---
title: "المناعة التكيّفية والتلقيح"
book: "الأحياء الجامعية — السنة الثالثة"
subject: biology
language: ar
chapter: 16
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/16-adaptive-immunity-and-vaccination
---

# الفصل 16 — المناعة التكيّفية والتلقيح

في عام 1796 حكّ طبيب ريفي قيحًا من بثرة جدري بقر في ذراع حلّابة فوضعه في ذراع صبي، ثم لقّحه بعد ستة أسابيع بالجدري؛ فلم يمرض الصبي. وفي عام 1980 أعلنت منظمة الصحة العالمية أن الجدري — الذي قتل ثلاثمئة مليون إنسان في القرن العشرين — قد استُؤصل من الأرض، بتلك الطريقة. والجهاز الذي جنّده جينر، من غير أن يعلم بوجوده، يقدر على أن يتعرف أي جزيء لم يلقه قط، وأن يختار من بين مئة مليار مستقبل مختلف القليلة التي تلائم، وأن يضاعف الخلايا الحاملة لها مليون ضعف في أسبوع، وأن يحسّن ملاءمتها بالطفر والانتخاب وهو يفعل ذلك، وأن يتذكر النتيجة مدى العمر؛ وهو يتعلم أيضًا ألا يهاجم الجسم الذي صنعه، وإخفاقاته في تعلم ذلك هي أمراض [المناعة الذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance). ويتناول هذا الفصل اللمفاويات وكيف تصنع مستقبلاتها، وكيف تُستنفر الاستجابة وتُحفظ، وكيف يُفرض التحمل ويُفقد، والحساب الذي يجعل تلقيح عدد كافٍ من الناس يحمي من لم يُلقَّحوا.

## 16.1 اللمفاويات والانتخاب النسيلي

**تعريف 16.1 (اللمفاويات ومستقبلاتها).**

تحمل *المناعةَ التكيّفية* *اللمفاوياتُ*: *اللمفاويات البائية*، التي تنضج في نقي العظم ومستقبل المستضد فيها *[ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody)* مثبت في الغشاء تفرزه لاحقًا؛ و*اللمفاويات التائية*، التي تنضج في [التوتة](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) ويتعرف مستقبلها شظايا ببتيدية معروضة على سطح خلايا أخرى. و*المستضد* كل ما يربطه مستقبل؛ والجزء الذي يُلامَس فعلًا هو *الحاتمة*. والحقيقة المؤسِّسة هي *الانتخاب النسيلي* (برنت، 1957): فكل لمفاوية تحمل مستقبلات ذات نوعية واحدة فقط، مثبتة قبل أن تلقى أي مستضد؛ ويحوي الجسم ذخيرة من نحو $10^{11}$ خلية كهذه؛ وينتخب المستضد القليلات التي تلائم مستقبلاتُها فيدفعها إلى الانقسام إلى نسيلة من خلايا منفِّذة وخلايا ذاكرة؛ وتُحذف اللمفاويات التي تلائم مستقبلاتها جزيئات الجسم نفسه أو تُسكَت وهي تنضج. وتدور الخلايا دورانًا مستمرًا بين الدم و*العقد اللمفية* والطحال والنسيج اللمفي المخاطي، حيث يُعرض المستضد الذي تحمله الخلايا التغصنية ([الفصل 15](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#ch-b3-innate-immunity))، فتجده الخلية الملائمة النادرة — واحدة في مئة ألف لحاتمة بعينها — في يوم أو يومين.

**شواهد.** وضع نوسال وليدربرغ (1958) لمفاويات مفردة من جرذان مُمنَّعة في قُطيرات مجهرية واختبرا [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الذي تفرزه كل واحدة: فكانت كل خلية تصنع ضدًا لأحد المستضدين، لا لكليهما قط. وكان برنت قد تنبأ بذلك في السنة السابقة. وقارن تونيغاوا (1976) DNA مورّثة [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) في خلايا جنينية وفي [ورم](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/11-cancer-biology#def-b3-cancer-biology-hallmarks) مفرز للأضداد: ففي الجنين كان الجزآن المتغير والثابت متباعدين، وفي [الورم](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/11-cancer-biology#def-b3-cancer-biology-hallmarks) كانا موصولين — فقد قُطعت المورّثة ووُصلت في الخلية الجسدية، وذلك أول برهان على جينوم يُعاد ترتيبه عمدًا. ∎

## 16.2 صنع مئة مليار مستقبل

**تعريف 16.2 (بنية الضد وإعادة تركيب V(D)J).**

*الضد* (الغلوبولين المناعي) سلسلتان ثقيلتان متطابقتان وسلسلتان خفيفتان متطابقتان، في كل منها نطاق *متغير* في طرفها ونطاقات *ثابتة* وراءه؛ ويربط كل ذراع من الذراعين حاتمةً بثلاث عُرى شديدة التغير من النطاق المتغير الثقيل وثلاث من الخفيف، والساق (Fc) هي ما تتعرفه البالعات [والمتمّمة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-complement) والخلايا البدينة. وتختلف خمسة أصناف في المنطقة الثابتة من سلسلتها الثقيلة: IgM، وهو أول ما يُصنع، خماسي يفعّل [المتمّمة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-complement) تفعيلًا جيدًا؛ وIgG، حصان عمل الدم والنسج، وهو يعبر المشيمة؛ وIgA، ثنائي يُفرز عبر الأسطح المخاطية إلى الأمعاء والطرق الهوائية والحليب؛ وIgE، ترتبط به الخلايا البدينة، وهو ضد الديدان — وسبب الأرجية؛ وIgD. والنطاقات المتغيرة ليست مرمَّزة كما هي. فموضع السلسلة الثقيلة يحوي نحو $40$ قطعة *V* عاملة، و$25$ قطعة *D*، و$6$ قطع *J*؛ وتختار [اللمفاوية البائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) النامية واحدة من كل نوع وتصلها *بإعادة تركيب V(D)J*: إذ يقطع الإنزيمان RAG1 وRAG2 عند متواليات إشارة إعادة التركيب المحيطة بالقطع، وتُوصل النهايات بآلة الوصل الطرفي غير المتماثل في [الفصل 3](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/3-dna#ch-b3-dna-repair)، مع تشذيب نوكليوتيدات وإضافتها عشوائيًا (بالإنزيم TdT) عند كل وصلة — وذلك *التنوع الوصلي*، الذي يقع بالضبط في العروة الثالثة الشديدة التغير. وتفعل السلاسل الخفيفة الشيء نفسه مع V وJ. وبعد بدء الاستجابة يُوصل النطاق المتغير نفسه بمنطقة ثابتة مختلفة بإعادة ترتيب ثانية هي *تبديل الصنف*، فتتغير وظيفة الضد لا نوعيته.

**مبرهنة 16.3 (حجم الذخيرة).**

عند $V_{H} = 40$، و$D = 25$، و$J_{H} = 6$ قطعًا ثقيلة، وسلاسل خفيفة من موضعين عند $(V_{\kappa}, J_{\kappa}) = (40, 5)$ و$(V_{\lambda}, J_{\lambda}) = (30, 4)$، يكون عدد التوافيق الثقيلة–الخفيفة المتمايزة التي تُنال باختيار القطع وحده

$$
(40\times 25\times 6)\times(40\times 5 + 30\times 4) = 6000\times 320
= 1.9\times 10^{6}.
$$

ويضرب [التنوع الوصلي](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) عند الوصلتين الثقيلتين والوصلة الخفيفة هذا العدد بعامل من رتبة $10^{4}$–$10^{5}$، فتُعطى ذخيرة ممكنة فوق $10^{10}$ من أقل من $200$ قطعة مورّثية — أي أكثر من عدد اللمفاويات البائية في الجسم، فتكون الذخيرة الفعلية عينة من الذخيرة الممكنة. ثم يولّد [الطفور الجسدي المفرط](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) أثناء الاستجابة (أدناه) متغيرات من كل مستقبل منتخَب.

