---
title: "RNA غير المشفِّر والتنظيم بعد الاستنساخ"
book: "الأحياء الجامعية — السنة الثالثة"
subject: biology
language: ar
chapter: 2
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/2-rna
---

# الفصل 2 — RNA غير المشفِّر والتنظيم بعد الاستنساخ

في عام 1990 حاول عالما نبات أن يجعلا زهور البتونيا أشد بنفسجية بمنحها نسخًا إضافية من مورّثة إنزيم الصباغ. فخرج قرابة نصف النبات المحوَّل أبيض، أو بنفسجيًا بقطاعات بيضاء: إذ أطفأت المورّثة المضافة نسخة النبات الأصلية وأطفأت نفسها معها. وبعد ثماني سنوات وجد عالما وراثة يحقنان RNA في *Caenorhabditis elegans* أن RNA مزدوج الطاق مطابقًا لمورّثة عضلية يُسكت تلك المورّثة، في الدودة المحقونة وفي ذريتها، بقوة تفوق كثيرًا قوة أي من الطاقين منفردًا. وكان للغزين جواب واحد: في الخلايا آلية تستعمل RNA قصيرة لتجد RNA المطابقة في تسلسلها وتُسكتها. وموضوع هذا الفصل تلك الآلية، والعالم الأوسع من التنظيم الذي يصيب RNA الرسول بعد استنساخه — كيف يُشذَّب، وإلى أين يُرسل، وكم يعيش، وهل يُترجم. وقد عالج كتاب السنة الأولى المورّثة وحدةً تُفتح أو تُغلق عند مروّجها؛ أما هنا فالنسخة نفسها هي موضوع التحكم.

## 2.1 إحصاء RNA في الخلية

**تعريف 2.1 (RNA غير المشفِّر).**

*RNA غير المشفِّر* (ncRNA) نسخة تؤدي وظيفتها بوصفها RNA لا بوصفها قالبًا لبروتين. وإلى جانب RNA الريبوزومي والناقل في الترجمة و*RNA النووية الصغيرة* (snRNA) في الجسيم المشذِّب، تحوي الخلية حقيقية النواة: *RNA المكروية* (miRNA)، وطولها $21\text{ ⁧إلى⁩ }23$ نوكليوتيدًا، تُقتطع من دبابيس شعر في نسخ الخلية نفسها وتوجّه كبت الرسائل المتممة جزئيًا؛ و*RNA المتداخلة الصغيرة* (siRNA)، وطولها نفسه، تُقتطع من RNA طويل مزدوج الطاق وتوجّه قطع الأهداف المطابقة تمامًا؛ و*RNA المتفاعلة مع Piwi* (piRNA)، وطولها $26\text{ ⁧إلى⁩ }31$ نوكليوتيدًا، وتنشط في السلالة الجنسية ضد العناصر القافزة؛ وRNA النوية الصغيرة التي توجّه تعديل RNA الريبوزومي؛ و*RNA الطويلة غير المشفِّرة* (lncRNA)، وهي نسخ أطول من $200\,\mathrm{nt}$ بلا إطار قراءة مفتوح ذي شأن، وأشهرها فهمًا *[Xist](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-x-inactivation)* في [الفصل 1](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#ch-b3-chromatin-epigenetics). والإكسونات المشفِّرة للبروتين نحو $1.5\,\%$ من الجينوم البشري؛ ويُستنسخ جزء كبير من الباقي في وقت ما في خلية ما، لكن كم من ذلك الاستنساخ وظيفي سؤال مفتوح.

**ملاحظة 2.2 (الوفرة ليست وظيفة).**

قد تُكشف النسخة لأن البوليميراز راشح لا لأن RNA يفعل شيئًا؛ ومعظم lncRNA حاضر بأقل من نسخة واحدة في الخلية، وضعيف الحفظ، ويُستغنى عنه عند حذفه. ومحك الوظيفة وراثي: نمط ظاهري حين يُزال RNA نفسه لا مجرد DNA الذي يشفّره. و*[Xist](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-x-inactivation)* وRNA المكروية [وpiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) تجتاز المحك اجتيازًا حاسمًا؛ أما عشرات الآلاف من lncRNA الموصوفة فلم يجتزه منها حتى الآن إلا بضع مئات.

## 2.2 التداخل الرنائي وRNA المكروية

**تعريف 2.3 (التداخل الرنائي).**

*التداخل الرنائي* (RNAi) هو إسكات مورّثة إسكاتًا نوعي التسلسل بوساطة RNA صغير مشتق من RNA مزدوج الطاق. فالإنزيم *Dicer*، وهو RNase III، يقطع RNA الطويل المزدوج إلى ثنائيات طولها $21\text{ ⁧إلى⁩ }23$ نوكليوتيدًا بنتوءين من نوكليوتيدين عند النهاية 3$'$؛ ويُحمَّل أحد طاقي كل ثنائي، وهو الدليل، في بروتين *Argonaute* ليكوّن *معقّد الإسكات الذي يحرّضه RNA* (RISC). ويزاوج الدليل RNA هدفًا متممًا، فيقطع نطاق النوكلياز الداخلي في Argonaute الهدفَ قبالة النوكليوتيدين 10 و11 من الدليل؛ ثم يُحلَّل RNA المقطوع ويُطلق RISC ليجد غيره. وفي النبات والديدان والفطور ينسخ بوليميراز RNA المعتمد على RNA الهدفَ إلى RNA مزدوج جديد، فتتضخم الإشارة وتنتشر؛ وتفتقر الثدييات إلى هذه الخطوة.

**شواهد.** أدخل نابولي ولوميو ويورغنسن (1990) مورّثة إضافية لسينثاز الشالكون في البتونيا لتكثيف لون الزهرة؛ فخرج $42\,\%$ من النبات المحوَّل أبيض أو مبرقشًا، مع إسكات المورّثة النقيلة والمورّثة الأصلية معًا — وهو “الكبت المشترك”. ووجد غوو وكيمفيوس (1995) أن RNA المضاد للمعنى ضد مورّثة في *C. elegans* يُسكتها، لكن شاهد المعنى أسكتها كذلك. وحلّ فاير وميلو وزملاؤهما (1998) المفارقة: فمستحضراتهم من الطاقات المفردة كانت ملوثة بطاقات مزدوجة، وحقن RNA المزدوج النقي للمورّثة *unc-22* في دودة أعطى النمط الظاهري الارتعاشي للمورّثة *unc-22* عند تراكيز من بضعة جزيئات في الخلية، في حين لم يعط RNA النقي ذو المعنى ولا المضاد له شيئًا يُذكر؛ وعبر الإسكاتُ إلى أنسجة بعيدة عن موضع الحقن وإلى الذرية. وكشف هاملتون وبولكوم (1999) RNA بطول $25\,\mathrm{nt}$ في النبات المُسكت، وبيّن زامور وزملاؤه (2000) في مستخلص ذبابة أن RNA المزدوج يُقطع إليها وأن الهدف يُقطع على فترات $21\,\mathrm{nt}$. ∎

