---
title: "حركة الأغشية وفرز البروتينات"
book: "الأحياء الجامعية — السنة الثالثة"
subject: biology
language: ar
chapter: 8
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/8-membrane-traffic-and-protein-sorting
---

# الفصل 8 — حركة الأغشية وفرز البروتينات

تصنع خلية من البنكرياس نحو عشرة ملايين جزيء من الإنزيم الهاضم في الدقيقة، وتحزمها في حبيبات، وتطلقها في قناة عند إشارة من الأمعاء — من غير أن تطلق قط جزيء تربسين واحدًا في هيولاها. وتأخذ خلية كبدية الكوليسترول من الدم بابتلاع الجسيمات التي تحمله، كاملةً، بمعدل آلاف في الدقيقة، وتعيد كل مستقبل إلى السطح للجسيم التالي. والبروتين المصنوع حديثًا المقدَّر للمتقدرة، أو للنواة، أو [للجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis)، أو للغشاء، أو للعالم الخارجي يبلغ عنوانه بين عشرات المقصورات بمعدل خطأ يخجل منه البريد. وهذا الفصل عن الفرز: الإشارات المكتوبة في البروتينات، والآلات التي تقرؤها، والحويصلات التي تحمل الغشاء والحمولة بين المقصورات، والمعاطف التي تشكّل الحويصلات والبروتينات التي تجعلها تندمج بالهدف الصحيح، و الحركة في الاتجاهين — إفراز إلى الخارج، والتقام إلى الداخل — التي تواصلها الخلية حقيقية النواة كل ثانية من حياتها.

## 8.1 الإشارات والعناوين

**تعريف 8.1 (إشارات الفرز).**

*إشارة الفرز* قطعة من بروتين، أو تعديل فيه، يقرؤها مستقبل يوصل البروتين إلى مقصورة واحدة. و*ببتيد الإشارة* شوط من $15\text{ ⁧إلى⁩ }30$ بقية عند النهاية الأمينية له لبّ كاره للماء، يرسل البروتين إلى الشبكة الهيولية الباطنة وهو يُصنع؛ ومن هناك يقود الطريق الافتراضي عبر [جهاز غولجي](#prop-b3-membrane-traffic-golgi) إلى الغشاء الهيولي أو إلى الخارج، وتحوّله إشارات أخرى إلى [الجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) (سكر مفسفر) أو رجوعًا إلى الشبكة (التسلسل الكربوكسيلي الطرفي KDEL). و *إشارة التوطين النووي*، وهي رقعة قاعدية قصيرة مثل PKKKRKV، ترتبط بها إمبورتينات تحمل البروتين المطوي عبر المسام النووي؛ و*التسلسل الأمامي* المتقدري، وهو لولب برمائي من $20\text{ ⁧إلى⁩ }50$ بقية، تتعرفه مستقبلات على الغشاء الخارجي ويُمرَّر، غير مطوي، عبر ناقلات الغشاءين؛ وإنزيمات البيروكسيسوم تنتهي بالتسلسل SKL. والبروتينات التي لا شيء من هذه فيها تبقى في العصارة الخلوية. وقد وُجدت كل إشارة بالطريقة نفسها: فحذفها يترك البروتين في العصارة، وتطعيمها على بروتين عصاري يرسل ذلك البروتين إلى المقصورة.

**شواهد.** ترجم بلوبل ودوبرشتاين (1975) RNA الرسول لسلسلة خفيفة من جسم مضاد في منظومة خالية من الخلايا. فمن دون أغشية كان الناتج أطول بنحو عشرين بقية من البروتين المفرَز؛ ومع إضافة قطع من الشبكة الهيولية الباطنة *أثناء* الترجمة، كان للناتج حجم البروتين المفرَز وكان محميًا من البروتياز المضاف — إذ كان داخل الحويصلات — في حين لم تفعل الأغشية المضافة بعد الترجمة شيئًا. فالقطعة الأمينية الطرفية الزائدة، وهي [ببتيد الإشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals)، لازمة لدخول الشبكة، وتُزال داخلها، ولا تعمل إلا والسلسلة تُصنع: وهي *فرضية الإشارة*، التي تأكدت في كل تفصيل حين نُقّي المستقبل (وهو جسيم التعرف على الإشارة، والتر وبلوبل 1981) والقناة (Sec61). ∎