**برهان.** كل سلسلة ثقيلة هي V واحدة وD واحدة وJ واحدة؛ وكل سلسلة خفيفة V واحدة وJ واحدة من أي من الموضعين؛ وتقترن أي ثقيلة بأي خفيفة، فتتضارب الأعداد (مبدأ الضرب)، ويتجامع الموضعان الخفيفان. والعامل الوصلي هو عدد المتواليات المتمايزة التي يقدر التشذيب والإضافة العشوائيان على إنتاجها عند وصلة — بضع عشرات لكل وصلة على الأقل — مرفوعًا إلى عدد الوصلات؛ وقيمته بالضبط غير محددة، غير أن ثلاث وصلات لكل منها $30$–$50$ نتيجة تعطي من $3\times 10^{4}$ إلى $10^{5}$. وعدد مستقبلات اللمفاويات التائية، بسلسلتين يُعاد ترتيبهما بالطريقة نفسها وبإسهام وصلي أكبر، من الرتبة نفسها. ∎

![يسارًا: ضد — سلسلتان ثقيلتان وسلسلتان خفيفتان، والنطاقات المتغيرة في الأطراف تكوّن موقعي ربط، والساق الثابتة يقرؤها سائر الجهاز المناعي. ويمينًا: موضع السلسلة الثقيلة قبل إعادة تركيب V(D)J وبعدها، وهي تنتقي قطعة من كل نوع وتضيف نوكليوتيدات عشوائية عند الوصلات.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/fig-a32d7cb19496.svg)

*يسارًا: [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) — سلسلتان ثقيلتان وسلسلتان خفيفتان، والنطاقات المتغيرة في الأطراف تكوّن موقعي ربط، والساق الثابتة يقرؤها سائر الجهاز المناعي. ويمينًا: موضع السلسلة الثقيلة قبل [إعادة تركيب V(D)J](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) وبعدها، وهي تنتقي قطعة من كل نوع وتضيف نوكليوتيدات عشوائية عند الوصلات.*

**تعريف 16.4 (مستقبلات اللمفاويات التائية وMHC).**

*مستقبل [اللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes)* جزيء من سلسلتين مبني بإعادة التركيب نفسها، لا يُفرز أبدًا، ولا يربط مستضدًا حرًّا في المحلول: بل يتعرف ببتيدًا قصيرًا محمولًا في أخدود جزيء من *معقد التوافق النسيجي الكبير* (MHC) على سطح خلية أخرى. و*MHC من الصنف I*، الموجود على كل خلية ذات نواة، يعرض ببتيدات من ثمانية إلى عشرة بقايا يقطعها البروتيازوم من بروتينات الخلية نفسها في عصارتها — وهي عينة مما تصنعه الخلية، بما في ذلك أي [فيروس](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#def-b3-virology-virus) — على اللمفاويات التائية *CD8*، التي تقتل الخلية إن كان الببتيد غريبًا. و*MHC من الصنف II*، على الخلايا التغصنية والبلعميات واللمفاويات البائية، يعرض ببتيدات من ثلاثة عشر إلى خمسة وعشرين بقية من بروتينات التقطتها الخلية وهضمتها في جسيمات داخلية، على اللمفاويات التائية *CD4*، التي تستجيب بالمساعدة. [واللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) *مقيَّدة*: فهي لا تتعرف ببتيدها إلا على أليل MHC الذي انتُخبت عليه. ومورّثات MHC (*HLA* في الإنسان) أشد مورّثات الجينوم تعددَ أشكال، فيها آلاف الأليلات يختلف كل منها في الأخدود، فيعرض كل شخص عينة مختلفة من ببتيدات كل بروتين ولا يقدر ممرض على الإفلات من العرض عند الجميع — ولذلك أيضًا يُتعرف عضو مزروع من متبرع غير مطابق غريبًا لدى نسبة كبيرة من لمفاويات المتلقي التائية.

**شواهد.** أخمج زينكرناغل ودورتي (1974) فئرانًا من سلالتين نقيتين [بفيروس](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#def-b3-virology-virus) واختبرا لمفاوياتهما التائية السامة على خلايا هدف مصابة: فقتلت اللمفاويات التائية الخلايا المصابة من سلالتها هي لا من السلالة الأخرى، مع أن [الفيروس](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#def-b3-virology-virus) كان واحدًا. فلم ترَ [اللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) [الفيروس](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#def-b3-virology-virus) إلا مع جزيء MHC ذاتي — *[التقييد بمعقد التوافق](#def-b3-adaptive-immunity-mhc)* — وهو ما فُسِّر لاحقًا حين أظهرت البنية البلورية لجزيء MHC (بيوركمان، 1987) أخدودًا فيه ببتيد، وحين تبيّن أن [مستقبل اللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) يربط الاثنين معًا. ∎

![سبيلا العرض. الصنف I يُري اللمفاويات التائية CD8 ما تصنعه الخلية في داخلها؛ والصنف II يُري اللمفاويات التائية CD4 ما أكلته خلية عارضة للمستضد. فالاستجابة السامة تصوَّب إلى الأول، والاستجابة المساعدة إلى الثاني.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/fig-45cb48986128.svg)

*سبيلا العرض. الصنف I يُري اللمفاويات التائية CD8 ما تصنعه الخلية في داخلها؛ والصنف II يُري اللمفاويات التائية CD4 ما أكلته خلية عارضة [للمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes). فالاستجابة السامة تصوَّب إلى الأول، والاستجابة المساعدة إلى الثاني.*

## 16.3 الاستجابة

**تعريف 16.5 (التفعيل، والمساعدة، والقتل).**

تُفعَّل [اللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) الساذجة حين يربط مستقبلها ببتيد–MHC على [خلية تغصنية](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-innate) توفر معه تحفيزًا مشاركًا ([الفصل 15](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#ch-b3-innate-immunity))؛ ثم تنقسم كل ست إلى ثماني ساعات أسبوعًا وتتمايز. فاللمفاويات التائية *المساعدة CD4* تتمايز، بحسب سيتوكينات [الخلية التغصنية](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-innate)، إلى طوائف: Th1، التي تفعّل البلعميات لتقتل ما أكلته (السل)؛ وTh2، التي تسوق IgE والخلايا الحمضية [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الديدان؛ وTh17، التي تجنّد العدلات [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) البكتيريا والفطور خارج الخلوية؛ والمساعدات الجريبية، التي تساعد اللمفاويات البائية؛ واللمفاويات التائية *النظيمية*، التي تكبت. واللمفاويات التائية *السامة CD8* تقتل الخلايا التي تعرض ببتيدها على الصنف I، بالبرفورين والغرانزيمات وبرابطة Fas، فتطلق [الاستماتة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/10-cell-cycle-control-and-programmed-cell-death#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) ([الفصل 10](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/10-cell-cycle-control-and-programmed-cell-death#ch-b3-cell-cycle-apoptosis)) — وهي الدفاع [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الفيروسات والأورام. وتُفعَّل [اللمفاوية البائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) بارتباط [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) بمستقبلها مع مساعدة من [لمفاوية تائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) مساعدة جريبية تتعرف ببتيدات [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) نفسه على الصنف II في [اللمفاوية البائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes)؛ فتصير عندئذ *خلية بلازمية* تفرز آلاف الأضداد في الثانية، أيامًا (قصيرة العمر، في العقدة) أو سنين (طويلة العمر، في النقي)، أو تدخل مركزًا إنتاشيًا. واللمفاويات البائية والتائية *الذاكرة* — طويلة العمر، أكثر عددًا من سلائفها الساذجة وأسرع استجابةً — هي بقية كل استجابة وأساس التلقيح.