![يسارًا: بتونيا تحمل مورّثة صباغ إضافية، وفيها القطاعات البيضاء للكبت المشترك. يمينًا: الخيطية Caenorhabditis elegans، طولها نحو ميليمتر وهي شفافة، أسكت فيها RNA المزدوج المحقون المورّثةَ المطابقة في الحيوان كله وفي ذريته.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/img-bfed7e5dd10c.jpg)

![يسارًا: بتونيا تحمل مورّثة صباغ إضافية، وفيها القطاعات البيضاء للكبت المشترك. يمينًا: الخيطية Caenorhabditis elegans، طولها نحو ميليمتر وهي شفافة، أسكت فيها RNA المزدوج المحقون المورّثةَ المطابقة في الحيوان كله وفي ذريته.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/img-4f3c5b185165.jpg)

*يسارًا: بتونيا تحمل مورّثة صباغ إضافية، وفيها القطاعات البيضاء للكبت المشترك. يمينًا: الخيطية *Caenorhabditis elegans*، طولها نحو ميليمتر وهي شفافة، أسكت فيها RNA المزدوج المحقون المورّثةَ المطابقة في الحيوان كله وفي ذريته.*

**تعريف 2.4 (RNA المكروية).**

*[RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna)* مشفَّر في الجينوم — في مورّثته الخاصة أو في إنترون من مورّثة مشفِّرة للبروتين — ويستنسخه بوليميراز RNA II نسخةً أولية طويلة (pri-miRNA) تحوي دبوس شعر طوله نحو $70\,\mathrm{nt}$. وفي النواة يقتطع *Drosha*، وهو RNase III، الدبوسَ مع شريكه DGCR8 (فيصير pre-miRNA)؛ ويحمله exportin-5 إلى الهيولى، حيث يزيل [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) العروة فتبقى ثنائية طولها $22\,\mathrm{nt}$. ويُحمَّل أحد الطاقين في [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai). ويتعرف [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) الناضج أهدافه أساسًا عبر *بذرته*، وهي النوكليوتيدات 2 إلى 8، إذ تزاوج مواقع تقع عادةً في المنطقة غير المترجمة 3$'$ من رسالة؛ أما بقية [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) فتزاوج مزاوجة ناقصة، فلا يُقطع الهدف بل يُكبت: إذ يستدعي [RISC](#def-b3-rna-regulation-rnai) بروتينات تقصّر ذيل poly(A) وتزيل القلنسوة وتثبط الترجمة، فتُحلَّل الرسالة أسرع. ولأن البذرة سبعة نوكليوتيدات فقط، فللواحد من RNA المكروية مئات الأهداف، وأكثر من نصف المورّثات البشرية المشفِّرة للبروتين تحمل مواقع محفوظة لواحد على الأقل من عدة مئات من RNA المكروية البشرية المحققة.

**شواهد.** *lin-4*، وهي مورّثة تلزم الدودة للانتقال من طورها اليرقي الأول إلى الثاني، وجد لي وفاينباوم وأمبروس (1993) أنها لا تشفّر بروتينًا بل RNA طوله $22\,\mathrm{nt}$، متممًا لسبعة مواقع في المنطقة غير المترجمة 3$'$ من رسالة *lin-14*، وهي المورّثة التي كان معلومًا أنها تكبتها. وحين تدخل اليرقة الطور الثاني يختفي بروتين LIN-14 مع بقاء mRNA الخاص به: فالكبت إذن بعد الاستنساخ. ووجد راينهارت وزملاؤه (2000) RNA ثانيًا من هذا القبيل هو *let-7* يتحكم في الانتقالات اليرقية اللاحقة؛ ووجدت باسكوينيلي (2000) *let-7* في الذباب والبشر بالتسلسل نفسه، فصارت طرفة دودية آليةً عامة. ∎

![تخلّق RNA مكروي. يقتطع Drosha الدبوسَ من النسخة الأولية في النواة، ثم يُصدَّر، ويقلّمه Dicer إلى ثنائية طولها 22\, nt، ويُحمَّل أحد الطاقين في Argonaute. وتزاوج البذرةُ موقعًا في المنطقة غير المترجمة 3' من رسالة، فيُنزع أدنينها وتُحلَّل وتُترجم أقل.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/fig-ac887b529cef.svg)

*تخلّق [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna). يقتطع [Drosha](#def-b3-rna-regulation-mirna) الدبوسَ من النسخة الأولية في النواة، ثم يُصدَّر، ويقلّمه [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) إلى ثنائية طولها $22\,\mathrm{nt}$، ويُحمَّل أحد الطاقين في [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai). وتزاوج البذرةُ موقعًا في المنطقة غير المترجمة 3$'$ من رسالة، فيُنزع أدنينها وتُحلَّل وتُترجم أقل.*

**مبرهنة 2.5 (ما يفعله RNA مكروي بمستوى رسالة وبسرعتها).**

تُصنع الرسالة بمعدل ثابت $k$ وتُحلَّل بمعدل من الرتبة الأولى $\gamma$؛ ويضيف [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) حاضر بمستوى $R$ حدَّ تحلل $\gamma' R\, m$. عندئذٍ يخضع مستوى mRNA، أي $m(t)$، للعلاقة

$$
\frac{\mathrm{d}m}{\mathrm{d}t} = k - (\gamma + \gamma' R)\, m,
\qquad
m^{*} = \frac{k}{\gamma + \gamma' R},
\qquad
m(t) = m^{*} + (m_{0} - m^{*})\,e^{-(\gamma + \gamma' R)t}.
$$

يخفض [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) الحالة المستقرة بالعامل $1 + \gamma' R/
\gamma$ ويقصّر ثابت الزمن لكل تغير في $m$ من $1/\gamma$ إلى $1/(\gamma + \gamma' R)$ بالعامل نفسه. فالمورّثة الخاضعة لتنظيم [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) أهدأ وأسرع معًا: إذ تبلغ حالة مستقرة جديدة أبكر بعد تغير مروّجها، وتُخمَد التقلبات في استنساخها.

**برهان.** المعادلة خطية بمعاملات ثابتة؛ ونقطتها الثابتة $m^{*}$ حيث ينعدم الطرف الأيمن، وبوضع $u = m - m^{*}$ نحصل على $\mathrm{d}u/\mathrm{d}t = -(\gamma + \gamma' R)\,u$، ومنه الأسّي. وزمن نصف الاقتراب هو $\ln 2/(\gamma + \gamma'
R)$، و$\gamma = \ln 2 / t_{1/2}$ حيث $t_{1/2}$ عمر النصف الطبيعي للرسالة. ∎

**مثال 2.6 (كبت بأربعة أمثال).**

رسالة عمر نصفها الطبيعي $30\,\mathrm{min}$ ($\gamma =
0.023\,\mathrm{min}^{-1}$)، تُستنسخ بمعدل $k = 2$ جزيء في الدقيقة، تستقر عند $m^{*} = 2/0.023 \approx 87$ نسخة في الخلية وتحتاج $30\,\mathrm{min}$ لتقطع نصف الطريق إلى مستوى جديد بعد تغير مروّجها. [وRNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) يثلّث معدل تحللها ($\gamma' R = 3\gamma$) ينزل بها إلى $22$ نسخة ويقصّر زمن النصف إلى $7.5\,\mathrm{min}$. والأرقام نفسها، مقروءةً عكسًا، تبين لماذا يكون للأنماط المحذوفة من miRNA أنماط ظاهرية خفيفة غالبًا: فتغير بأربعة أمثال في رسالة هي نفسها مُهدّأة في مراحل تالية قد يترك الكائن سويًا تقريبًا، ويظهر الأثر تحت الإجهاد أو في التوقيت.