![فرضية الإشارة. ببتيد الإشارة عند بداية السلسلة الوليدة يرتبط به جسيم التعرف على الإشارة، فيوقف الترجمة ويرسي الريبوزوم على قناة Sec61؛ ثم تعبر السلسلة الغشاء وهي تُركَّب، وتُقطع الإشارة في اللمعة، وتُضاف السكريات.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/fig-fb7b90f4f0ff.svg)

*فرضية الإشارة. [ببتيد الإشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals) عند بداية السلسلة الوليدة يرتبط به جسيم التعرف على الإشارة، فيوقف الترجمة ويرسي الريبوزوم على قناة Sec61؛ ثم تعبر السلسلة الغشاء وهي تُركَّب، وتُقطع الإشارة في اللمعة، وتُضاف السكريات.*

**قضية 8.2 (البروتينات الغشائية وطوبولوجيتها).**

الشوط الكاره للماء من نحو عشرين بقية في وسط سلسلة تُنقل يعمل تسلسلَ *إيقاف نقل*: فتنفتح القناة جانبيًا وتطلقه في الطبقة الثنائية لولبًا عابرًا للغشاء، ويبقى ما نُقل من قبل في اللمعة وما بقي يُصنع نحو العصارة. والشوط الثاني من هذا القبيل يعيد بدء النقل، والبروتين الذي فيه $n$ إشارة متناوبة ينتهي وفيه $n$ لولبًا عابرًا للغشاء. والاتجاه المضبوط في الشبكة لا يتغير أبدًا: فما يواجه لمعة الشبكة يواجه لمعة غولجي ولمعة كل حويصلة بعدها، ويواجه *خارج* الخلية بعد الاندماج بالغشاء الهيولي. ومن ثم تكون السكريات، المضافة في اللمعة وحدها، على الوجه خارج الخلوي من بروتين سطحي دائمًا، ويمكن قراءة طوبولوجيا مستقبل من موضع مواقع غلكزته.

**طريقة 8.3 (النبض والملاحقة).**

لمتابعة جمهرة من الجزيئات المصنوعة حديثًا عبر الخلية: (1) عرّض الخلايا وقتًا قصيرًا (*النبضة*، بضع دقائق) إلى طليعة مشعة أو موسومة على نحو آخر — كالليوسين المُثرَّت للبروتينات؛ (2) استبدل بها فائضًا من طليعة غير موسومة ( *الملاحقة*)، فلا يُدخل واسم جديد؛ (3) ثبّت عينات من الخلايا على فترات وحدّد موضع الواسم [بالتصوير الإشعاعي الذاتي](#met-b3-membrane-traffic-pulse-chase) في الصور المجهرية الإلكترونية، أو بعزل المقصورات والعدّ؛ (4) ارسم نسبة الواسم في كل مقصورة في مقابل الزمن. فترتيب امتلاء المقصورات وتفريغها هو الطريق؛ والتوقيت يعطي زمن المكث في كل منها. وطبّقه مختبر بالادي (في ستينيات القرن العشرين) على خلية البنكرياس العنبية فوجد الواسم في الشبكة الخشنة عند $3\,\mathrm{min}$، وفي غولجي عند $20\,\mathrm{min}$، وفي الفجوات المكثِّفة و الحبيبات عند $40\,\mathrm{min}$، وفي القناة بعد ساعة وعلى إشارة: أي المسلك الإفرازي، مبسوطًا في الزمن.

**مبرهنة 8.4 (المقصورات المتعاقبة ومنحنيات النبض والملاحقة).**

لتغادر نبضة من بروتين موسوم المقصورةَ $A$ إلى $B$ بمعدل من الرتبة الأولى $k_{1}$ ولتغادر $B$ إلى $C$ بمعدل $k_{2}$، مع احتفاظ $C$ به. وبوجود الواسم كله في $A$ عند $t = 0$،

$$
A(t) = e^{-k_{1}t},\qquad
B(t) = \frac{k_{1}}{k_{2} - k_{1}}\bigl(e^{-k_{1}t} - e^{-k_{2}t}\bigr),
\qquad
C(t) = 1 - A - B,
$$

ويبلغ الواسم في $B$ ذروته عند $t^{*} = \ln(k_{2}/k_{1})/(k_{2} - k_{1})$. وزمن المكث الوسطي في $A$ هو $1/k_{1}$ وفي $B$ هو $1/k_{2}$، أيًا كان ترتيب المعدلين.