**تعريف 16.6 (المركز الإنتاشي).**

في *المركز الإنتاشي*، وهو بنية تتكون في [عقدة لمفية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) بعد أسبوع من بدء الاستجابة، تشغّل اللمفاويات البائية المفعَّلة خوارزمية تطورية. ففي منطقته الداكنة تنقسم كل ست ساعات وتُطفَّر مورّثات نطاقها المتغير بالإنزيم AID بمعدل نحو تغيّر واحد لكل ألف زوج أساس في الانقسام — وذلك *الطفور الجسدي المفرط*، وهو مليون ضعف المعدل الجينومي، مصوَّب إلى كيلو أساس واحد. وفي المنطقة الفاتحة تختبر كل خلية مستقبلها الجديد على [مستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) محمول على خلايا تغصنية جريبية وتنافس على مساعدة اللمفاويات التائية: فالخلايا التي تربط ربطًا أفضل تلتقط مستضدًا أكثر، وتعرض أكثر، وتنال مساعدة أكثر، وترجع إلى المنطقة الداكنة لتنقسم من جديد؛ والخلايا التي تربط ربطًا أسوأ، أو فقدت الربط، تموت استماتةً. وعلى مدى أسبوعين إلى ثلاثة من الدورات ترتفع ألفة الأضداد الناجية مئة إلى ألف ضعف — وذلك *نضج الألفة* — ويخرج الفائزون خلايا بلازمية وخلايا ذاكرة، وقد بدّلوا صنفهم أيضًا. والاستجابة الثانوية أسرع وأكبر ومصنوعة من [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) أفضل لأنها تبدأ من هذه الجمهرة المنتخَبة الموسَّعة المبدَّلة.

![المركز الإنتاشي آلةً تطورية: طفر في المنطقة الداكنة، وانتخاب في المنطقة الفاتحة، ودوران بينهما حتى تربط الأضداد الخارجة ربطًا أفضل بكثير من ربط الداخلة.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/fig-6c297a4e3d4f.svg)

*[المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) آلةً تطورية: طفر في المنطقة الداكنة، وانتخاب في المنطقة الفاتحة، ودوران بينهما حتى تربط الأضداد الخارجة ربطًا أفضل بكثير من ربط الداخلة.*

**مثال 16.7 (حركية استجابة).**

نحو [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) واحدة في $10^{5}$ تربط حاتمة بعينها، فتحوي اللمفاويات البائية $10^{11}$ التي في الجسم نحو $10^{6}$ سليفة، لعل مئة منها تلقى [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) في العقدة النازحة. وبانقسام كل ثماني ساعات تصير مئة خلية $10^{2}\times 2^{21} \approx 2\times 10^{8}$ في أسبوع. ويظهر [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) في المصل بعد أربعة إلى ستة أيام، IgM أولًا، ويبلغ ذروته بعد أسبوعين تقريبًا، ثم يتناقص بعمر نصف قدره ثلاثة أسابيع بالنسبة إلى IgG إذ تموت الخلايا البلازمية القصيرة العمر، فيستقر عند المستوى الذي تصونه الخلايا البلازمية الطويلة العمر في النقي سنين. والتعرض الثاني يبدأ من $10^{4}$–$10^{5}$ [خلية ذاكرة](#def-b3-adaptive-immunity-response) عالية الألفة مبدَّلة إلى IgG فعلًا: فيرتفع [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) في غضون يومين، أعلى بعشرة إلى مئة ضعف، ويعادل الممرض قبل أن يستقر — وذلك ما يشتريه [اللقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine).

![الاستجابتان الضدّيتان الأولية والثانوية. يبدأ التعرض الثاني من جمهرة ذاكرة موسَّعة مبدَّلة ناضجة الألفة ويجيب في أيام عند مستوى لم تبلغه الاستجابة الأولى قط.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/fig-06de2a7292e9.svg)

*الاستجابتان الضدّيتان الأولية والثانوية. يبدأ التعرض الثاني من جمهرة ذاكرة موسَّعة مبدَّلة ناضجة الألفة ويجيب في أيام عند مستوى لم تبلغه الاستجابة الأولى قط.*

![يسارًا: مركز إنتاشي في عقدة لمفية — المنطقة الداكنة المزدحمة ومنطقة الانتخاب الأفتح. ويمينًا: لمفاوية تائية (صغيرة) ملامسة لخلية تغصنية، وهي اللحظة التي تُقرَّر فيها الاستجابة التكيّفية.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/img-bce42dcf860a.jpg)

![يسارًا: مركز إنتاشي في عقدة لمفية — المنطقة الداكنة المزدحمة ومنطقة الانتخاب الأفتح. ويمينًا: لمفاوية تائية (صغيرة) ملامسة لخلية تغصنية، وهي اللحظة التي تُقرَّر فيها الاستجابة التكيّفية.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/img-3067c09f594f.jpg)

*يسارًا: [مركز إنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) في [عقدة لمفية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) — المنطقة الداكنة المزدحمة ومنطقة الانتخاب الأفتح. ويمينًا: [لمفاوية تائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) (صغيرة) ملامسة [لخلية تغصنية](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-innate)، وهي اللحظة التي تُقرَّر فيها الاستجابة التكيّفية.*

## 16.4 التحمل وإخفاقاته

**تعريف 16.8 (التحمل).**

تُصنع الذخيرة عشوائيًا فتحوي بالضرورة مستقبلات للذات. و*التحمل المركزي* يزيلها حيث تنضج الخلايا: ففي التوتة تُقتل اللمفاويات التائية التي تربط مستقبلاتها ببتيد الذات مع MHC ربطًا شديدًا (*الانتخاب السالب*)، وتُقتل أيضًا التي لا تقدر على ربط MHC البتة (إذ تكون عديمة الفائدة)، ولا يخرج إلا القليل المتوسط، بضع في المئة؛ ويجعل عامل استنساخ، هو AIRE، خلايا التوتة تعبّر عن بروتينات من كل نسيج — الأنسولين، والغلوبولين الدرقي — حتى تُحذف هناك اللمفاويات التائية النوعية لها. واللمفاويات البائية التي تربط الذات في النقي تُحذف أو تحرّر مستقبلاتها. و*التحمل المحيطي* يتولى الباقي: [فاللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) التي تلقى مستضدها بلا [تحفيز مشارك](#def-b3-adaptive-immunity-response) تُجعل غير مستجيبة (*الخمود*) أو تُحذف؛ واللمفاويات التائية *النظيمية*، التي يعرّفها العامل FoxP3، تكبت كبتًا فاعلًا الاستجاباتِ [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الذات [وضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) مستضدات غير ضارة كالطعام والمعايشات. و*المناعة الذاتية* هي إخفاق هذه الضوابط: فداء السكري من النمط 1 (تهدم اللمفاويات التائية خلايا $\beta$)، والتصلب المتعدد (المييلين)، [والتهاب](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-inflammation) المفاصل الرثوي (المفاصل)، والذئبة (أضداد [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) مكوّنات نووية)، وداء الدرق؛ ويرتبط كل منها بأليلات [HLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) بعينها، تعرض ببتيدات الذات ذات الصلة، ويطلق بعضَها خمجٌ بميكروب تشبه ببتيداته بروتينًا ذاتيًا (الحمّى الرثوية بعد خمج بالمكورات العقدية).