![ارتفاع رسالة بعد فتح مروّجها، بأرقام . يخفض RNA المكروي المستوى المستقر أربعة أمثال ويبلغه في ربع الزمن.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/fig-9bf9af513602.svg)

*ارتفاع رسالة بعد فتح مروّجها، بأرقام [المثال 2.6](#ex-b3-rna-regulation-fourfold). يخفض [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) المستوى المستقر أربعة أمثال ويبلغه في ربع الزمن.*

**طريقة 2.7 (خفض مورّثة بالتداخل الرنائي).**

لإسكات مورّثة دون مساس بجزيء DNA الخاص بها: (1) اختر تسلسلًا طوله $21\,\mathrm{nt}$ يخص رسالتها وحدها، متجنبًا تطابق البذرة مع مورّثات أخرى؛ (2) أوصله ثنائيةَ [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) مركّبة (عابرة، بضعة أيام) أو RNA قصيرًا على شكل دبوس (shRNA) يُعبَّر عنه من ناقل، فيعالجه [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) باستمرار؛ وفي الديدان أطعم الحيوانات بكتيريا تعبّر عن RNA المزدوج؛ (3) قِس الرسالة بتفاعل PCR الكمي والبروتين بالتلطيخ المناعي، متوقعًا فقدًا بنسبة $70\text{ ⁧إلى⁩ }95\,\%$ لا غيابًا تامًا كما في الحذف؛ (4) اضبط الآثار خارج الهدف بجزيء [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ثانٍ غير متداخل وبإنقاذ بنسخة من المورّثة مقاومة [للتداخل الرنائي](#def-b3-rna-regulation-rnai). فالخفض فقدُ وظيفة جزئي وعكوس؛ والعلاجات الجينية المعتمدة اليوم على هذا المبدأ توصل [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ضد رسائل كبدية (ترانسثيريتين، PCSK9) مقرونة بسكر يلتقطه الخلية الكبدية.

## 2.3 RNA صغيرة تحرس الجينوم

**تعريف 2.8 (piRNA وإسكات العناصر القافزة).**

*[piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna)* جزيئات RNA طولها $26\text{ ⁧إلى⁩ }31$ نوكليوتيدًا، تُصنع بلا [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) من نسخ طويلة مفردة الطاق من *عناقيد [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna)* الجينومية — وهي مقابر لنسخ معطوبة من عناصر قافزة — وتُحمَّل في أسرة PIWI الفرعية من بروتينات [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai) في السلالة الجنسية. [وpiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) المضاد لعنصر قافز يوجّه قطع نسخ ذلك العنصر؛ ويصير الجزء المقطوع [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) جديدًا ذا معنى، يقطع بدوره نسخ العناقيد ليصنع مزيدًا من [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) المضادة — وهي دورة *البنغ بونغ*، وهي تضخيم يستهدف أي عنصر قافز نشط في حينه. كما توجّه بروتينات PIWI النووية مثيلة H3K9 [ومثيلة DNA](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-methylation) على النسخ الجينومية للعنصر، فتصل RNA بعلامات [الصبغين](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) في [الفصل 1](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#ch-b3-chromatin-epigenetics). وتودع الأم [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) في البيضة؛ فالأنثى التي لم تلق سلالتها عنصرًا قافزًا قط لا [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) عندها ضده، وذريتها من ذكر يحمله عقيمة — وهو *خلل التخلّق الهجين*، رئي أول ما رئي في تهجينات *Drosophila* بين سلالات مخبرية وأخرى برية.

**قضية 2.9 (إسكات الصبغين بتوجيه RNA).**

في النبات مسلك مخصص — يستنسخ بوليميراز RNA IV موضعًا، ويجعله بوليميراز RNA معتمد على RNA مزدوجًا، ويقطع [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) منه [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) بطول $24\,\mathrm{nt}$، ويحملها [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai) 4 عائدةً إلى النسخ الوليدة لبوليميراز V عند الموضع نفسه ويستدعي ناقلة الميثيل DRM2 — فيمثيل DNA العناصر القافزة والمتتاليات المكررة؛ وهو آلية [الطفرة الجانبية](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#prop-b3-chromatin-epigenetics-examples). وفي خميرة الانشطار تستدعي [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) الآتية من التكرارات المركزية ناقلةَ ميثيل H3K9 فتبني [الصبغين المتغاير](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) الذي يحتاجه القسيم المركزي. وفي الحالتين يجد RNA موضعًا في الجينوم بالتتام فتُكتب هناك علامة صبغينية: نوعية التسلسل، ذاتية التعزيز، وقابلة للتوريث عبر الانقسامات.

## 2.4 حياة رسالة

**تعريف 2.10 (التشذيب المنظَّم).**

يُنتج التشذيب البديل رسائل مختلفة من مورّثة واحدة عبر *تخطي الإكسون*، أو بالاختيار بين إكسونين متنافيين، أو بإبقاء إنترون، أو باستعمال مواقع تشذيب بديلة عند 5$'$ أو 3$'$. وتنظمه بروتينات رابطة لجزيء RNA ترتبط بعناصر تسلسلية في الإكسونات والإنترونات قرب موقع تشذيب: فإن *بروتينات SR* المرتبطة بمعزِّزات إكسونية تستدعي الجسيم المشذِّب وتعزز إدراج الإكسون، وبروتينات *hnRNP* المرتبطة بمُسكتات تمنعه، وتحدد النسبة بين الصنفين النتيجةَ في خلية بعينها. وأكثر من $90\,\%$ من المورّثات البشرية متعددة الإكسونات تُشذَّب تشذيبًا بديلًا؛ ومورّثة *Dscam* في *Drosophila*، بأربع كتل من الإكسونات المتنافية (12 و48 و33 و2 بدائل)، تستطيع إنتاج $38\,016$ بروتين مختلف، يعبّر كل عصبون عن طقم مختلف يتيح لتفرعاته أن يتعرف بعضها بعضًا فيتجنبه.