**برهان.** $\mathrm{d}A/\mathrm{d}t = -k_{1}A$ تعطي الأسّي. وأما $B$ فلدينا $\mathrm{d}B/\mathrm{d}t = k_{1}A - k_{2}B = k_{1}e^{-k_{1}t} - k_{2}B$؛ فجرّب $B = \beta(e^{-k_{1}t} - e^{-k_{2}t})$: فمشتقته $\beta(-k_{1}e^{-k_{1}t} + k_{2}e^{-k_{2}t})$ و$-k_{2}B = \beta(-k_{2}
e^{-k_{1}t} + k_{2}e^{-k_{2}t})$، فتقتضي المعادلة $\beta(k_{2}
- k_{1})e^{-k_{1}t} = k_{1}e^{-k_{1}t}$، أي $\beta = k_{1}/(k_{2} -
k_{1})$، و$B(0) = 0$ كما هو مطلوب. وبوضع $\mathrm{d}B/\mathrm{d}t =
0$: $k_{1}e^{-k_{1}t} = k_{2}e^{-k_{2}t}$، ومنها $t^{*}$. والزمن الوسطي الذي يقضيه جزيء في مقصورة يغادرها بمعدل $k$ هو $\int_{0}^{
\infty} t\,k e^{-kt}\,\mathrm{d}t = 1/k$. ∎

**مثال 8.5 (خلية بالادي بالأرقام).**

خذ $k_{1} = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ (أي عشر دقائق في الشبكة) و $k_{2} = 0.05\,\mathrm{min}^{-1}$ (وعشرين في غولجي). فيبلغ غولجي ذروته عند $t^{*} = \ln 2/0.05 = 13.9\,\mathrm{min}$، ويحمل عندها $B = 2(e^{-1.39} -
e^{-0.69}) = 2(0.25 - 0.50)\cdot(-1) = 0.50$: أي نصف الواسم. وعند $40\,\mathrm{min}$، $A = 0.018$، و$B = 2(0.018 - 0.135) \to 0.23$، و$C = 0.75$: أي بلغت ثلاثةُ أرباع البروتين الحبيبات. ومنحنيات مختبر بالادي المرصودة لها هذا الشكل، ومطابقتها كانت أول قياس لأزمنة المكث.

![منحنيات النبض والملاحقة من نموذج المعدلين عند k_1 = 0.1\, min-1 وk_2 = 0.05\, min-1: يغادر الواسم الشبكة أسّيًا، ويمر بغولجي بذروة عند 14\, min، ويتراكم في الحبيبات.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/fig-04d95b1c4c57.svg)

*منحنيات [النبض والملاحقة](#met-b3-membrane-traffic-pulse-chase) من نموذج المعدلين عند $k_{1} =
0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ و$k_{2} = 0.05\,\mathrm{min}^{-1}$: يغادر الواسم الشبكة أسّيًا، ويمر بغولجي بذروة عند $14\,\mathrm{min}$، ويتراكم في الحبيبات.*

## 8.2 الشبكة الهيولية الباطنة: الطي والسكريات والجودة

**تعريف 8.6 (الغلكزة بالنتروجين ومراقبة الجودة).**

حين تدخل السلسلة اللمعةَ يُنقل قليل سكريد مجمَّع سلفًا من أربعة عشر سكرًا (اثنان من N-أستيل غلوكوزامين، وتسعة مانوزات، وثلاثة غلوكوزات) من حامل دهني إلى أسباراجينات في التسلسل Asn-X-Ser/Thr — وهي *الغلكزة بالنتروجين*. ثم تُقلّم الغلوكوزات الثلاثة واحدًا واحدًا، والتقليم ساعةُ طي: فالبروتين الذي ما يزال يحمل غلوكوزًا واحدًا يمسكه المرافق الكالنكسين؛ والبروتين الذي أُزيل غلوكوزه الأخير وهو لم ينطوِ بعد تعيد إنزيمة غلكزته، وهي تتعرف الرقع الكارهة للماء المكشوفة، فيعود إلى الكالنكسين — وهي *دورة الكالنكسين*. أما البروتينات التي تخفق مرارًا فتُسحب رجوعًا إلى العصارة، وتُؤبقن ويهدمها البروتيازوم: وهو *التحلل المرتبط بالشبكة* (ERAD). وحين تتراكم البروتينات غير المطوية أسرع مما يمكن طيّها أو هدمها، تطلق مستشعرات في غشاء الشبكة *استجابة البروتينات غير المطوية*: فتبطؤ الترجمة، و تُحرَّض مورّثات المرافقات، وتتوسع الشبكة، وإذا دام الكرب قُتلت الخلية. وأشيع طفرات التليف الكيسي ($\Delta$F508 في CFTR) تصنع قناة كانت لتعمل لكنها تنطوي ببطء شديد، فيلتقطها ERAD ولا تبلغ السطح؛ والأدوية التي تعينها على الطي صارت اليوم علاجًا.