**شواهد.** حقن ميداور (1953) خلايا من سلالة فئران نقية في وليدات من سلالة أخرى؛ فلما بلغت قبلت المتلقيات طعوم جلد من سلالة المتبرع كانت سترفضها لولا ذلك، بينما رفضت طعومًا من سلالات ثالثة. فالتحمل مكتسب، ونوعي، ويحدده ما لقيه الجهاز المناعي باكرًا — وهو الأساس التجريبي لحذف برنت النسائلَ المتفاعلة مع الذات. والأطفال الذين يولدون بلا مورّثة AIRE عاملة تنشأ لديهم [مناعة ذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) أعضاء كثيرة دفعة واحدة؛ والذين بلا [FoxP3](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) (وهي متلازمة نادرة مرتبطة بالصبغي X) تنشأ لديهم [مناعة ذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) قاتلة في الرضاعة — وهما ذراعا التحمل، كل منهما مبيَّن بغيابه. ∎

**مثال 16.9 (فرط الحساسية، والعوز، والزرع).**

*الأرجية* استجابة Th2 [لمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) غير ضار — طلع، أو فول سوداني، أو بنسلين — تنتج IgE؛ وعند إعادة التعرض يشابك [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) IgE على الخلايا البدينة، فتطلق الهيستامين في دقائق، وإن كان [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) في الدم كان الإطلاق الجهازي *التأق*، الذي يُعالَج بالأدرينالين. وأما *العوز المناعي*: فالأطفال الذين يفتقرون إلى [RAG](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) أو إلى الإنزيم ADA لا يصنعون لمفاويات (العوز المناعي المشترك الشديد) ويموتون من الخمج ما لم يُعطوا نقيًا أو معالجة مورّثية؛ وHIV يهدم اللمفاويات التائية CD4 ومعها المساعدة التي تحتاج إليها كل استجابة. وأما *الزرع*: فترى لمفاويات المتلقي التائية جزيئات [HLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) المتبرع غريبة، ويستجيب ما يصل إلى عُشر اللمفاويات التائية كلها — أي أكثر بكثير مما يستجيب لأي ممرض — فتُطابَق الطعوم عند مواضع [HLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) ويُكبت المتلقي مناعيًا مدى الحياة؛ وطعم النقي قد يهاجم مضيفه الجديد بدل ذلك. وأما الاستعمالات المقصودة: فالأضداد وحيدة النسيلة في [الفصل 6](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/6-genetic-engineering-and-biotechnology#ch-b3-genetic-engineering)، ومثبطات نقاط التفتيش التي تطلق اللمفاويات التائية [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الأورام ([الفصل 11](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/11-cancer-biology#ch-b3-cancer-biology))، واللمفاويات التائية المهندسة بمستقبل خيمري [لمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) ورمي (CAR-T)، التي شفت ابيضاضات لم يمسّها شيء آخر.

## 16.5 التلقيح

**تعريف 16.10 (اللقاحات ومناعة القطيع).**

*اللقاح* يعرض مستضدات ممرض، مع [مادة مساعدة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#prop-b3-innate-immunity-bridge) أو في صورة تثير المستقبلات الفطرية، فيكتسب المتلقي خلايا ذاكرة وأضدادًا من غير المرض (و[الفصل 13](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#ch-b3-virology) يعدّد أنواعه). و*نجاعته* $E$ نسبة المُلقَّحين المحميين. وتمتد الحماية إلى ما وراء المُلقَّحين: فالممرض الذي ينتشر في جمهرة تُعدي فيها كل حالة $R_{0}$ حالة أخرى وسطيًا حين يكون الجميع قابلين — وهو *عدد التكاثر الأساسي* — لا يُعدي إلا $R_{0}$ مضروبًا في نسبة القابلين حين يكون بعضهم مناعيًا، ويزول حين يهبط ذلك العدد دون الواحد. وتلك *مناعة القطيع*: ففوق عتبة من المناعيين تنكسر سلسلة الانتقال ويُحمى غير المُلقَّحين — الرُّضّع، والمنقوصو المناعة، ومن أخفق فيهم اللقاح — بمن حولهم.

**مبرهنة 16.11 (عتبة مناعة القطيع).**

في جمهرة تكون فيها نسبة $p$ مناعية والباقي قابلًا، تُعدي كل حالة وسطيًا $R_{\text{eff}} = R_{0}(1 -
p)$ حالة أخرى. ولا يمكن لوباء أن يبدأ إذا كان $R_{\text{eff}} < 1$، أي إذا كان

$$
p > p_{c} = 1 - \frac{1}{R_{0}} .
$$

ومع [لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) نجاعته $E$ تكون التغطية اللازمة $f_{c} = p_{c}/E$. وإذا جرى وباء فعلًا في جمهرة قابلة ([نموذج SIR](#thm-b3-adaptive-immunity-herd)، بمعدل خمج $\beta$ ومعدل تعافٍ $\gamma$، حيث $R_{0} =
\beta/\gamma$)، فإنه يبلغ ذروته حين تهبط نسبة القابلين إلى $1/R_{0}$، وتحقق النسبة التي لا تُخمج أبدًا، $s_{\infty}$، العلاقة $\ln s_{\infty} = -R_{0}(1 - s_{\infty})$.

**برهان.** كل حالة تصنع تماسّات كانت ستُعدي $R_{0}$ شخصًا لو كان الجميع قابلين؛ ونسبة $1 - p$ منهم قابلة، فيكون $R_{\text{eff}} =
R_{0}(1-p)$، ويعطي الشرط $R_{\text{eff}} < 1$ مقدار $p_{c}$؛ [ولقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) يحمي نسبة $E$ ممن يتلقونه يجعل نسبة $Ef$ من الجمهرة مناعية، فيلزم $Ef > p_{c}$. وفي [نموذج SIR](#thm-b3-adaptive-immunity-herd) يكون $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ و$\mathrm{d}i/\mathrm{d}t =
\beta si - \gamma i = \gamma i(R_{0}s - 1)$، فينمو $i$ ما دام $s >
1/R_{0}$ ويهبط بعد ذلك: فالذروة عند $s = 1/R_{0}$. وبقسمة المعادلتين إحداهما على الأخرى، $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + 1/(R_{0}s)$، فيكون $i + s -
\ln s/R_{0}$ ثابتًا؛ وبحسابه عند البداية ($s = 1$، و$i
\approx 0$) وعند النهاية ($i = 0$، و$s = s_{\infty}$) نجد $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/R_{0} = 1$، وهي علاقة الحجم النهائي. ∎

**مثال 16.12 (الحصبة والجدري).**

للحصبة $R_{0} \approx 15$: أي $p_{c} = 1 - 1/15 = 93\,\%$، ومع [لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) نجاعته $97\,\%$ بعد جرعتين تكون التغطية اللازمة $96\,\%$ — ولذلك تعود الحصبة حيثما تراجع التلقيح بضع في المئة، ولذلك يكون الطفل غير المُلقَّح في بلد جيد التلقيح آمنًا مع ذلك. وكان للجدري $R_{0} \approx 5$–$7$، وعتبة قرب $80$–$85\,\%$، ولا مستودع حيواني له، ولا حاملين بلا أعراض، [ولقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) ينجح بجرعة واحدة: فكان قابلًا للاستئصال، واستُؤصل. وشلل الأطفال قريب من ذلك. وأما الإنفلونزا وفيروسات كورونا، التي تنجرف مستضداتها ([الفصل 13](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#ch-b3-virology)) وتضعف المناعة ضدها، فليست كذلك. وفي جمهرة غير مُلقَّحة يخمج وباء عند $R_{0} = 3$، بعلاقة الحجم النهائي، $1 - s_{\infty} = 94\,\%$ من الناس؛ وعند $R_{0} = 1.5$، $58\,\%$.