**شواهد.** يقرر جنسَ ذبابة الفاكهة شلالٌ من التشذيب. ففي الإناث تصنع مورّثة *Sex-lethal* (*Sxl*) بروتينًا فاعلًا؛ وSXL بروتين رابط لجزيء RNA يحجب موقع تشذيب في نسخته هو (فيُتخطى إكسون يحمل رامزة وقف ويستمر صنع البروتين) ويحجب موقعًا في نسخة *transformer*، ففارضًا التشذيب الأنثوي؛ ثم يرتبط TRA مع TRA-2 بمعزِّز إكسوني في نسخة *doublesex* فيوجّه الصورة الأنثوية من عامل الاستنساخ DSX. وفي الذكور، حيث لا SXL، تأخذ كل نسخة من هذه النسخ التشذيبَ الافتراضي، فتحوي *transformer* رامزة وقف، ويخرج DSX في صورته الذكرية. وكل صفة جنسية متغايرة في الذبابة تتبع أيَّ DSX صُنع؛ والأنثى التي طُفرت فيها *tra* تتطور ذكرًا. ∎

**تعريف 2.11 (ثبات الرسالة وتوطينها).**

يتراوح *عمر نصف* الرسالة بين دقائق وأيام، وتحدده عناصر في منطقتها غير المترجمة 3$'$. فإن *العناصر الغنية بالأدنين واليوراسيل* (تكرارات AUUUA) في رسائل السيتوكينات وعوامل النمو والمورّثات الورمية الأولية ترتبط بها بروتينات تستدعي نازعات الأدنين فتعطي أعمار نصف $10\text{ ⁧إلى⁩ }30\,\mathrm{min}$، حتى تُنتج دفقةُ الاستنساخ دفقةَ بروتين لا أكثر؛ والطفرات التي تزيلها تسبب فرط التعبير، وتسبب السرطان في بعض المورّثات الورمية الأولية. و*عناصر التوطين*، وهي مبنية غالبًا، ترتبط بها وسائط تصل الرسالة بمحرّك: فرسالتا *bicoid* و*oskar* تُحملان إلى قطبي بيضة الذبابة بالداينين والكينيزين على الأنيبيبات الدقيقة، ورسالة الأكتين $\beta$ إلى الحافة الأمامية في الخلية الليفية، ورسائل البروتينات المشبكية إلى التغصنات حيث تُترجم عند الطلب. أما *العنصر المستجيب للحديد* (IRE)، وهو ساق وعروة يرتبط بها البروتينان المنظمان للحديد IRP1 و IRP2 عند شحّ الحديد، فيؤدي وظيفتين متعاكستين من موضعين: ففي المنطقة غير المترجمة 5$'$ من رسالة الفيريتين يحجب IRP المرتبط الريبوزومَ؛ وفي المنطقة غير المترجمة 3$'$ من رسالة مستقبل الترانسفيرين يحمي IRP المرتبط النسخةَ من نوكلياز.

**مثال 2.12 (الحديد، مقروءًا بدبوس واحد).**

حين يقلّ الحديد يرتبط IRP بالرسالتين معًا: فلا يُترجم الفيريتين، وهو بروتين الخزن، ويثبت مستقبل الترانسفيرين الذي يستورد الحديد فيكثر — فتخزن الخلية أقل وتستورد أكثر. وحين يكثر الحديد يحوّل IRP1 إلى أكونيتاز (إذ يكتسب عنقود حديد وكبريت ويفقد ألفته لجزيء RNA) ويطلق تحلل IRP2: فيُترجم الفيريتين، وتتحلل رسالة المستقبل في دقائق، فتخزن الخلية أكثر وتستورد أقل. ولا حاجة إلى تغير في الاستنساخ. والطفرة النقطية في IRE الفيريتين التي تمنع ارتباط IRP تسبب تركيبًا بنيويًا للفيريتين ومتلازمة فرط الفيريتين الوراثي مع الساد.

![العنصر المستجيب للحديد. عند قلة الحديد يرتبط البروتين المنظم للحديد بدبابيس IRE: فيحجب الترجمة عند النهاية 5' من رسالة الفيريتين، ويحجب نوكليازًا عند النهاية 3' من رسالة مستقبل الترانسفيرين. وعند كثرة الحديد يطلق البروتين كليهما: فيُصنع الفيريتين، وتتحلل رسالة المستقبل.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/fig-84aa22b391b0.svg)

*[العنصر المستجيب للحديد](#def-b3-rna-regulation-stability). عند قلة الحديد يرتبط البروتين المنظم للحديد بدبابيس IRE: فيحجب الترجمة عند النهاية 5$'$ من رسالة الفيريتين، ويحجب نوكليازًا عند النهاية 3$'$ من رسالة مستقبل الترانسفيرين. وعند كثرة الحديد يطلق البروتين كليهما: فيُصنع الفيريتين، وتتحلل رسالة المستقبل.*

**قضية 2.13 (التحكم في الترجمة).**

خطوة البدء هي نقطة التحكم المعتادة في الترجمة. فَفَسْفَرةُ عامل البدء *eIF2* بكينازات تستشعر الجوع إلى الأحماض الأمينية، أو البروتينات غير المنطوية، أو RNA الفيروسي المزدوج، أو نقص الهيم، توقف البدء العام في دقائق، مع استثناء رسائل قليلة ذات سمات خاصة — وأبرزها ذوات *أطر القراءة المفتوحة الأعلى*، وهي أطر قصيرة في المنطقة غير المترجمة 5$'$ تحبس الريبوزومات عادةً وتُتخطى تحت الإجهاد، فتُصنع عوامل الاستجابة للإجهاد (GCN4 في الخميرة وATF4 في الثدييات) في اللحظة التي لا يُصنع فيها كل ما عداها. أما عامل ربط القلنسوة eIF4E فتبقيه بروتينات رابطة للعامل 4E خاملًا حتى تفسفرها كيناز إشارات النمو mTOR: فلا تترجم الخلية بكامل معدلها إلا حين تأذن المغذيات وعوامل النمو. وفي البكتيريا تفعل *المفاتيح الريبوزية* ذلك بلا بروتين: إذ ترتبط منطقة 5$'$ مبنية بمستقلَب (ثنائي فوسفات الثيامين، أو S-أدينوزيل الميثيونين، أو بورين) فتعيد الانطواء عند الارتباط لتدفن موقع ربط الريبوزوم أو لتكوّن منهيًا للاستنساخ، فتُغلق سبيلة اصطناعية حين يكثر ناتجها.

![RNA طويل غير مشفِّر في العمل: نسخة Xist (بالأحمر)، مكشوفة بالتهجين المتألق، تغلّف إقليم أحد صبغيي X في نواة أنثوية (وDNA بالأزرق).](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-rna-regulation/img-9de825628d1d.jpg)

*[RNA طويل غير مشفِّر](#def-b3-rna-regulation-ncrna) في العمل: نسخة *[Xist](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-x-inactivation)* (بالأحمر)، مكشوفة بالتهجين المتألق، تغلّف إقليم أحد صبغيي X في نواة أنثوية (وDNA بالأزرق).*

**ملاحظة 2.14 (ما يشتريه التحكم بعد الاستنساخ).**

يعمل التحكم الاستنساخي عبر النواة، بتأخر دقائق إلى ساعات قبل أن تُصنع رسالة جديدة وتُصدَّر وتُترجم. أما التحكم في الرسالة نفسها فيعمل حيث يُحتاج إلى البروتين، في ثوانٍ إلى دقائق، ويمكن أن يكون موضعيًا: تغصن واحد يترجم رسالة واحدة عند مشبك واحد، وحافة أمامية لخلية ليفية تصنع الأكتين حيث تزحف. وهو يجعل من مورّثة واحدة بروتينات كثيرة، ويتيح لإشارة واحدة — حديد، أو حمض أميني، أو [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) — أن تنسّق مئات الرسائل دفعةً واحدة دون مساس بأي مروّج.

