muchos núcleos en fila. El miotubo activa los genes musculares — actina, miosina, troponina, tropomiosina, creatina quinasa, el receptor de acetilcolina —, ensambla el aparato contráctil y madura en una *fibra muscular* cuyos núcleos se sitúan en la periferia. Una fibra nunca vuelve a dividirse; unos pocos mioblastos permanecen a su lado, en reposo, como *células satélite*, las [células madre](#def-b2-cell-differentiation-differentiation) que reparan y hacen crecer el músculo durante toda la vida.

![Miogénesis: las células inducidas del somito se convierten en mioblastos en división; cuando se retiran los factores de crecimiento, dejan de dividirse, se alinean y se fusionan en un miotubo multinucleado que activa los genes musculares.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/fig-a10b9dffc177.svg)

*Miogénesis: las células inducidas del somito se convierten en [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) en división; cuando se retiran los factores de crecimiento, dejan de dividirse, se alinean y se fusionan en un [miotubo](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) multinucleado que activa los genes musculares.*

![Izquierda: miotubos en cultivo, cada uno una célula fusionada con una fila de núcleos, junto a mioblastos aislados que aún no se han fusionado. Derecha: fibras maduras en vista longitudinal, con sus estriaciones transversales, que son los sarcómeros repetidos, y sus núcleos desplazados hacia el borde.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/img-814462f48d6f.jpg)

![Izquierda: miotubos en cultivo, cada uno una célula fusionada con una fila de núcleos, junto a mioblastos aislados que aún no se han fusionado. Derecha: fibras maduras en vista longitudinal, con sus estriaciones transversales, que son los sarcómeros repetidos, y sus núcleos desplazados hacia el borde.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/img-b2fb8ada2ee3.jpg)

*Izquierda: [miotubos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) en cultivo, cada uno una célula fusionada con una fila de núcleos, junto a [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) aislados que aún no se han fusionado. Derecha: fibras maduras en vista longitudinal, con sus estriaciones transversales, que son los [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) repetidos, y sus núcleos desplazados hacia el borde.*

**Proposición 12.4 (MyoD: un interruptor maestro).**

[MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) es un [factor de transcripción](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional) de la familia hélice-bucle-hélice. Se une, como dímero con una proteína compañera ubicua, a una secuencia de seis bases (la caja E, CANNTG) de las regiones reguladoras de los genes musculares, recluta enzimas que abren la cromatina y activa los genes — entre ellos los de la miogenina y del propio [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), que es como se mantiene el estado. Su actividad está regulada: en los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) en división, una proteína inhibidora (Id), inducida por los factores de crecimiento, secuestra a la compañera y mantiene inactivo a [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis); cuando se retiran los factores de crecimiento, Id desaparece y [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) actúa. Como [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) basta para imponer el programa muscular a un fibroblasto, a una célula grasa o a una célula nerviosa, el destino muscular tiene, en cierto sentido, un solo gen de profundidad: la dificultad de convertirse en músculo no está en saber cómo, sino en recibir la orden.

**Evidencia.** Davis, Weintraub y Lassar (1987) transfirieron un único ADNc, aislado de [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), a fibroblastos en cultivo: los fibroblastos dejaron de dividirse, se fusionaron en [miotubos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y fabricaron proteínas musculares. El gen recibió el nombre de [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis). Sus parientes Myf5, miogenina y MRF4 se encontraron por homología; un ratón que carece a la vez de [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y de Myf5 no tiene [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) ni músculo esquelético alguno, mientras que un ratón que carece de miogenina tiene [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) que nunca se fusionan. ∎