![يسارًا: العتبة 1 - 1/R_0 — فكلما كان المرض أشد عدوى وجب أن يكون المناعيون أقرب إلى الجميع. ويمينًا: وباء SIR عند R_0 = 3 في جمهرة ساذجة وفي جمهرة 60\,\% منها مناعي، وهي نسبة لا تكفي لوقفه لكنها تفلطحه وتبطئه.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/fig-04f1e87deb95.svg)

*يسارًا: العتبة $1 - 1/R_{0}$ — فكلما كان المرض أشد عدوى وجب أن يكون المناعيون أقرب إلى الجميع. ويمينًا: وباء SIR عند $R_{0} = 3$ في جمهرة ساذجة وفي جمهرة $60\,\%$ منها مناعي، وهي نسبة لا تكفي لوقفه لكنها تفلطحه وتبطئه.*

![إدوارد جينر، الذي حمى صبيًا عام 1796 من الجدري بجدري البقر فأسس التلقيح (نقش من 1807، ملكية عامة). ويمينًا: الفعل نفسه بعد قرنين — لقاح عضلي ستحمل الخلايا التغصنية في الدالية مستضده إلى العقد اللمفية الإبطية.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/img-76b1449ac38c.jpg)

![إدوارد جينر، الذي حمى صبيًا عام 1796 من الجدري بجدري البقر فأسس التلقيح (نقش من 1807، ملكية عامة). ويمينًا: الفعل نفسه بعد قرنين — لقاح عضلي ستحمل الخلايا التغصنية في الدالية مستضده إلى العقد اللمفية الإبطية.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-adaptive-immunity/img-6b280354c418.jpg)

*إدوارد جينر، الذي حمى صبيًا عام 1796 من الجدري بجدري البقر فأسس التلقيح (نقش من 1807، ملكية عامة). ويمينًا: الفعل نفسه بعد قرنين — [لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) عضلي ستحمل الخلايا التغصنية في الدالية مستضده إلى العقد اللمفية الإبطية.*

**ملاحظة 16.13 (ما تتذكره المناعة).**

الجهاز المناعي التكيّفي آلة داروينية داخل كل واحد منا: تباين عشوائي (V(D)J، والطفور المفرط)، وانتخاب ([بالمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes)، في [المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre)، [وضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الذات في [التوتة](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance))، ووراثة (خلايا الذاكرة، والتوسع النسيلي). وهو يحل في أسابيع المشكلة التي يحلها التطور في آلاف السنين — جزيء يربط هدفًا لم يُرَ من قبل — وأجوبته من أفضل ما دُرس من حالات التطور الملاحَظ مباشرةً. وثمنه [المناعة الذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance)، واعتماده على حكم الجهاز الفطري تام، وذاكرته، التي استغلها جينر وتكتبها اللقاحات عمدًا، هي سبب قدرة نوع من الحيوانات طويلة العمر بطيئة التوالد على البقاء في عالم من ميكروبات سريعة التوالد.

## 16.6 تمارين

**تمرين 16.1 ★.**

اذكر أركان [الانتخاب النسيلي](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) الأربعة والتجربة التي تدعم كلًّا من الأولين.

**حل التمرين 16.1.**

[لمفاوية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) واحدة، ونوعية واحدة (نوسال وليدربرغ: كل خلية أفرزت ضدًا [لمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) واحد فقط)؛ والمستقبل يُصنع قبل لقاء [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) (تونيغاوا: المورّثة يُعاد ترتيبها في [اللمفاوية البائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes)، لا استجابةً [للمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes))؛ [والمستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) ينتخب النسائل الملائمة ويوسّعها إلى خلايا منفِّذة وخلايا ذاكرة؛ والنسائل المتفاعلة مع الذات تُحذف أثناء النماء.

**تمرين 16.2 ★.**

صف بنية [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) واذكر وظيفة كل صنف من الأصناف الخمسة.

**حل التمرين 16.2.**

سلسلتان ثقيلتان وسلسلتان خفيفتان، في كل منها نطاق متغير في الطرف ونطاقات ثابتة وراءه؛ وموقعا ربط متطابقان تكوّنهما ست عُرى شديدة التغير؛ وساق Fc تقرؤها خلايا أخرى وتقرؤها [المتمّمة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-complement). وIgM: أول الأضداد، خماسي، يفعّل [المتمّمة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-complement). وIgG: [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الدم والنسج الرئيس، [للأوبسنة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/15-innate-immunity-and-inflammation#def-b3-innate-immunity-complement) والتعديل، ويعبر المشيمة. وIgA: ثنائي يُفرز على الأسطح المخاطية وفي الحليب. وIgE: مرتبط بالخلايا البدينة، [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الطفيليات، ووسيط الأرجية. وIgD: على اللمفاويات البائية الساذجة، وظيفته المعروفة ثانوية.

**تمرين 16.3 ★.**

قابل بين [MHC من الصنف I](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) والصنف II في توزع الخلايا، ومصدر الببتيد، وطول الببتيد، [واللمفاوية التائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) التي تقرأ كلًّا منهما.

**حل التمرين 16.3.**

الصنف I: كل الخلايا ذات النواة؛ وببتيدات من بروتينات العصارة الخلوية يقطعها البروتيازوم؛ من 8–10 بقايا؛ تقرؤها اللمفاويات التائية السامة CD8. والصنف II: الخلايا التغصنية، والبلعميات، واللمفاويات البائية؛ وببتيدات من بروتينات التُقطت وهُضمت في جسيمات داخلية؛ من 13–25 بقية؛ تقرؤها اللمفاويات التائية المساعدة CD4.

**تمرين 16.4 ★.**

عرّف $R_{0}$ وعتبة [مناعة القطيع](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine)، واحسب العتبة للنكاف ($R_{0} = 5$)، والسعال الديكي ($R_{0} = 12$)، وإنفلونزا 1918 ($R_{0} = 2.5$).

**حل التمرين 16.4.**

$R_{0}$ هو متوسط عدد الحالات التي تنتجها حالة واحدة في جمهرة قابلة كلها؛ والعتبة $p_{c} = 1 - 1/R_{0}$. فالنكاف $80\,\%$؛ والسعال الديكي $92\,\%$؛ وإنفلونزا 1918 $60\,\%$.

**تمرين 16.5 ★★.**

لنوع $V_{H} = 50$، و$D = 20$، و$J_{H} = 5$، وموضع خفيف واحد عند $V = 60$ و$J = 4$. احسب الذخيرة التوفيقية، ثم المجموع بعامل وصلي قدره $10^{4}$. وكيف يقارَن ذلك بعدد اللمفاويات البائية $10^{9}$ التي في الحيوان؟

**حل التمرين 16.5.**

$50\times 20\times 5 = 5000$ سلسلة ثقيلة، و$60\times 4 = 240$ خفيفة: أي $1.2\times 10^{6}$ توفيقة؛ ومع [التنوع الوصلي](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) $1.2\times
10^{10}$ — أي عشرة أضعاف عدد اللمفاويات البائية، فيعبّر الحيوان عن عُشر ما يقدر على صنعه على الأكثر، وتحمل كل خلية تقريبًا مستقبلًا فريدًا.

**تمرين 16.6 ★★.**

المنطقة المتغيرة في [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) في [مركز إنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) $1000\,\mathrm{bp}$؛ ويطفّر AID بمعدل $10^{-3}$ لكل زوج أساس في الانقسام. فعلى مدى $20$ انقسامًا، كم طفرة في الخلية، وبين $10^{5}$ خلية كم متغيرًا متمايزًا أحادي الأساس من [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) يتولد؟ وقارن ذلك بالبدائل الأحادية الممكنة البالغة $3000$.

**حل التمرين 16.6.**

$1000\times 10^{-3} = 1$ طفرة في الخلية في الانقسام؛ و$20$ في عشرين انقسامًا. وبين $10^{5}$ خلية يقع $2\times 10^{6}$ حدث طفر على $3000$ بديل أحادي ممكن: فكل منها يُعاين مئات المرات، مع التوافيق الثنائية والثلاثية فوق ذلك — [فالمركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) يستكشف جوار المستقبل استكشافًا مستوفى.

**تمرين 16.7 ★★.**

اشرح لماذا لا تتعرف [لمفاوية تائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) من شخص ببتيدات فيروسية تعرضها خلايا شخص آخر، ولماذا تجعل هذه الحقيقة نفسها الزرع صعبًا وجهاز [HLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc) متعدد الأشكال.