## 2.5 تمارين

**تمرين 2.1 ★.**

ميّز بين miRNA [وsiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) [وpiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) من حيث المنشأ والطول والاعتماد على [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) وما تفعله بأهدافها.

**حل التمرين 2.1.**

miRNA: مشفَّر في الجينوم دبوسَ شعر، طوله $22\,\mathrm{nt}$، يقطعه [Drosha](#def-b3-rna-regulation-mirna) ثم [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai)، ويزاوج مزاوجة ناقصة ببذرته فيكبت ترجمة رسائل كثيرة وثباتها. [وsiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna): من RNA طويل مزدوج الطاق (فيروسي أو نقيل أو تجريبي)، طوله $21\,\mathrm{nt}$، يعتمد على [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai)، ويزاوج مزاوجة تامة فيوجّه [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai) إلى قطع الهدف. [وpiRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna): من نسخ مفردة الطاق [لعناقيد piRNA](#def-b3-rna-regulation-pirna)، طوله $26\text{ ⁧إلى⁩ }31\,\mathrm{nt}$، لا يعتمد على [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai)، ويُحمَّل على بروتينات PIWI في السلالة الجنسية، ويقطع نسخ العناصر القافزة (البنغ بونغ) ويوجّه إسكات [الصبغين](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) على DNA تلك العناصر.

**تمرين 2.2 ★.**

تتبّع تخلّق [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) من مورّثته إلى رسالة مكبوتة، مسمّيًا الإنزيم عند كل قطع.

**حل التمرين 2.2.**

يستنسخ بوليميراز II جزيء pri-miRNA؛ ويقتطع [Drosha](#def-b3-rna-regulation-mirna) (مع DGCR8) الدبوسَ في النواة؛ ويصدّر exportin-5 جزيء pre-miRNA؛ ويقطع [Dicer](#def-b3-rna-regulation-rnai) العروة فتبقى ثنائية طولها $22\,\mathrm{nt}$؛ ويُحمَّل أحد الطاقين في [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai)؛ وتزاوج البذرة (النوكليوتيدات 2–8) موقعًا في UTR 3$'$؛ ويستدعي [Argonaute](#def-b3-rna-regulation-rnai) آلات نزع الأدنين ونزع القلنسوة ويحجب البدء — فتُترجم الرسالة أقل وتتحلل أسرع.

**تمرين 2.3 ★.**

لماذا أسكت حقنُ RNA ذي المعنى من *unc-22* في الديدان المورّثةَ في التجارب الأولى، وما الذي غيّره فاير وميلو؟

**حل التمرين 2.3.**

كان RNA المصنوع خارج الجسم ببوليميراز عاثية يحوي ملوثات مزدوجة الطاق (فالبوليميراز ينسخ الطاق الآخر من القالب ويتجاوز النهايات أيضًا)، فحملت مستحضرات “ذات المعنى” المحرّضَ الحقيقي. ونقّى فاير وميلو كل طاق، وبيّنا أن كلًا منهما وحده يفعل القليل، ثم لحّماهما عمدًا: فكان RNA المزدوج أقوى مئة مرة على الأقل، إذ يكفي منه بضعة جزيئات في الخلية.

**تمرين 2.4 ★.**

ماذا يحدث للفيريتين ولمستقبل الترانسفيرين حين تُجوَّع الخلية من الحديد؟ وأي خطوة من خطوات التعبير هي المتحكَّم فيها في كل من الحالتين؟

**حل التمرين 2.4.**

الخلية المجوَّعة من الحديد: يرتبط IRP بعناصر IRE. الفيريتين: يُحجب بدء الترجمة فلا يُصنع بروتين الخزن ([تحكم في الترجمة](#prop-b3-rna-regulation-translation)). ومستقبل الترانسفيرين: تُحمى رسالته من نوكليازها فتتراكم، فيُصنع مستقبل أكثر ويُستورد حديد أكثر (تحكم في ثبات الرسالة).

**تمرين 2.5 ★★.**

رسالة عمر نصفها $2\,\mathrm{h}$ وتُصنع بمعدل $5$ جزيئات في الدقيقة. احسب مستواها المستقر، ثم المستوى وزمن النصف حين يضاعف [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) معدل تحللها.

**حل التمرين 2.5.**

$\gamma = \ln 2/120\,\mathrm{min} = 0.0058\,\mathrm{min}^{-1}$؛ و$m^{*} =
5/0.0058 \approx 870$ جزيئًا. وبمضاعفة التحلل: $m^{*} \approx 430$، وزمن النصف $120\,\mathrm{min}/2 = 60\,\mathrm{min}$.

**تمرين 2.6 ★★.**

تطابق بذرةٌ من سبعة نوكليوتيدات تسلسلًا عشوائيًا باحتمال $4^{-7}$. في مجموعة من $20\,000$ رسالة مناطقُها غير المترجمة 3$'$ بمتوسط $1000\,\mathrm{nt}$، كم موقعًا تطابق بذرةُ [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) واحد مصادفةً؟ وما الذي يميز الهدف الحقيقي إذن؟

**حل التمرين 2.6.**

مجموع تسلسل UTR 3$'$ هو $2\times 10^{7}$ نوكليوتيد؛ والمطابقات المصادفة $2\times
10^{7}/4^{7} = 2\times 10^{7}/16\,384 \approx 1200$ موقع. ويميز الهدفَ الحقيقي حفظُ الموقع عبر الأنواع، والسياق الملائم (جوار غني بالأدنين واليوراسيل، وموقع بعيد عن رامزة الوقف، ومزاوجة إضافية عند النهاية 3$'$ من miRNA)، والتعبير المشترك عن miRNA والهدف في الخلية نفسها، والتجربة: إذ تهبط الرسالة حين يحضر miRNA ولا تهبط حين يُطفر الموقع.

**تمرين 2.7 ★★.**

تنبأ بجنس ذبابة (أ) فيها طفرة فقدِ وظيفة في *tra* وصبغيا X؛ (ب) تعبّر عن TRA من مورث نقيل بنيوي، ولها صبغي X واحد؛ (ج) تخلو من *dsx* كليًا.

**حل التمرين 2.7.**

(أ) XX مع *tra* معطّلة: يُصنع SXL ولا يُصنع TRA، فتأخذ *dsx* التشذيب الذكري الافتراضي — ذكر جسدي (عقيم). (ب) XY مع TRA بنيوي: TRA-2 حاضر في الجنسين، فيُصنع DSX في صورته الأنثوية — تطور جسدي أنثوي (“شبه أنثى” عقيمة، والسلالة الجنسية تتبع إشارات أخرى). (ج) بلا *dsx*: فلا هذه الصورة ولا تلك، فلا يُفرض أي برنامج من برامج التمايز النهائي — كائن خنثوي بصفات مختلطة أو ناقصة.