![خلية بنكرياسية عنبية في المجهر الإلكتروني: شبكة هيولية باطنة خشنة مرصوفة مرصّعة بالريبوزومات تملأ القاعدة، ويقع غولجي فوق النواة، وتُحزَم حبيبات إفرازية كثيفة من الإنزيم الهاضم تحت السطح القمي، تنتظر إشارة.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/img-0eab95b6ccef.jpg)

*خلية بنكرياسية عنبية في المجهر الإلكتروني: شبكة هيولية باطنة خشنة مرصوفة مرصّعة بالريبوزومات تملأ القاعدة، ويقع غولجي فوق النواة، وتُحزَم حبيبات إفرازية كثيفة من الإنزيم الهاضم تحت السطح القمي، تنتظر إشارة.*

## 8.3 الحويصلات: التبرعم والاستهداف والاندماج

**تعريف 8.7 (المعاطف وتبرعم الحويصلات).**

يشكّل الحويصلةَ الناقلة *معطف* من البروتينات يتجمع على الوجه العصاري لغشاء، فيحني الغشاء برعمًا قطره $60\text{ ⁧إلى⁩ }100\,\mathrm{nm}$، ويجمع الحمولة بمستقبلات تعبر الغشاء، ويُنبذ بعد انفصال الحويصلة. وثلاثة معاطف تخدم الطرق الرئيسة: *COPII* للحويصلات المغادرة الشبكةَ إلى غولجي، و*COPI* لحركة العودة من غولجي إلى الشبكة وبين صهاريج غولجي، و*الكلاذرين* — وهو بروتين ثلاثي الأرجل يتبلمر في قفص من سداسيات وخماسيات — للحويصلات المغادرة غولجي البعيد إلى الجسيمات الداخلية و للالتقام عند الغشاء الهيولي، حيث تربط بروتينات المهايئ القفص بالمستقبلات المُدخَلة. ويستقدم كلَّ معطف *GTPase صغير* (وهو Sar1 مع COPII، وArf1 مع COPI والكلاذرين) يندس في الغشاء في صورته المرتبطة بجزيء GTP، ويدع المعطف يسقط عند حلمهة GTP بعد التبرعم. وتبقي إشاراتُ الاسترجاع المقصوراتِ متمايزة: فبروتينات الشبكة الهاربة الحاملة KDEL يرتبط بها في غولجي مستقبل ويعيدها في حويصلات COPI.

![يسارًا: قفص كلاذرين، وهو الشبيكة متعددة الوجوه من وحدات ثلاثية الأرجل تشكّل حويصلة التقام (مقطوعة لإظهار الغشاء في داخلها). يمينًا: رصة غولجي في المجهر الإلكتروني، وهي كومة من صهاريج مسطحة تتبرعم منها حويصلات عند الحواف.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/img-a6c219ca4999.jpg)

![يسارًا: قفص كلاذرين، وهو الشبيكة متعددة الوجوه من وحدات ثلاثية الأرجل تشكّل حويصلة التقام (مقطوعة لإظهار الغشاء في داخلها). يمينًا: رصة غولجي في المجهر الإلكتروني، وهي كومة من صهاريج مسطحة تتبرعم منها حويصلات عند الحواف.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/img-6c4faf2a89dc.jpg)

*يسارًا: قفص [كلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats)، وهو الشبيكة متعددة الوجوه من وحدات ثلاثية الأرجل تشكّل حويصلة التقام (مقطوعة لإظهار الغشاء في داخلها). يمينًا: رصة غولجي في المجهر الإلكتروني، وهي كومة من صهاريج مسطحة تتبرعم منها حويصلات عند الحواف.*