**حل التمرين 16.7.**

تُنتخب اللمفاويات التائية في [التوتة](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) لتتعرف الببتيدات على أليلات MHC الخاصة بالمضيف؛ وأليلات شخص آخر لها أخاديد مختلفة الشكل تحمل ببتيدات مختلفة باتجاهات مختلفة، فلا يُرى الببتيد الفيروسي نفسه. وجزيئات MHC الغريبة في طعم تتعرفها هي نفسها نسبة كبيرة من اللمفاويات التائية على أنها “MHC ذاتي بببتيد غريب”، فيكون الرفض. ويدوم تعدد الأشكال لأن جمهرة ذات أليلات كثيرة تعرض عينة أوسع من ببتيدات أي ممرض ولا يقدر ممرض على الإفلات من الجميع؛ والمتغايرو الزيجة يعرضون ضعف المدى فيُحابون.

**تمرين 16.8 ★★.**

تنبأ بالنمط المناعي الظاهري لطفل يفتقر إلى (أ) RAG1، و(ب) AIRE، و(ج) [FoxP3](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance)، و(د) إنزيم [تبديل الصنف](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) AID، و(ه) اللمفاويات التائية CD4.

**حل التمرين 16.8.**

(أ) لا [إعادة تركيب V(D)J](#def-b3-adaptive-immunity-antibody): فلا لمفاويات بائية ولا تائية، أي عوز مناعي مشترك شديد. (ب) لا AIRE: فتخفق خلايا [التوتة](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) في عرض مستضدات النسج، وتفلت اللمفاويات التائية المتفاعلة مع الذات، فتنشأ [مناعة ذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) أعضاء كثيرة. (ج) لا [FoxP3](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance): فلا لمفاويات تائية نظيمية، وتنشأ [مناعة ذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) وأرجية قاتلة باكرة البدء. (د) لا AID: فلا تبديل صنف ولا طفور مفرط — أي IgM وافر، ولا يكاد يوجد IgG ولا IgA، وأضداد منخفضة الألفة، وأخماج متكررة. (ه) لا لمفاويات تائية CD4: فلا مساعدة للمفاويات البائية ولا للبلعميات، واستجابات ضدّية رديئة وقابلية للأخماج الانتهازية — وهو عوز الإيدز المناعي.

**تمرين 16.9 ★★.**

[لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) نجاعته $90\,\%$ ومرض $R_{0} = 6$. فأي تغطية توقف الانتقال؟ وإذا كانت التغطية $80\,\%$، فما $R_{\text{eff}}$، وأي نسبة من الجمهرة يخمجها وباء (استعمل علاقة الحجم النهائي بعد استبدال $R_{0}$ بالعدد $R_{\text{eff}}$ بين القابلين — أو بيّن لماذا يكون ذلك صحيحًا تقريبًا)؟

**حل التمرين 16.9.**

$p_{c} = 1 - 1/6 = 0.83$؛ والتغطية $0.83/0.9 = 93\,\%$. وعند تغطية $80\,\%$ تكون نسبة المناعيين $0.72$، و$R_{\text{eff}} = 6\times 0.28
= 1.7$. وبين القابلين ينتشر الوباء كأن $R_{0}$ هو $1.7$ (إذ لا يفعل المناعيون إلا تخفيف التماسّات)، وتعطي علاقة الحجم النهائي $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.7 = 1$ قيمة $s_{\infty}
\approx 0.31$: أي نحو $69\,\%$ من القابلين، و$19\,\%$ من الجمهرة، يُخمجون.

**تمرين 16.10 ★★★.**

استنتج علاقة الحجم النهائي في المبرهنة من معادلات SIR وحلّها عدديًا عند $R_{0} = 1.5$، و$2$، و$3$، و$5$. ولماذا لا يخمج وباء الجميع أبدًا حتى بلا أي تدخل؟

**حل التمرين 16.10.**

من $\mathrm{d}s/\mathrm{d}t = -\beta si$ و$\mathrm{d}i/\mathrm{d}t
= \beta si - \gamma i$ نجد $\mathrm{d}i/\mathrm{d}s = -1 + \gamma/(\beta s)$، فيكون $i + s - (\ln s)/R_{0}$ محفوظًا؛ ومع $s = 1$ و$i = 0$ في البداية و$i = 0$ و$s = s_{\infty}$ في النهاية يكون $s_{\infty} - \ln
s_{\infty}/R_{0} = 1$. والحلول: $R_{0} = 1.5$، و$s_{\infty} = 0.42$ ($58\,\%$ مخموجين)؛ و$2$، و$0.20$ ($80\,\%$)؛ و$3$، و$0.06$ ($94\,\%$)؛ و$5$، و$0.007$ ($99.3\,\%$). وليس الجميع: إذ يهبط عدد التكاثر الفعال دون الواحد مع نفاد القابلين بينما يبقى بعضهم، فينطفئ الوباء قبل أن يبلغهم.

**تمرين 16.11 ★★★.**

يرفع [نضج الألفة](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) الربط ألف ضعف في ثلاثة أسابيع. عامِل [المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) جمهرةً تحت الانتخاب: فمع معدل طفر قدره واحد في الخلية في الانقسام، ونسبة $10^{-2}$ من الطفرات تحسّن الألفة بعامل $1.5$ والباقي محايد أو ضار، كم جولة انتخاب تلزم لكسب ألف ضعف، وكم خلية يجب أن تفحص كل جولة؟ وعلّق على سبب تنظيم [المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) في دورات.

**حل التمرين 16.11.**

$1.5^{n} = 1000$: أي $n = \ln 1000/\ln 1.5 \approx 17$ تحسينًا متتاليًا. ومع طفرة واحدة في الخلية في الانقسام وواحدة في مئة تحسّن، يجب فحص مئة خلية على الأقل في الجولة لإيجاد واحدة؛ وعمليًا آلاف، إذ تهدم نصف الطفرات الربط ويكون الانتخاب مشوَّشًا. وسبع عشرة جولة من انقسامين لكل واحدة تستغرق نحو تسعة أيام — وهي الأسبوعان إلى الثلاثة المرصودان، بحسبان أوجه القصور. والدورات تفصل الطفر (المنطقة الداكنة) عن الاختبار (المنطقة الفاتحة) حتى يُحكم على كل متغير في مواجهة [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) قبل أن يُسمح له بالتكاثر، تمامًا كما تتناوب الخوارزمية الجينية التباين والانتخاب.

**تمرين 16.12 ★★★.**

أمراض [المناعة الذاتية](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) أشيع في النساء وترتبط بأليلات [HLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc)؛ وقد ارتفع داء السكري من النمط 1 خمسة أضعاف في خمسين سنة في البلدان الغنية. اقترح، بآليات هذا الفصل و[الفصل 14](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/14-microbiomes-and-symbioses#ch-b3-microbiomes)، تفسيرات لكل ملاحظة واختبارًا واحدًا لكل تفسير.

**حل التمرين 16.12.**

النساء: عدة مورّثات مناعية تقع على الصبغي X، وبعضها (TLR7) يفلت من التعطيل ويُعبَّر عنه من النسختين، والإستروجينات تعزز بقاء اللمفاويات البائية — والاختبار: الرجال الذين لديهم X إضافي (كلاينفلتر) يكون خطر الذئبة لديهم أنثويًا، وهو ما يقع فعلًا. [وHLA](#def-b3-adaptive-immunity-mhc): الأليلات المرتبطة تعرض ببتيدات الذات ذات الصلة عرضًا جيدًا، أو تخفق في عرضها في [التوتة](#def-b3-adaptive-immunity-tolerance) فلا تُحذف النسائل — والاختبار: الفئران المحوَّرة بالأليل البشري يصيبها المرض حين تُعطى [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes). وأما الارتفاع: فقلة التعرض الميكروبي الباكر وتبدل الميكروبيومات (الصادات، والحمية، والولادة القيصرية) تعطي لمفاويات تائية نظيمية أقل والتهابًا أكثر — والاختبارات: الفئران المؤهبة للسكري إذا رُبّيت خالية من الجراثيم أو على الصادات أصابها السكري أكثر، وأبناء المهاجرين يكتسبون حدوث البلد الجديد في جيل واحد.