**تمرين 2.8 ★★.**

رسالة مورّثة ورمية أولية عمر نصفها عادةً $15\,\mathrm{min}$ بسبب [عنصر غني بالأدنين واليوراسيل](#def-b3-rna-regulation-stability). وأزال انتقالٌ صبغي العنصرَ فصار عمر النصف $3\,\mathrm{h}$. بأي عامل يرتفع مستوى البروتين إذا لم تتغير الترجمة ولا تحلل البروتين؟ ولماذا يكون هذا مسرطنًا مع أن البروتين سوي؟

**حل التمرين 2.8.**

عند الحالة المستقرة تتناسب الرسالة، ومن ثم البروتين، مع عمر نصف الرسالة: $180\,\mathrm{min}/15\,\mathrm{min} = 12$ ضعفًا من البروتين. والبروتين إشارة نمو سوية يُراد لها أن تكون عابرة، دفقةً بعد كل منبّه؛ فإذا صُنع باثني عشر ضعفًا وباستمرار، دفع التكاثر بلا منبّه. فالجرعة والتوقيت، لا التسلسل، هما ما يجعله مسرطنًا.

**تمرين 2.9 ★★.**

سلالة مخبرية من *Drosophila* تخلو من عناصر P؛ وسلالة برية تحملها. تنبأ بخصوبة ذرية (أ) إناث مخبرية $\times$ ذكور برية، (ب) إناث برية $\times$ ذكور مخبرية، وفسّر عدم التناظر [بجزيئات piRNA](#def-b3-rna-regulation-pirna).

**حل التمرين 2.9.**

(أ) أم مخبرية وأب بري: لا تحمل البيوض [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ضد عناصر P (فسلالة الأم لم تلقها قط)، فتقفز عناصر P الأبوية بحرية في السلالة الجنسية للذرية — فتكون عقيمة (خللية التخلّق). (ب) أم برية: تحوي بيوضها [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ضد عناصر P فتُسكتها في الذرية — فتكون خصبة. وعدم التناظر هو إيداع الأم [piRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna)، أي توريث RNA لا توريث مورّثات.

**تمرين 2.10 ★★★.**

باستعمال [المبرهنة 2.5](#thm-b3-rna-regulation-mirna-kinetics)، برهن على أن البروتين المصنوع من رسالة يتقلب أقل، نسبيًا، حين تكون الرسالة خاضعة لتنظيم [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna)، عند تساوي متوسط مستوى الرسالة. (فالبروتين يتوسط الرسالة على مدى عمره هو، والرسالة تتجدد أسرع.) ولماذا قد تدفع الخلية ثمن [RNA مكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ومعدل استنساخ أعلى لتبلغ المتوسط نفسه؟

**حل التمرين 2.10.**

يتكامل البروتين على رسالته على مدى عمره $\tau_{p}$. والرسائل تعيش $\tau_{m} = 1/(\gamma + \gamma' R)$؛ فخلال $\tau_{p}$ يرى البروتين نحو $\tau_{p}/\tau_{m}$ من أعمار الرسائل المستقلة، كل منها حدث ولادة وموت عشوائي. والتقلب النسبي لمتوسط على $N$ حدثًا مستقلًا يهبط مثل $1/\sqrt{N}$، فإن $\tau_{m}$ الأقصر تحت تحكم [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) — عند متوسط الرسالة نفسه، وهو يقتضي $k$ أعلى بالنسبة نفسها — يعطي بروتينًا أنعم. وتدفع الخلية ثمن [RNA المكروي](#def-b3-rna-regulation-ncrna) والاستنساخ الزائد لتشتري الدقة والسرعة: فالمستوى الذي يضبطه توازن بين تركيب سريع وتحلل سريع أقل ضجيجًا وأسرع في إعادة الضبط من المستوى نفسه إذا ضبطه تركيب بطيء وتحلل بطيء.

**تمرين 2.11 ★★★.**

في الديدان يصنع بوليميراز RNA معتمد على RNA جزيئاتِ [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ثانوية من رسالة الهدف؛ ولا وجود له في الثدييات. تنبأ، في كل من الحالتين، هل يدوم الإسكات بحقنة واحدة من RNA مزدوج عبر انقسامات خلوية كثيرة وهل ينتشر إلى أنسجة أخرى، وفسّر النتيجة الطبية على أدوية [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna).

**حل التمرين 2.11.**

الدودة: يصنع بوليميراز RNA المعتمد على RNA جزيئاتِ [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) جديدة من رسالة الهدف نفسها، فتتجدد الإشارة ما دام الهدف يُستنسخ، وتنجو من التمديد عبر الانقسامات، ومع قناة تمرّ RNA المزدوج بين الخلايا تنتشر إلى أنسجة أخرى وإلى السلالة الجنسية بضعة أجيال. والثدييات: لا تضخيم، فتُستهلك جزيئات [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) وتُمدَّد عند كل انقسام، ولا تعمل إلا في الخلايا التي تلقتها، وتخبو في أيام في الخلايا المنقسمة. والنتيجة: أن دواء [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) يجب أن يوصَل إلى كل خلية هدف، وأنه أنجع في الخلايا التي لا تنقسم (الخلايا الكبدية، ومن هنا أدوية الكبد)، وأنه يحتاج إلى جرعات متكررة.

**تمرين 2.12 ★★★.**

lncRNA موصوف حديثًا يُعبَّر عنه في القلب. صمّم التجارب التي تميز بين (أ) RNA وظيفي، و(ب) فعل استنساخ وظيفي لا شأن لجزيء RNA الناتج عنه، و(ج) ضجيج، وقل ما الذي تتنبأ به كل حالة من نتيجة.

**حل التمرين 2.12.**

(أ) RNA وظيفي: هدم النسخة بعد صنعها (بجزيء [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) أو قليل نوكليوتيد مضاد للمعنى) يعطي نمطًا ظاهريًا، والتعبير عن RNA من مورث نقيل في مكان آخر من الجينوم ينقذه. (ب) استنساخ وظيفي: إدخال إشارة بَلْمَرَة أدنين باكرة توقف الاستنساخ (أو حذف المروّج) يعطي النمط الظاهري، في حين لا يعطيه هدمُ RNA بعد الاستنساخ، ولا ينقذ المورث النقيل المنبتّ — فالمهم فعل الاستنساخ (أو عنصر DNA)، كما في كثير من RNA المقترنة بالمعزِّزات. (ج) ضجيج: لا تغيّر أي من المعالجتين شيئًا، وRNA بأقل من نسخة في الخلية، وتسلسله وتعبيره غير محفوظين.

## 2.6 مسألة: مؤقّت دودة

**مسألة 2.1.**

مسألة نهاية الأسبوع — مفتاح *lin-4*/*lin-14* في الدودة موقوتًا بحركية الرسالة، وRNA محقون يُمدَّد عبر انقسامات جنين ويُنقذ بالتضخيم، وحُصَين الحديد مقيسًا، وعدّ للتشذيب، وتنتهي إلى مقدار الكبت وزمن نصف المفتاح وعدد الانقسامات التي تنجو فيها إشارة غير مضخَّمة

معطيات: رسالة *lin-14* تُصنع بمعدل $k = 3$ جزيئات في الدقيقة في الخلية وعمر نصفها $40\,\mathrm{min}$. وبروتين LIN-14 يُصنع بمعدل $\beta = 2$ لكل رسالة في الدقيقة وعمر نصفه $3\,\mathrm{h}$. ومن بداية الطور اليرقي الثاني يتراكم RNA الخاص بالمورّثة *lin-4* فيضيف حدَّ تحلل $\gamma' R = 3\gamma$ إلى الرسالة، ويُنصّف $\beta$ بحجبه البدء. ويتطور جنين الدودة من خلية واحدة إلى نحو $550$ خلية عند الفقس؛ وللبالغ $959$ خلية جسدية.