**تعريف 8.8 (الاستهداف والاندماج).**

تجد الحويصلة هدفها بطبقتين من التعرف. أولاهما *إنزيمات Rab من نمط GTPase* — وهي نحو ستين في الخلية البشرية، كل منها على أغشية مقصورة واحدة — تستقدم بروتينات مِربَط طويلة تلتقط حويصلة قادمة تحمل Rab الموافق. ثم تعمل *بروتينات SNARE*: إذ يلتف v-SNARE على الحويصلة وt-SNARE على الهدف، وهي بروتينات لولبية مثبتة في غشاءيها، تلتف بعضها حول بعض من نهاياتها القاصية نحو الغشاءين، فتشد طاقةُ حزمة اللوالب الأربعة التي تكوّنها الطبقتين الثنائيتين حتى تندمجا. وكل ازدواج SNARE نوعي، وهو فحص ثانٍ للعنوان. وبعد الاندماج تُفكَّك الحزمة بإنزيم NSF من نمط ATPase لإعادة الاستعمال. ويمكن أن يُجعل الاندماج ينتظر إشارة: ففي النهاية العصبية تُمسك بروتينات SNARE نصف مسحوبة بالكومبلكسين حتى يتم *السينابتوتاغمين*، بارتباطه بالكالسيوم الداخل حين يصل كمون عمل، السحبَ في أقل من مليثانية — وهو إطلاق الناقل العصبي المتناوَل في كتاب السنة الثانية. وذيفانا الكزاز والتسمم الوشيقي بروتيازان يقطعان بروتينات SNARE.

**شواهد.** عزل نوفيك وشيكمان (1980) طافرات خميرة حساسة للحرارة تكفّ عن الإفراز عند $37\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ وتراكم البروتين في أي مقصورة يحجبها عيبها — الشبكة، أو غولجي، أو حويصلات مكوّمة تحت السطح؛ وحددت مورّثات *sec* البالغة $23$ الخطوات، ثم تبيّن بعد استنساخها أنها تشفّر المعاطف و إنزيمات GTPase وبروتينات [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion). وأعاد روثمان تركيب النقل بين صهاريج غولجي في أنبوب اختبار بأغشية منقّاة وعصارة وATP، ونقّى منه NSF وبروتينات [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion)؛ فتلاقى المسلكان على البروتينات نفسها، وتبيّن أن آلة الخميرة وآلة الثدييات واحدة. ∎

![الاندماج في ثلاث خطوات. يقرّب Rab على الحويصلة ومِربَط على الهدف الغشاءين حتى يتلامسا؛ ثم تلتف بروتينات SNARE في الحويصلة وفي الهدف (بالأحمر والأخضر) في حزمة من أربعة لوالب تجرّ الطبقتين الثنائيتين معًا؛ فتندمجان وتدخل الحمولة المقصورةَ الهدف.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/fig-d63fdc55dd48.svg)

*الاندماج في ثلاث خطوات. يقرّب Rab على الحويصلة ومِربَط على الهدف الغشاءين حتى يتلامسا؛ ثم تلتف بروتينات [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion) في الحويصلة وفي الهدف (بالأحمر والأخضر) في حزمة من أربعة لوالب تجرّ الطبقتين الثنائيتين معًا؛ فتندمجان وتدخل الحمولة المقصورةَ الهدف.*

**قضية 8.9 (جهاز غولجي).**

غولجي رصة من أربعة إلى ثمانية صهاريج مسطحة، وجهها القريب نحو الشبكة ووجهها البعيد نحو الغشاء الهيولي، ويؤوي كل صهريج طقمًا مختلفًا من الإنزيمات تقلّم سكريات البروتينات السكرية المارة وتعيد بناءها وتضيف سكريات مرتبطة بالأكسجين وكبريتًا و فوسفاتًا. وتتقدم الحمولة أساسًا عبر *[نضج الصهاريج](#prop-b3-membrane-traffic-golgi)*: إذ يتكوّن صهريج جديد عند الوجه القريب من حويصلات قادمة، ويتحرك عبر الرصة كما فعلت التي سبقته، وينضج إذ تحمل حويصلات [COPI](#def-b3-membrane-traffic-coats) إنزيمات كل صهريج رجوعًا إلى الأصغر الذي خلفه؛ وعند الوجه البعيد يتفكك إلى حويصلات متجهة إلى مقاصدها. وهناك يُقرَّر الفرز: فالحلمهات الجسيمية الحالة، الموسومة في غولجي القريب بجزيء *مانوز-6-فوسفات*، يرتبط بها مستقبلها وتُحزم في حويصلات [كلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats) إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis)؛ والبروتينات الإفرازية المنظَّمة تتكتل عند pH الحمضي الخفيف في حبيبات مكثِّفة؛ وكل ما عداها يغادر في التيار البنيوي إلى السطح. وفي داء الخلايا I ينقص الإنزيم المفسفِر، فتُفرَز الحلمهات بدل أن توصَّل، وتمتلئ الجسيمات الحالة بالمواد غير المهضومة.