**Teorema 12.5 (Un interruptor que se mantiene solo).**

Sea $m$ la cantidad de un factor que activa su propio gen con una respuesta cooperativa (sigmoide) y se degrada a un ritmo $k$:

$$
\frac{\mathrm{d}m}{\mathrm{d}t} = \frac{a\,m^{2}}{K^{2} + m^{2}} + b - k\,m,
$$

donde $b$ es una pequeña síntesis basal. Para valores adecuados de $a$, $b$, $K$ y $k$, esta ecuación tiene *dos* estados estacionarios estables, uno bajo cerca de $b/k$ y otro alto cerca de $a/k$, separados por un umbral inestable: la célula es *biestable*. Una señal inductora transitoria que empuja $m$ por encima del umbral lleva la célula al estado alto, donde permanece una vez desaparecida la señal; por debajo del umbral, vuelve al estado bajo. Es una memoria construida con un bucle de retroalimentación, y es la razón de que una célula, una vez comprometida, siga comprometida a lo largo de las divisiones y en ausencia del inductor.

**Demostración.** Los estados estacionarios cumplen $k m = a m^{2}/(K^{2} + m^{2}) + b$. El miembro derecho es una sigmoide que sube de $b$ a $a + b$; el izquierdo es una recta que pasa por el origen con pendiente $k$. Para $b/k < K$ y $k$ lo bastante pequeña para que la recta corte la parte empinada de la sigmoide, las dos curvas se cortan tres veces: en $m_{\text{bajo}} \approx b/k$, en un valor intermedio $m_{\text{inest}}$ y en $m_{\text{alto}} \approx (a +
b)/k$. Estabilidad: por debajo de $m_{\text{bajo}}$ la síntesis supera a la degradación y $m$ aumenta; entre $m_{\text{bajo}}$ y $m_{\text{inest}}$ la degradación supera a la síntesis y $m$ vuelve a bajar; entre $m_{\text{inest}}$ y $m_{\text{alto}}$ la síntesis supera a la degradación y $m$ sube hasta $m_{\text{alto}}$; por encima, $m$ vuelve a bajar hasta $m_{\text{alto}}$. Por tanto, los dos extremos son estables, y el central es inestable y constituye el umbral. ∎

![Un interruptor biestable (a = 1, K = 1, b = 0.02, k = 0.4). La síntesis (sigmoide) y la degradación (recta) se cortan tres veces: dos estados estables, apagado y encendido, y un umbral inestable entre ellos. Una señal que lleva m más allá del umbral compromete a la célula con el estado encendido de forma permanente.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/fig-784bb9dee936.svg)

*Un interruptor biestable ($a = 1$, $K = 1$, $b = 0.02$, $k = 0.4$). La síntesis (sigmoide) y la degradación (recta) se cortan tres veces: dos estados estables, apagado y encendido, y un umbral inestable entre ellos. Una señal que lleva $m$ más allá del umbral compromete a la célula con el estado encendido de forma permanente.*

## 12.3 La célula terminada

**Definición 12.6 (La fibra muscular).**

Una [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) esquelética es un cilindro de $10\text{ a }100\,\text{µ}\mathrm{m}$ de diámetro y de hasta varias decenas de centímetros de largo, delimitado por el *sarcolema*, con cientos de núcleos justo debajo de él. Su interior está lleno de *miofibrillas* paralelas, cada una una cadena de *sarcómeros* de $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ de largo: entre dos discos Z, los filamentos finos de actina (con tropomiosina y troponina), anclados en los discos Z, se intercalan con los filamentos gruesos de miosina, sujetos en el centro, y el patrón de solapamiento produce las estriaciones. Alrededor de cada miofibrilla, un encaje de *retículo sarcoplásmico* almacena calcio; los *túbulos transversos*, invaginaciones del sarcolema, discurren entre las miofibrillas y llevan la señal eléctrica de la superficie al interior. Las mitocondrias ocupan los espacios, y el citoplasma contiene glucógeno, fosfocreatina y, en las fibras rojas, mioglobina. La célula está construida para una sola cosa — acortarse a una orden —, y la maquinaria de esa orden es el objeto del [Capítulo 21](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/21-contraccion-muscular-y-funcion-motora#ch-b2-muscle-movement).