## 16.7 مسألة: حملة تلقيح

**مسألة 16.1.**

مسألة نهاية الأسبوع — ذخيرة تُعدّ، واستجابة تُوقَّت من مئة خلية إلى ميليلتر من المصل، ومركز إنتاشي يُشغَّل خوارزميةً تطورية، وحملة حصبة تُخطَّط في مواجهة عتبة القطيع، وتُختم بحجم الذخيرة، وبالضد الذي تصنعه خلايا بلازمية في يوم، وبالتغطية التي يحتاج إليها بلد

المعطيات: $V_{H} = 40$، و$D = 25$، و$J_{H} = 6$؛ وموضعان خفيفان $(40, 5)$ و$(30, 4)$؛ وعامل وصلي $3\times 10^{4}$. وفي الجسم $10^{11}$ [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes)؛ وواحدة في $10^{5}$ تربط حاتمة بعينها؛ وتُجنَّد $100$ سليفة؛ والانقسام كل $8\,\mathrm{h}$ مدة $7$ أيام؛ و$30\,\%$ من النسيلة تصير خلايا بلازمية تفرز كل منها $2000$ جزيء IgG في الثانية؛ وكتلة IgG $150\,\mathrm{kDa}$؛ وحجم البلازما $3\,\mathrm{L}$؛ وعمر نصف IgG $21\,\mathrm{d}$. [والمركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre): منطقة متغيرة $1000\,\mathrm{bp}$، و$10^{-3}$ طفرة لكل زوج أساس في الانقسام، وواحدة في $100$ من الطفرات تحسّن الألفة بعامل $1.5$. والحصبة: $R_{0} = 15$، [ونجاعة اللقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) $0.93$ بعد جرعة واحدة و$0.97$ بعد جرعتين؛ وبلد فيه $5\times 10^{6}$ نسمة و$60\,000$ ولادة في السنة.

**الجزء الأول — الذخيرة.**

1. احسب الذخيرة التوفيقية والمجموع مع [التنوع الوصلي](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) .
2. قارن ذلك بعدد اللمفاويات البائية. فأي نسبة من الذخيرة الممكنة يعبّر عنها جسم واحد في وقت واحد، وماذا يتبع ذلك بالنسبة إلى ذخيرتي شخصين؟
3. كم [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) في الجسم تربط الحاتمة؟ وكم منها وسطيًا في [عقدة لمفية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) فيها $10^{8}$ [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) ؟
4. في الوليد $10^{9}$ [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) . فكم منها يربط الحاتمة، ولماذا تكون استجابة الوليد ضعيفة مع ذلك؟
5. العروة الثالثة في السلسلة الثقيلة من [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) يصنعها [التنوع الوصلي](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) . اشرح لماذا تكون هذه العروة أشد أجزاء الجزيء تغيرًا وتقع عادةً في مركز موقع الربط.
6. يضيف [الطفور الجسدي المفرط](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) تنوعًا بعد الانتخاب، ويضيفه V(D)J قبله. فلماذا يفيد وجود الاثنين، بهذا الترتيب؟

**الجزء الثاني — الاستجابة.**

7. انطلاقًا من $100$ خلية تنقسم كل $8\,\mathrm{h}$ ، كم تصير بعد $7$ أيام؟ وكم [خلية بلازمية](#def-b3-adaptive-immunity-response) ؟
8. كم جزيء IgG تفرزه في اليوم، وما كتلته؟ وأي تركيز مصلي يعطيه إنتاج يوم واحد في $3\,\mathrm{L}$ ؟
9. بعد عشرة أيام من الإفراز بذلك المعدل، وبإهمال الانحلال، ما التركيز بوحدة g/L؟ وقارنه بمجموع IgG السويّ البالغ $10\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ .
10. تموت الخلايا البلازمية بعد أسبوعين؛ ثم ينحل [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) بعمر نصف $21\,\mathrm{d}$ . فكم يلزم حتى يهبط تركيز السؤال 9 مئة ضعف؟ وما الذي يصون [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) سنين؟
11. تبدأ استجابة ثانوية من $10^{5}$ [خلية ذاكرة](#def-b3-adaptive-immunity-response) . فكم خلية بعد $3$ أيام، وكيف يقارَن ذلك بالاستجابة الأولية في اليوم 3 واليوم 7؟
12. اشرح لماذا يأتي IgM أولًا وIgG لاحقًا في استجابة أولية، ولماذا تكون الاستجابة الثانوية IgG من البداية.

**الجزء الثالث — [المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre).**

13. كم طفرة تكتسب [لمفاوية بائية](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) في منطقتها المتغيرة في الانقسام الواحد؟ وعلى مدى $20$ انقسامًا؟
14. أي نسبة من بنات انقسام واحد تحمل طفرة محسِّنة؟ وفي [مركز إنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) فيه $10^{4}$ خلية منقسمة، كم خلية محسَّنة تظهر في كل انقسام؟
15. كم تحسينًا متتاليًا بعامل $1.5$ يعطي كسبًا ألف ضعف في الألفة؟ وإذا استغرقت كل جولة انتخاب انقسامين ( $12\,\mathrm{h}$ )، فكم يكون ذلك من الزمن؟
16. معظم الطفرات تضر [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) . فإذا هدمت $50\,\%$ من الطفرات الربطَ، أي نسبة من الخلايا تنجو من طفر كل انقسام، ولماذا يجب أن تقتل المنطقة الفاتحة معظم الخلايا؟
17. [لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) يُعطى جرعتين بينهما ستة أسابيع يعطي أضدادًا أعلى ألفة من جرعة واحدة. اشرح ذلك [بالمركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) .
18. بعض الفيروسات (HIV، والإنفلونزا) تهرب من الأضداد بتطفير سطحها. اشرح لماذا يبقى [المركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) مع ذلك أساس الأمل في [لقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) واسع الحماية.

**الجزء الرابع — الحملة.**

19. عتبة القطيع للحصبة، والتغطية المطلوبة بجرعة واحدة؛ وبجرعتين.
20. يلقّح البلد $90\,\%$ من الأطفال بجرعتين. فما نسبة المناعيين، وما $R_{\text{eff}}$ ، وما الحكم: هل تدور الحصبة؟
21. كم قابلًا يتراكم في كل سنة من الولادات عند تغطية $90\,\%$ (غير المُلقَّحين مع إخفاقات [اللقاح](#def-b3-adaptive-immunity-vaccine) )؟ وبعد خمس سنين بلا حصبة، كم يكون عدد القابلين، ولماذا يسبب استيراد حالة عندئذ فاشية؟
22. استعمل علاقة الحجم النهائي مع عدد التكاثر الفعال بين القابلين لتقدير النسبة التي تخمجها فاشية من أولئك القابلين. (خذ $R_{\text{eff}}$ من السؤال 20 عدد تكاثر في الجمهرة كلها، ولاحظ أن المرض ينتشر بين مجموع القابلين كأن $R_{0}$ هو $R_{\text{eff}}$ .)
23. تُرفع التغطية إلى $95\,\%$ بجرعتين. فما نسبة المناعيين وما $R_{\text{eff}}$ ؛ وهل تُبلَغ العتبة؟
24. الرُّضّع دون السنة لا يمكن تلقيحهم [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الحصبة وهم أرجح من يموت بها. اشرح كيف تحميهم الحملة، وماذا يحدث لحمايتهم إذا هبطت التغطية إلى $85\,\%$ .
25. لخّص: مجموع الذخيرة (السؤال 1)، وIgG الذي تصنعه خلايا بلازمية في يوم (السؤال 8)، والتغطية بجرعتين التي يحتاج إليها البلد (السؤال 19).