![خريطة حركة الأغشية. إلى الخارج (بالأخضر): من الشبكة إلى غولجي في حويصلات COPII، ومن غولجي إلى السطح إما بنيويًا وإما عبر حبيبات تنتظر إشارة. وإلى الوراء (بالأحمر): تعيد حويصلات COPI بروتينات الشبكة الهاربة. وإلى الأسفل (بالبرتقالي): الإنزيمات الجسيمية الحالة الموسومة بجزيء مانوز-6-فوسفات تذهب إلى الجسيم الداخلي والجسيم الحال. وإلى الداخل (بالأزرق): التقام من السطح، مع إعادة تدوير معظم المستقبلات.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/fig-bf461973720f.svg)

*خريطة حركة الأغشية. إلى الخارج (بالأخضر): من الشبكة إلى غولجي في حويصلات [COPII](#def-b3-membrane-traffic-coats)، ومن غولجي إلى السطح إما بنيويًا وإما عبر حبيبات تنتظر إشارة. وإلى الوراء (بالأحمر): تعيد حويصلات [COPI](#def-b3-membrane-traffic-coats) بروتينات الشبكة الهاربة. وإلى الأسفل (بالبرتقالي): الإنزيمات الجسيمية الحالة الموسومة بجزيء مانوز-6-فوسفات تذهب إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) [والجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis). وإلى الداخل (بالأزرق): التقام من السطح، مع إعادة تدوير معظم المستقبلات.*

## 8.4 الالتقام والجسيم الحال

**تعريف 8.10 (الالتقام).**

*الالتقام بوساطة المستقبلات* يركّز رابطةً مرتبطة بمستقبلات سطحية في حفر مغطاة [بالكلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats)، تنفصل (إذ يضيّق إنزيم دينامين من نمط GTPase العنق) حويصلاتٍ قطرها نحو $100\,\mathrm{nm}$ — أي ألف في الدقيقة في خلية ليفية، فيدور غشاء السطح كله في ساعة. وتندمج الحويصلات في *جسيمات داخلية باكرة* تُحمَّض لمعتها إلى pH 6 بمضخة بروتونات؛ ومعظم الربائط تطلق مستقبلاتها هناك، فتعود المستقبلات إلى السطح في حويصلات إعادة تدوير، وتمضي الرابطة مع نضج الجسيم الداخلي إلى جسيم داخلي متأخر (pH 5.5) واندماجه مع *جسيم حال*: وهو مقصورة عند pH 4.5–5 تحوي نحو ستين حلمهة — بروتيازات، ونوكليازات، ولبيازات، وغليكوزيدازات — لا تنشط إلا عند ذلك pH، فلا يضر تسربها إلى العصارة المتعادلة كثيرًا. ويهضم الجسيم الحال أيضًا مواد الخلية نفسها الموصَّلة عبر *الالتهام الذاتي*: إذ ينمو غشاء مزدوج حول جزء من الهيولى أو حول عضيّة بالية، وينغلق جسيمَ التهام ذاتي، ويندمج بالجسيم الحال؛ وتُعاد النواتج إلى العصارة. ويحرّض الالتهام الذاتي الجوعُ (فهو يعيد تدوير مادة الخلية نفسها للطاقة) وهو ينظّف التكتلات والمتقدرات المتأذية؛ ويُتهم إخفاقه في التنكس العصبي.