![Dos sarcómeros de una miofibrilla: los filamentos finos de actina, anclados en los discos Z, se intercalan con los filamentos gruesos de miosina centrados en la línea M. El solapamiento produce la banda A oscura y la banda I clara de las estriaciones.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/fig-eaac843f2003.svg)

*Dos [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) de una [miofibrilla](#def-b2-cell-differentiation-fibre): los filamentos finos de actina, anclados en los discos Z, se intercalan con los filamentos gruesos de miosina centrados en la línea M. El solapamiento produce la banda A oscura y la banda I clara de las estriaciones.*

**Proposición 12.7 (Tipos de fibras).**

Un músculo es una mezcla de tipos de fibras, determinados en parte por el linaje del [mioblasto](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y en parte por el nervio que inerva la fibra. Las fibras *lentas oxidativas* (tipo I) tienen una miosina lenta, muchas mitocondrias y capilares, y mioglobina — rojas, incansables, hechas para la postura y la resistencia. Las fibras *rápidas glucolíticas* (tipo IIx) tienen una miosina rápida, pocas mitocondrias y mucho glucógeno — blancas, potentes, agotadas en un minuto. Las fibras *rápidas oxidativas* (tipo IIa) están entre ambas. La pantorrilla de un velocista tiene sobre todo fibras rápidas; la de un maratoniano, sobre todo lentas, y las proporciones son heredables; pero el tipo no es fijo: inervar un músculo rápido con un nervio lento, o meses de entrenamiento de resistencia, convierten las fibras hacia el tipo lento, porque el patrón de impulsos nerviosos cambia la expresión de los genes de las isoformas de la miosina y de la biogénesis mitocondrial. Una célula diferenciada conserva su identidad de [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y, sin embargo, revisa su programa en respuesta al uso.

**Ejemplo 12.8 (Crecimiento y reparación).**

En el adulto, un músculo crece no añadiendo fibras sino agrandándolas: el entrenamiento añade [miofibrillas](#def-b2-cell-differentiation-fibre) a cada fibra, y las *células satélite* se fusionan con ella para aportar los núcleos adicionales que necesita un citoplasma mayor. Tras una lesión, esas mismas células se dividen, vuelven a expresar [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), se fusionan y reconstruyen en unas semanas el segmento dañado — el programa embrionario ejecutado de nuevo en el adulto. En la distrofia muscular, las fibras carecen de distrofina, una proteína que une las [miofibrillas](#def-b2-cell-differentiation-fibre) a la membrana, y se desgarran durante la contracción; las células satélite las reparan una y otra vez hasta que, al cabo de años, la reserva se agota y el tejido fibroso ocupa el lugar del músculo.

![Una célula satélite al microscopio electrónico: una pequeña célula mononucleada alojada entre la membrana de una fibra muscular y su lámina basal — la reserva de mioblastos de la fibra.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-4/b2-cell-differentiation/img-f77b2c29e913.jpg)

*Una célula satélite al microscopio electrónico: una pequeña célula mononucleada alojada entre la membrana de una [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y su lámina basal — la reserva de [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) de la fibra.*

## 12.4 Ejercicios

**Ejercicio 12.1 ★.**

Defínanse [diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation), [determinación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation) y [potencia](#def-b2-cell-differentiation-differentiation), y sitúense el cigoto, una célula de la [masa celular interna](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/8-reproduccion-sexual-de-los-mamiferos#def-b2-mammal-reproduction-implantation), una célula satélite y una [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) en la escala de [potencia](#def-b2-cell-differentiation-differentiation).