**الجزء الأول — الرسالة.**

1. احسب $\gamma$ ومستوى رسالة *lin-14* المستقر قبل ظهور *lin-4* .
2. احسب معدل تحلل البروتين ومستوى بروتين LIN-14 المستقر.
3. متى حضر *lin-4* ، احسب مستوى الرسالة الجديد وثابت الزمن الجديد للرسالة.
4. احسب الحالة المستقرة الجديدة للبروتين، ومقدار الكبت الكلي على البروتين.
5. بعد كم من الزمن من ظهور *lin-4* تبلغ الرسالة نصف الطريق إلى مستواها الجديد؟ وكم للبروتين — وأي خطوة تحدّ سرعة المفتاح؟
6. وجدت التجارب الأولى البروتين قد زال والرسالة ما تزال مكشوفة. أيوافق ذلك أرقامك؟ وما نسبة الباقي من الرسالة؟

**الجزء الثاني — التمديد والتضخيم.**

7. يُحقن مبيض دودة بمقدار $10^{6}$ جزيء من RNA المزدوج، تُقتسم بالتساوي على $250$ بيضة. كم جزيئًا في البيضة الواحدة؟
8. لو اقتُسمت الجزيئات ببساطة عند كل انقسام، فكم يحمل كل خلية من خلايا الفاقس البالغة $550$ خلية؟ وبعد كم انقسامًا إضافيًا ينزل المتوسط دون واحد في الخلية؟
9. رأى فاير وميلو الإسكات في الحيوان كله وفي ذريته، عند بضعة جزيئات في الخلية. فسّر ما الذي يضيفه بوليميراز RNA المعتمد على RNA إلى التفسير، ولماذا يخبو الأثر مع ذلك بعد أجيال قليلة.
10. في خلية ثديية لا بوليميراز فيها من هذا النوع، يضع تنبيغُ [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) $5000$ ثنائية في خلية تنقسم يوميًا؛ [وRISC](#def-b3-rna-regulation-rnai) ثابت لكنه يُمدَّد بالانقسام. بعد كم يومًا ينزل العدد دون $100$ ، وهو تقريبًا العدد اللازم لإسكات فعال؟
11. يُعطى [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) علاجي ضد رسالة كبدية مرة واحدة فيعمل ستة أشهر. والخلايا الكبدية نادرة الانقسام. فسّر لماذا لا تحدّه آلية السؤال 10، وما الذي يحدّه.
12. تطابق بذرةٌ من سبعة نوكليوتيدات مصادفةً مرة كل $4^{7}$ نوكليوتيد. وفي منسوخ الدودة نحو $20\,\mathrm{Mb}$ من تسلسل غير مترجم 3 $'$ . كم مطابقة بذرة مصادفة للمورّثة *lin-4* ، وكيف عرف علماء الوراثة أي هدف هو المهم؟

**الجزء الثالث — حُصَين الحديد.**

13. في الخلايا الغنية بالحديد يكون عمر نصف رسالة مستقبل الترانسفيرين $10\,\mathrm{min}$ ؛ ومع ارتباط IRP يصير $50\,\mathrm{min}$ . فإن لم يتغير الاستنساخ، بأي عامل ترتفع الرسالة حين يشحّ الحديد؟
14. رسالة الفيريتين لا يتغير مستواها لكن ترجمتها تهبط من $1$ إلى $0.05$ بروتين لكل رسالة في الدقيقة عند ارتباط IRP. بأي عامل يهبط تركيب الفيريتين؟
15. اجمع الأمرين: بأي عامل تتغير نسبة سعة الاستيراد إلى سعة الخزن بين الحالة الغنية بالحديد والحالة الفقيرة به؟
16. البروتين IRP1 إما بروتين رابط لجزيء RNA وإما أكونيتاز، بحسب حمله عنقود حديد وكبريت. فسّر لماذا يجعله ذلك مستشعرًا للحديد نفسه لا لهرمون.
17. مريض يحمل طفرة في IRE الفيريتين تُبطل ارتباط IRP. تنبأ بمستوى الفيريتين، وبحديد المصل، ولماذا تتأثر عدسة العين.
18. فسّر في جملة واحدة لماذا يستطيع الدبوس نفسه أن ينشّط في موضع ويكبت في آخر.
19. لا عنقود حديد وكبريت في IRP2؛ وحين يكثر الحديد تهدمه ليغاز يوبيكويتين يحتاج ثباتُه هو نفسه إلى الحديد والأكسجين. لماذا قد تحتفظ الخلية بمستشعرين مختلفي الكيمياء إلى هذا الحد؟

**الجزء الرابع — عدّ الأشكال.**

20. لمورّثة *Dscam* كتل إكسونات فيها 12 و48 و33 و2 بدائل متنافية. كم شكلًا؟ وإذا عبّر كل عصبون عن نحو $50$ منها عشوائيًا، فما احتمال أن يشترك عصبونان معطيان في واحد على الأقل؟ (استعمل $1 - (1 -  50/N)^{50}$ .)
21. لماذا ينتفع العصبون بأن تكون له أشكال يكاد يجزم أن جيرانه لا يملكونها؟
22. مورّثة فيها $n$ إكسونًا خزانيًا، يُدرج كل منها أو يُتخطى استقلالًا، كم رسالة تعطي؟ وكم عند $n = 10$ ؟ ولماذا يكون العدد الحقيقي في نمط خلوي بعينه أصغر بكثير؟
23. في الذبابة، لماذا تموت أنثى لها صبغيا X وأليل *Sxl* معطّل بدل أن تتطور ذكرًا ببساطة؟ (انظر ما الذي يتحكم فيه نظام عدّ X أيضًا: معاوضة جرعة المورّثات المرتبطة بالصبغي X.)
24. يعزز SXL التشذيب المنتج لنسخته هو. فسّر لماذا يجعل ذلك قرار الجنس ذاكرةً تدوم بعد زوال إشارة عدّ X الحاضرة في الجنين الباكر وحده، واربطه بالمفاتيح ذاتية الإدامة في [الفصل 1](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#ch-b3-chromatin-epigenetics) .
25. لخّص المؤقّت: مقدار الكبت على بروتين LIN-14 (السؤال 4)، وزمن نصف مفتاح الرسالة (السؤال 5)، وعدد الانقسامات التي تنجو فيها إشارة غير مضخَّمة قبل أن تهبط دون جزيء واحد في الخلية (السؤال 8).