**حل المسألة 16.1.**

**1.** $6000\times 320 = 1.9\times 10^{6}$؛ و$\times 3\times 10^{4}
= 5.8\times 10^{10}$. **2.** $10^{11}$ خلية في مقابل $5.8\times 10^{10}$ ممكنة: فقد يسع الجسم كل مستقبل مرتين تقريبًا، غير أن النسائل غير متساوية ومعظم المتواليات لا يقع صنعها قط، فيعبّر كل جسم عن عينة كبيرة لكن ناقصة — ولا يتشارك شخصان إلا نسبة صغيرة من مستقبلاتهما. **3.** $10^{11}/10^{5} = 10^{6}$ خلية؛ وفي عقدة فيها $10^{8}$، نحو $1000$. **4.** $10^{9}/10^{5} = 10^{4}$ سليفة — أي أقل بمئة ضعف؛ وللوليد أيضًا جريبات وخلايا تغصنية غير ناضجة، ولا ذاكرة له، ومساعدة تائية محدودة، فتكون استجاباته بطيئة صغيرة، ويسدّ IgG الأمومي الفجوة. **5.** إنها تمتد على وصلتي V–D وD–J، حيث تُزال النوكليوتيدات وتُضاف عشوائيًا: فمتواليتها ليست مرمَّزة في أي مكان من الجينوم. وإذ تقع بين السلسلتين في مركز موقع الربط، تكون العروة الأكثر ملامسةً للحاتمة. **6.** قبل [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) يجب أن يكون التنوع واسعًا حتى يربط شيء ما كل ما يأتي؛ وبعد [المستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) يُنفَق الجهد خيرًا في تنويع المستقبلات القليلة المعروف أنها تربط. فبحث خشن ثم بحث دقيق أنجع بكثير من أي منهما وحده. **7.** سبعة أيام هي $21$ انقسامًا: أي $100\times 2^{21} = 2.1\times
10^{8}$ خلية؛ و$30\,\%$ منها، أي $6.3\times 10^{7}$ [خلية بلازمية](#def-b3-adaptive-immunity-response). **8.** $6.3\times 10^{7}\times 2000\times 86\,400 = 1.1\times
10^{16}$ جزيء في اليوم؛ و$\times 1.5\times 10^{5}\times 1.66\times
10^{-24}$ غرام $= 2.7\,\mathrm{mg}$؛ وفي $3\,\mathrm{L}$، $0.9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ في اليوم. **9.** $27\,\mathrm{mg}$ في $3\,\mathrm{L}$: أي $9\,\mathrm{mg}/\mathrm{L}$ $= 0.009\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$، أي جزء من ألف من مجموع IgG — [فالضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) لأي [مستضد](#def-b3-adaptive-immunity-lymphocytes) واحد نسبة صغيرة من الكل. **10.** المئة ضعف هي $\log_{2}100 = 6.6$ عمر نصف، أي نحو $140$ يومًا. وسنوات [الضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) تأتي من الخلايا البلازمية الطويلة العمر في النقي، التي تفرز باستمرار، ومن خلايا الذاكرة التي تُستثار من جديد عند إعادة التعرض. **11.** تسعة انقسامات: $10^{5}\times 512 = 5\times 10^{7}$ خلية في اليوم 3 — أي ألف ضعف $5\times 10^{4}$ للأولية في اليوم 3، وربع ما بلغته الأولية في اليوم 7 فقط. **12.** تقع VDJ المعاد ترتيبها بجوار C$_{\mu}$، فيكون أول نسخة IgM؛ والتبديل إلى C$_{\gamma}$ يحتاج إلى مساعدة تائية وإلى AID، وهما يستغرقان أيامًا. وخلايا الذاكرة قد بدّلت فعلًا، فتصنع ذريتها IgG فورًا. **13.** $1000\times 10^{-3} = 1$ في الانقسام؛ و$20$ على مدى عشرين. **14.** واحدة في مئة؛ و$10^{4}\times 0.01 = 100$ خلية محسَّنة في كل انقسام. **15.** $1.5^{n} = 1000$: أي $n \approx 17$؛ و$17\times 12\,\mathrm{h}
\approx 8.5$ يوم. **16.** نصف البنات تفقد الربط: فمن دون انتخاب، لا يبقى رابطًا بعد عشرين انقسامًا إلا $0.5^{20}
\approx 10^{-6}$ من السلالة. فلا بد أن تزيل المنطقة الفاتحة الخاسرات في كل دورة حتى لا تمضي إلا المستقبلات العاملة والمحسَّنة. **17.** تترك الجرعة الأولى خلايا ذاكرة بائية مرتفعة الألفة مبدَّلة الصنف؛ وتزرع الجرعة الثانية بها مراكز إنتاشية جديدة، فيستأنف الطفور والانتخاب من نقطة بداية أعلى، فتكون الأضداد الخارجة أفضل بعد. **18.** بعض المخموجين يصنعون في النهاية أضدادًا [ضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) مواقع محفوظة لا يقدر [الفيروس](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/13-virology#def-b3-virology-virus) على تغييرها (أضداد معادِلة واسعة الطيف)، بعد سنين من النضج. [والمركز الإنتاشي](#def-b3-adaptive-immunity-germinal-centre) يمكن توجيهه: فمتوالية من المُمنِّعات تُشرك أولًا سلائف السلالة الجرثومية الصحيحة ثم تكافئ الربط بالموقع المحفوظ قد تقود النضج على ذلك المسار في أشهر بدل سنين. **19.** $p_{c} = 1 - 1/15 = 93.3\,\%$. وبجرعة واحدة: $0.933/0.93 =
100.4\,\%$ — وهو غير قابل للبلوغ؛ وبجرعتين: $0.933/0.97 = 96.2\,\%$. **20.** المناعيون $0.90\times 0.97 = 0.873$؛ و$R_{\text{eff}} = 15\times
0.127 = 1.9$: فالحصبة تدور. **21.** $60\,000\times (0.10 + 0.90\times 0.03) = 7600$ قابل في كل فوج ولادات؛ وبعد خمس سنين $38\,000$ — أي مجمع يجد فيه وافد مخموج من القابلين في تماسّاته ما يكفي لإدامة السلاسل. **22.** بين القابلين، تعطي $s_{\infty} - \ln s_{\infty}/1.9 =
1$ قيمة $s_{\infty} \approx 0.23$: أي نحو $77\,\%$ منهم، ونحو $29\,000$ حالة. **23.** المناعيون $0.95\times 0.97 = 0.92$؛ و$R_{\text{eff}} = 15\times
0.08 = 1.2$ — ولا يزال فوق الواحد؛ فالعتبة تحتاج إلى $96\,\%$ بجرعتين، والحصبة هي المرض الذي يعاقب على آخر بضع في المئة. **24.** لا يحمي الرُّضّعَ إلا مناعة من حولهم ([والضد](#def-b3-adaptive-immunity-antibody) الأمومي بضعة أشهر): فإذا لم تتكون سلاسل الانتقال لم تبلغهم حالة. وعند تغطية $85\,\%$ تكون نسبة المناعيين $0.82$ و$R_{\text{eff}} = 2.6$: فتجري الفاشيات، ويُخمج الرُّضّع، وهم غير مُلقَّحين وأشد عرضة. **25.** الذخيرة نحو $6\times 10^{10}$؛ و$2.7\,\mathrm{mg}$ من IgG في اليوم من خلايا استجابة واحدة البلازمية؛ وتغطية $96\,\%$ بجرعتين.