**Solución de Ejercicio 12.1.**

[Diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation): la expresión estable de los genes y las funciones de un tipo celular. [Determinación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation): el compromiso con un destino antes de que se exprese. [Potencia](#def-b2-cell-differentiation-differentiation): el abanico de destinos todavía abiertos. Cigoto: totipotente; célula de la [masa celular interna](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/8-reproduccion-sexual-de-los-mamiferos#def-b2-mammal-reproduction-implantation): pluripotente; célula satélite: unipotente (solo músculo) — aun así, una [célula madre](#def-b2-cell-differentiation-differentiation); [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis): diferenciada, posmitótica, sin [potencia](#def-b2-cell-differentiation-differentiation).

**Ejercicio 12.2 ★.**

Enumérense las etapas de la miogénesis, de la célula del somito a la [fibra muscular](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), con el [factor de transcripción](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional) que se expresa en cada una.

**Solución de Ejercicio 12.2.**

Célula del dermomiotomo (Pax3) $\to$ [mioblasto](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) inducido ([MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), Myf5), que se divide mientras dura el FGF $\to$ salida del ciclo, miogenina $\to$ alineamiento y fusión en un [miotubo](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) $\to$ genes musculares activos, [miofibrillas](#def-b2-cell-differentiation-fibre) ensambladas (MRF4) $\to$ fibra madura con núcleos periféricos, más células satélite en reposo (Pax7).

**Ejercicio 12.3 ★.**

¿Qué mostró el trasplante nuclear de Gurdon, y qué no mostró?

**Solución de Ejercicio 12.3.**

Que el núcleo de una célula diferenciada conserva todos los genes necesarios para formar un animal completo, y que el citoplasma del huevo puede reiniciar su programa: la [diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation) es reversible y no es una pérdida de ADN. No mostró que todo núcleo diferenciado pueda reiniciarse (la mayoría de los trasplantes fracasaron), ni cómo funciona el reinicio, ni que la propia célula diferenciada pudiera cambiar de destino allí donde estaba.

**Ejercicio 12.4 ★.**

Nómbrense las partes de un [sarcómero](#def-b2-cell-differentiation-fibre) y dígase cuáles se mueven y cuáles no cuando la fibra se acorta.

**Solución de Ejercicio 12.4.**

Los discos Z que delimitan el [sarcómero](#def-b2-cell-differentiation-fibre); los filamentos finos de actina anclados en ellos; los filamentos gruesos de miosina centrados en la línea M; la banda A (filamentos gruesos) y la banda I (solo filamentos finos). Al acortarse, los filamentos finos se deslizan hacia la línea M y los discos Z se acercan entre sí: la banda I y la zona H se estrechan, la banda A — la longitud de los filamentos gruesos — no cambia, y ningún filamento se acorta.

**Ejercicio 12.5 ★★.**

Una fibra de $20\,\mathrm{cm}$ de largo tiene [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) de $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$ y un núcleo cada $25\,\text{µ}\mathrm{m}$ de longitud. ¿Cuántos [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) hay en serie, y cuántos núcleos? ¿Cuántos [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) se fusionaron para formarla?

**Solución de Ejercicio 12.5.**

$0.2/2.5\times 10^{-6} = 80\,000$ [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre); $0.2/25\times 10^{-6}
= 8000$ núcleos; un [mioblasto](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) por núcleo, de modo que se fusionaron unos $8000$ [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) (las células satélite añaden más después).

**Ejercicio 12.6 ★★.**

Explíquese por qué los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) no se fusionan mientras hay FGF, a partir del inhibidor Id, y predígase qué les ocurre a unos [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) modificados para fabricar Id de forma constitutiva.

**Solución de Ejercicio 12.6.**

El FGF induce Id, que se une a la proteína compañera que [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) necesita para formar un dímero capaz de unirse al ADN; [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) está presente pero inactivo, y las células siguen dividiéndose. Cuando se retira el FGF, Id se degrada, [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) dimeriza, se activa la miogenina y las células salen del ciclo y se fusionan. Los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) que fabrican Id de forma constitutiva nunca se fusionan: se dividen indefinidamente y no forman músculo.