**حل المسألة 2.1.**

**1.** $\gamma = \ln 2/40 = 0.0173\,\mathrm{min}^{-1}$؛ و$m^{*} =
3/0.0173 \approx 170$ رسالة. **2.** $\delta_{p} = \ln 2/180 = 0.003\,85\,\mathrm{min}^{-1}$؛ و$P^{*} =
\beta m^{*}/\delta_{p} = 2\times 173/0.00385 \approx 9.0\times 10^{4}$ بروتين. **3.** التحلل $4\gamma = 0.069\,\mathrm{min}^{-1}$؛ و$m^{*} = 3/0.069
\approx 43$؛ وثابت الزمن $1/0.069 = 14\,\mathrm{min}$. **4.** عند $\beta = 1$: $P^{*} = 43/0.00385 \approx 1.1\times 10^{4}$؛ فالكبت $8$ أضعاف ($4$ من التحلل و$2$ من الترجمة). **5.** زمن نصف الرسالة $\ln 2/(4\gamma) = 10\,\mathrm{min}$. ثم يتحلل البروتين بعمر نصفه هو، $3\,\mathrm{h}$: فتحلل البروتين هو ما يحدّ المفتاح. **6.** نعم: تهبط الرسالة إلى $1/4$ فقط (وهي ما تزال سهلة الكشف) بينما يهبط البروتين إلى $1/8$ ويستمر في الهبوط مع دوران البروتين القديم؛ والمشاهدة الأولى بأن البروتين زال “والرسالة باقية” كانت تعكس أساسًا الشطر الترجمي من الكبت. **7.** $10^{6}/250 = 4000$ جزيء في البيضة. **8.** $4000/550 \approx 7$ في الخلية عند الفقس. و$4000/2^{n} < 1$ عند $n \ge 12$ انقسامًا من اللاقحة — أي نحو ثلاثة انقسامات بعد الفقس. **9.** ينسخ البوليميراز رسالة الهدف إلى RNA مزدوج جديد، يُقطع إلى [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) ثانوية: فيتجدد المحرّض من الهدف نفسه، فينجو من التمديد وينتشر (إذ تمرّ قناة RNA المزدوج بين الخلايا وإلى السلالة الجنسية). ويخبو لأن التضخيم يحتاج إلى الهدف وإلى محرّض أولي معًا؛ فمتى زال RNA المحقون مُدّد المخزون الثانوي جيلًا بعد جيل وصُفّرت السلالة الجنسية. **10.** $5000/2^{n} < 100$: أي $2^{n} > 50$، ومنه $n = 6$ أيام ($78$ نسخة باقية). **11.** الخلايا التي لا تنقسم لا تمدّد [RISC](#def-b3-rna-regulation-rnai)؛ والحدّ هو العمر الكيميائي لجزيء [siRNA](#def-b3-rna-regulation-ncrna) (تحلل بالنوكليازات، يبطئه تعديل الطاقين كيميائيًا) والرشح البطيء من المستودع الجسيمي الذي يغذي الهيولى. **12.** $2\times 10^{7}/16\,384 \approx 1200$ مطابقة مصادفة. والوراثة هي التي حسمت: ففقد *lin-14* يعطي النمط الظاهري المعاكس لفقد *lin-4*، وأليلات *lin-14* كسبية الوظيفة كانت حذوفًا لمواقع UTR 3$'$ بعينها، والمواقع السبعة كانت محفوظة. **13.** المستوى $\propto$ عمر النصف: $50/10 = 5$ أضعاف ارتفاعًا. **14.** $1/0.05 = 20$ ضعفًا هبوطًا في تركيب الفيريتين. **15.** نسبة الاستيراد إلى الخزن ترتفع $5\times 20 = 100$ ضعف من الحالة الغنية بالحديد إلى الفقيرة به. **16.** لا يتجمّع العنقود إلا حين يتوفر الحديد الهيولي، فيكون انتظام البروتين قراءةً مباشرة لتركيز الحديد، بلا مستقبل ولا هرمون ولا استنساخ — مثل [المفتاح الريبوزي](#prop-b3-rna-regulation-translation)، مستقلَب يستشعره الجزيء الذي يتحكم فيه. **17.** يُترجم الفيريتين بصرف النظر عن الحديد: ففيريتين المصل عالٍ جدًا، وحديد المصل والمخزون سويّان (بلا فرط تحميل). وفي العدسة، التي لا دوران فيها، يتراكم الفيريتين سنين ويتبلور — فيكون ساد باكر. **18.** الدبوس موضع هبوط لا أكثر؛ والأثر هو ما يعترضه البروتين المرتبط فيزيائيًا — الريبوزومات الماسحة عند النهاية 5$'$، ونوكليازًا عند النهاية 3$'$. **19.** كيمياءان تغطيان حالتين: فعنقود الحديد والكبريت في IRP1 تهدمه المؤكسدات وقلة الأكسجين أيضًا، فيستجيب IRP1 لحالة الأكسدة والإرجاع، في حين يستجيب تحلل IRP2 المعتمد على الحديد للحديد نفسه على امتداد مدى الأكسجين الفيزيولوجي؛ والتكرار يجعل الحُصَين متينًا، والمستشعران يبلّغان عن أمرين مختلفين. **20.** $12\times 48\times 33\times 2 = 38\,016$. و$1 - (1 -
50/38\,016)^{50} = 1 - 0.99868^{50} \approx 1 - e^{-0.066} =
0.064$: أي نحو $6\,\%$. **21.** الأشكال المتطابقة ترتبط ارتباطًا مِثليًا فتتنافر: فتتجنب تفرعات العصبون الواحد بعضها بعضًا فتنتشر، بينما قد تتقاطع تفرعات عصبونين مختلفين لا يشتركان في شكل تقريبًا — أي هوية خاصة لكل خلية. **22.** $2^{n}$؛ و$1024$ عند $n = 10$. والعدد أقل في الواقع: فالإدراج تقرره عوامل خاصة بالنمط الخلوي وهو منسّق عبر الإكسونات، وكثير من التوليفات يزيح إطار القراءة فيهدمه التحلل الموجَّه بالهُراء، والإكسونات ليست مستقلة. **23.** تتحكم *Sxl* أيضًا في [معاوضة الجرعة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-x-inactivation): ففي الإناث يحجب SXL ترجمة *msl-2*، فلا يُفرط في استنساخ صبغيي X؛ ومن دون SXL يركّب الجنين XX معقّد MSL على صبغيي X كليهما فيضاعف ناتجهما — أي جرعة قاتلة من كل مورّثة مرتبطة بالصبغي X، قبل أن يُطرح أمر الجنس أصلًا. **24.** لا يعمل المروّج الباكر إلا ما دامت إشارة X:A حاضرة؛ وSXL الذي يصنعه يفرض التشذيب المنتج للنسخة الآتية من مروّج الصيانة، وهو عامل في الجنسين، فمتى وُجد SXL ظل يصنع نفسه ولم تعد الإشارة لازمة — وهو منطق ذاتي الإدامة، [قارئ](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-histone-code) يستدعي كاتبًا، كما في علامات [الصبغين](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/1-chromatin-and-epigenetics#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome)، لكن ببروتين وتشذيب هنا. **25.** بروتين LIN-14 مكبوت $8$ أضعاف؛ وزمن نصف مفتاح الرسالة $10\,\mathrm{min}$؛ وRNA غير المضخَّم يهبط دون جزيء واحد في الخلية بعد $12$ انقسامًا.