**Ejercicio 12.7 ★★.**

En el modelo del interruptor con $a = 1$, $K = 1$, $b = 0.02$ y $k = 0.4$, compruébese por sustitución que $m = 2.1$ está cerca de un estado estacionario, hállese aproximadamente el estado estacionario bajo y dígase qué le ocurre a una célula cuya $m$ se eleva brevemente a $1$ y después se deja evolucionar libremente.

**Solución de Ejercicio 12.7.**

Condición $0.4m = m^{2}/(1 + m^{2}) + 0.02$. Con $m = 2.1$: miembro izquierdo $0.84$, derecho $4.41/5.41 + 0.02 = 0.835$: un estado estacionario. Estado bajo: para $m$ pequeña, $0.4m \approx m^{2} + 0.02$, luego $m \approx
0.055$ (izquierdo $0.022$, derecho $0.023$). Elevada a 1, por encima del umbral situado cerca de $0.41$, la célula sube hasta $2.1$ y se queda ahí: está comprometida.

**Ejercicio 12.8 ★★.**

En el mismo modelo, $k$ se eleva a $0.6$ (el factor se degrada más deprisa). Muéstrese gráfica o numéricamente que el estado alto desaparece. ¿Qué predice esto para una célula en la que [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) está desestabilizado?

**Solución de Ejercicio 12.8.**

Con $k = 0.6$: para $m = 1$, la degradación $0.6$ supera a la síntesis $0.52$; para $m = 0.5$, $0.30 > 0.22$; para $m = 2$, $1.2 > 0.82$: la recta queda por encima de la curva en todo el intervalo más allá del estado bajo, que es el único estado estacionario. Una célula cuyo [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) se degrada demasiado deprisa no puede mantener el estado encendido: recae en el estado indiferenciado sea cual sea la inducción — no hay músculo.

**Ejercicio 12.9 ★★.**

Predígase el [fenotipo](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/4-meiosis-mezcla-genetica-y-herencia#def-b2-meiosis-heredity-vocabulary) de un ratón que carece de (a) [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) y Myf5 a la vez, (b) solo miogenina, (c) solo [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis). ¿Por qué (c) es casi normal?

**Solución de Ejercicio 12.9.**

(a) Sin [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), sin músculo esquelético: los dos factores son redundantes para la [determinación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation), de modo que deben faltar ambos. (b) Los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) se forman y se alinean, pero nunca se fusionan ni fabrican proteínas musculares: la miogenina es necesaria para la [diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation). (c) Casi normal, porque Myf5 sustituye a [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) en la [determinación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation).

**Ejercicio 12.10 ★★★.**

Un fibroblasto transfectado con [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) se convierte en un [miotubo](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis); una célula hepática transfectada con [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) no. Propóngase una explicación que implique la cromatina y la competencia, y un experimento para comprobarla.

**Solución de Ejercicio 12.10.**

En un fibroblasto, los genes musculares están en una cromatina que [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) puede abrir; en una célula hepática pueden estar empaquetados en heterocromatina, o los propios [reguladores maestros](#prop-b2-cell-differentiation-transcriptional) del hígado pueden reprimirlos, de modo que la célula no es competente. Comprobación: tratar células hepáticas con un fármaco que relaje la cromatina (un inhibidor de las histona desacetilasas) antes de añadir [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), o añadir [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) junto con un factor que desplace el programa hepático, y medir la expresión de miosina.

**Ejercicio 12.11 ★★★.**

El entrenamiento de resistencia convierte fibras rápidas hacia fibras lentas sin cambiar su genoma. Explíquese, en términos de expresión génica, cómo puede hacerlo el patrón de descargas del nervio, y por qué las fibras siguen siendo, pese a todo, músculo esquelético y nunca se convierten, por ejemplo, en cartílago.

**Solución de Ejercicio 12.11.**

Las descargas sostenidas de baja frecuencia elevan el calcio intracelular durante periodos prolongados; las vías activadas por el calcio encienden los genes de la miosina lenta, de la biogénesis mitocondrial, de la mioglobina y del crecimiento capilar, y apagan las isoformas rápidas. El programa maestro de la fibra (el estado de [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis), la arquitectura del [sarcómero](#def-b2-cell-differentiation-fibre)) no se toca: el entrenamiento cambia cuáles de los genes musculares se expresan, no la identidad de la célula, y ninguna señal de un nervio puede reabrir el programa del cartílago, que se cerró en la [determinación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation).

**Ejercicio 12.12 ★★★.**

“Una célula diferenciada recuerda lo que es con un circuito, no con una [mutación](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/3-mutaciones-y-diversificacion-de-los-genomas#def-b2-genome-diversification-mutation).” Discútase a partir del interruptor biestable, de la cromatina y del hecho de que los reinicios de Gurdon y de Yamanaka son posibles pero poco eficaces.

**Solución de Ejercicio 12.12.**

El estado encendido de un factor autoactivador es un punto estable de un bucle de retroalimentación, mantenido por una síntesis continua, no por ningún cambio en los genes; las marcas de la cromatina añaden una segunda capa que mantiene cerrados los genes silenciados. Reiniciar exige, por tanto, llevar el circuito por debajo de su umbral y reabrir la cromatina a la vez, lo que el citoplasma del huevo o cuatro factores solo logran en una pequeña fracción de las células: es posible, porque no se ha perdido nada, pero poco eficaz, porque hay que forzar a la vez dos cerraduras independientes.

## 12.5 Problema: un músculo construido y reconstruido

**Problema 12.1.**

Problema de fin de semana — un músculo seguido desde el somito hasta la fibra y a través de una lesión: el número de mioblastos, de fusiones y de núcleos, el análisis del interruptor biestable, el calendario de una reparación y la cuantificación del entrenamiento, hasta llegar al número de núcleos de la fibra, el umbral del interruptor y el tiempo de reparación

Un músculo del muslo de un adulto tiene $500\,000$ fibras, cada una de $20\,\mathrm{cm}$ de largo y $60\,\text{µ}\mathrm{m}$ de diámetro, con un núcleo por cada $25\,\text{µ}\mathrm{m}$ de longitud; los [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) miden $2.5\,\text{µ}\mathrm{m}$. Los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) embrionarios se dividen cada $12\,\mathrm{h}$ mientras hay FGF. Modelo del interruptor: $a = 1$, $K = 1$, $b = 0.02$, $k
= 0.4$. Tras una lesión que destruye el $10\,\%$ de la longitud de cada fibra, las células satélite del segmento lesionado ($4$ por milímetro de fibra) se dividen cada $18\,\mathrm{h}$ durante un tiempo y después se fusionan.

**Parte I — La fibra.**

1. Calcúlense el número de [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre) en serie de una fibra y el número de núcleos.
2. ¿Cuántos [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) se fusionaron para formar una fibra? ¿Y todo el músculo?
3. Calcúlense el volumen de una fibra y el del músculo (en litros).
4. Estímese el volumen citoplasmático que atiende cada núcleo, y compárese con una célula ordinaria de $2000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ .
5. ¿Por qué se sitúan los núcleos en la periferia de una fibra madura?
6. Los [mioblastos](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) del músculo descienden de $2000$ células del somito. ¿Cuántas duplicaciones necesitaron, y cuántos días, para alcanzar el número de la pregunta 2?

**Parte II — El interruptor.**

7. Escríbase la condición de estado estacionario y muéstrese que $m \approx  0.055$ la cumple.
8. Muéstrese que $m \approx 2.1$ la cumple.
9. Muéstrese que hay una tercera solución cerca de $m = 0.41$ , y explíquese a partir de los signos de $\mathrm{d}m/\mathrm{d}t$ a ambos lados que es inestable.
10. Un pulso de inductor eleva $m$ a $0.6$ ; otro, a $0.3$ . ¿Cuál es el destino de cada célula?
11. Una [mutación](https://one-course.com/books/biology/4/es/chapter/3-mutaciones-y-diversificacion-de-los-genomas#def-b2-genome-diversification-mutation) eleva la síntesis basal $b$ a $0.4$ . Muéstrese que el estado bajo desaparece. ¿Qué hace la célula?
12. Explíquese cómo explica este modelo que el compromiso sobreviva a la división celular, y qué debe ser cierto de $m$ en cada división.

**Parte III — La reparación.**

13. ¿Cuántas células satélite lleva una fibra, y cuántos núcleos hay que sustituir tras la lesión?
14. ¿Cuántas duplicaciones deben realizar las células satélite para aportarlos, y cuánto tiempo lleva eso?
15. Compárese con las dos o tres semanas observadas para la reparación, y dígase qué más incluye ese tiempo.
16. ¿Por qué deben las células satélite volver a expresar [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) antes de fusionarse, y por qué deben dejar antes de dividirse?
17. Cada ronda de reparación consume algunas células satélite. Si la reserva disminuye un $5\,\%$ por lesión, ¿cuántas lesiones hacen falta para reducirla a la mitad?
18. ¿Cuántas células satélite por fibra quedan tras veinte lesiones de este tipo?
19. Explíquese por qué un músculo distrófico, cuyas fibras se desgarran en cada contracción, es sustituido por tejido fibroso al cabo de años.

**Parte IV — El entrenamiento.**

20. El entrenamiento engrosa cada fibra hasta $80\,\text{µ}\mathrm{m}$ . ¿En qué factor crece el volumen de la fibra, y cuántos núcleos adicionales deben aportar las células satélite si se mantiene la proporción de la pregunta 4?
21. Calcúlese el nuevo volumen del músculo.
22. El entrenamiento de resistencia convierte el $30\,\%$ de las fibras rápidas en lentas. ¿Qué ha cambiado en esas fibras y qué no?
23. Explíquese por qué un músculo adulto aumenta de tamaño por crecimiento de las fibras y no por adición de fibras, a partir del hecho de que las fibras no se dividen.
24. Un fármaco bloquea la fusión de las células satélite. Predígase la respuesta del músculo al entrenamiento y a una lesión.
25. Enúnciese el resultado: el número de núcleos de la fibra, el umbral del interruptor y el tiempo que tardan las células satélite en aportar los núcleos de una reparación.

**Solución de Problema 12.1.**

**1.** $0.2/2.5\times 10^{-6} = 80\,000$ [sarcómeros](#def-b2-cell-differentiation-fibre); $0.2/25\times 10^{-6} = 8000$ núcleos. **2.** Unos $8000$ por fibra; $4\times 10^{9}$ para el músculo. **3.** $\pi(30\times 10^{-6})^{2}\times 0.2 = 5.7 \times 10^{-10}\,\mathrm{m}^{3}$ por fibra; $2.8\times 10^{-4}$ $\mathrm{m}^{3}$, $0.28\,\mathrm{L}$, para el músculo. **4.** $5.7\times 10^{-10}/8000 = 7 \times 10^{-14}\,\mathrm{m}^{3} =
70\,000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$: el equivalente de 35 células ordinarias por núcleo. **5.** El interior está lleno de [miofibrillas](#def-b2-cell-differentiation-fibre) que deben recorrerlo sin interrupción de un extremo a otro; los núcleos en el borde dejan continua la red y quedan cerca de la membrana y de sus señales. **6.** $4\times 10^{9}/2000 = 2\times 10^{6}$: 21 duplicaciones, 10,5 días. **7.** $0.4m = m^{2}/(1 + m^{2}) + 0.02$. Con $m = 0.055$: izquierdo $0.022$, derecho $0.003 + 0.02 = 0.023$. **8.** Con $m = 2.1$: izquierdo $0.84$, derecho $0.815 + 0.02 = 0.835$. **9.** Con $m = 0.41$: izquierdo $0.164$, derecho $0.144 + 0.02 = 0.164$. Justo por debajo, la síntesis es menor que la degradación, de modo que $m$ baja hacia $0.055$; justo por encima, la síntesis supera a la degradación y $m$ sube hacia $2.1$: todo desplazamiento crece — inestable. **10.** $0.6 > 0.41$: la primera célula pasa al estado encendido y se diferencia; $0.3 < 0.41$: la segunda vuelve a $0.055$ y no se diferencia. **11.** Con $b = 0.4$ la curva de síntesis parte de $0.4$ y se mantiene por encima de la recta $0.4m$ hasta $m \approx 3.3$: el corte bajo ha desaparecido. La célula se diferencia espontáneamente, sin inducción. **12.** La división reduce $m$ a la mitad; las hijas heredan $2.1/2 =
1.05$, por encima del umbral $0.41$, y vuelven a subir hasta $2.1$: el estado se restablece en cada hija. El compromiso sobrevive mientras el nivel reducido a la mitad quede por encima del umbral. **13.** $4$ por mm $\times$ $200\,\mathrm{mm}$ $= 800$ células satélite por fibra; hay que sustituir el $10\,\%$ de $8000$ núcleos, es decir, $800$. **14.** El segmento lesionado contiene $80$ células satélite; $800/80 =
10$, de modo que 4 duplicaciones ($\times 16$, lo que da $1280$: 800 se fusionan y 480 quedan para restablecer la reserva) — $72\,\mathrm{h}$, tres días. **15.** Tres días de división frente a las dos o tres semanas observadas: el resto corresponde a la eliminación de los restos por los macrófagos, el retraso de activación, la fusión, el ensamblaje de las [miofibrillas](#def-b2-cell-differentiation-fibre), la reinervación y la maduración del nuevo segmento. **16.** [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis) (y la miogenina) deben volver a encender los genes musculares en las células activadas; la división y la [diferenciación](#def-b2-cell-differentiation-differentiation) son excluyentes — Id debe disminuir y el ciclo detenerse antes de que la miogenina pueda actuar y se produzca la fusión. **17.** $0.95^{n} = 0.5$: $n = 13.5$, unas catorce lesiones. **18.** $800\times 0.95^{20} = 800\times 0.36 \approx 290$. **19.** Cada contracción desgarra fibras, cada desgarro recurre a la reserva, y la reserva disminuye unos pocos puntos porcentuales cada vez; al cabo de años se agota, las fibras desgarradas ya no se reconstruyen y los fibroblastos rellenan los huecos con colágeno. **20.** $(80/60)^{2} = 1.78$; núcleos $8000\times 1.78 = 14\,200$: unos $6200$ adicionales aportados por las células satélite. **21.** $0.28\times 1.78 = 0.5\,\mathrm{L}$. **22.** Ha cambiado: los genes de las isoformas de la miosina, la densidad mitocondrial y capilar, la mioglobina. No ha cambiado: la identidad muscular (el estado de [MyoD](#def-b2-cell-differentiation-myogenesis)), la arquitectura del [sarcómero](#def-b2-cell-differentiation-fibre), los núcleos y su genoma. **23.** Las fibras son posmitóticas y no pueden multiplicarse; las únicas vías son fibras más gruesas y más núcleos por fibra aportados por las células satélite. **24.** Entrenamiento: un engrosamiento limitado, puesto que la fibra no puede añadir núcleos; lesión: ninguna reparación — los segmentos destruidos son sustituidos por tejido fibroso, como en la distrofia. **25.** $8000$ núcleos por fibra; umbral $m \approx 0.41$; unos tres días de división de las células satélite para una reparación.