**شواهد.** تابع براون وغولدشتاين (في سبعينيات القرن العشرين) البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وهو الجسيم الذي يحمل الكوليسترول في الدم، إلى خلايا ليفية مزروعة. فارتبط LDL ارتباطًا قابلًا للإشباع بنحو $20\,000$ موقع سطحي في الخلية، وأُدخل في دقائق إلى حفر مغطاة، وأُطلق كوليستروله في الجسيمات الحالة فأطفأ تركيب الخلية للكوليسترول. أما الخلايا الليفية من مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي فلم تربط LDL (لغياب المستقبل) أو ربطته لكنها لم تُدخله (لطفرة في ذيل المستقبل العصاري تمنع التقاطه بمهايئات [الكلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats)): فكان المرض عيبًا في الالتقام، وكان ذيل المستقبل يحوي إشارة الإدخال، وترسخ المستقبل المعاد تدويره — وكل منه يقوم بمئات الجولات — آليةً عامة للالتقاط. ∎

**قضية 8.11 (الالتقاط بمستقبلات معادة التدوير).**

لتكن في خلية $R$ مستقبل جملةً، منها $S$ على السطح و$R - S$ في الداخل في طريق العودة. والمستقبل السطحي مشغول باحتمال $\theta = [L]/(K_{d} + [L])$، ويُدخَل المستقبل المشغول بمعدل $k_{i}$، ويعود المستقبل المُدخَل بمعدل $k_{r}$. وعند الحالة المستقرة يكون تدفق الرابطة إلى الخلية

$$
J = \frac{R\,k_{i}k_{r}\,\theta}{k_{r} + k_{i}\theta},
$$

وهو يتشبع، مع ارتفاع تركيز الرابطة، عند $J_{\max} =
R\,k_{i}k_{r}/(k_{i} + k_{r})$: فالتقاط الخلية لا تحدّه مستقبلاتها وحدها بل سرعة إعادتها إياها.

**برهان.** تُفقد المستقبلات السطحية بمعدل $k_{i}\theta S$ وتُستعاد بمعدل $k_{r}(R - S)$؛ وعند الحالة المستقرة يتوازنان، فتكون $S = R\,k_{r}/(k_{r}
+ k_{i}\theta)$. وكل إدخال يحمل رابطة واحدة، فتكون $J =
k_{i}\theta S$، وهي تعطي الصيغة. وحين $\theta \to 1$ يؤول التدفق إلى $R\,k_{i}k_{r}/(k_{r} + k_{i})$ — أي تدور المستقبلات بأسرع ما يسمح به المعدلان، وتكون نسبة $k_{r}/(k_{i} + k_{r})$ منها على السطح في أي لحظة. ∎

**مثال 8.12 (الكوليسترول بالجسيم).**

الخلية الليفية ذات $R = 20\,000$ مستقبل LDL، وزمن إدخال قدره $5\,\mathrm{min}$ ($k_{i} = 0.2\,\mathrm{min}^{-1}$) وزمن عودة قدره $10\,\mathrm{min}$ ($k_{r} = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$) تلتقط، عند LDL المشبع، $J_{\max} = 20\,000\times 0.2\times 0.1/0.3 \approx 1300$ جسيم في الدقيقة، مع ثلث مستقبلاتها على السطح في أي لحظة؛ ويجلب كل جسيم نحو $1500$ جزيء من الكوليسترول، أي مليونين في الدقيقة، تكفي لبناء نحو عُشر ميكرومتر مربع من الغشاء. أما متغاير اللواقح لفرط كوليسترول الدم العائلي، وله نصف المستقبلات، فيلتقط نصف ذلك؛ فيتضاعف كوليسترول الدم، ويأتي داء القلب أبكر بعشرين سنة. والستاتينات ترفع $R$ بتجويع الخلية الكبدية من كوليسترولها هي.

![التقاط LDL بمستقبلات معادة التدوير، من صيغة القضية عند k_i = 0.2\, min-1 وk_r = 0.1\, min-1: وهو يتشبع بالرابطة، وينتصف حين ينقص نصف المستقبلات.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-membrane-traffic/fig-f249edfc8b29.svg)

*التقاط LDL بمستقبلات معادة التدوير، من صيغة القضية عند $k_{i} = 0.2\,\mathrm{min}^{-1}$ و$k_{r} =
0.1\,\mathrm{min}^{-1}$: وهو يتشبع بالرابطة، وينتصف حين ينقص نصف المستقبلات.*

**ملاحظة 8.13 (غشاء واحد، مقصورات كثيرة).**

كل غشاء من المنظومة الإفرازية والالتقامية هو، طوبولوجيًا، غشاء واحد: فلمعة الشبكة متصلة، عبر الحويصلات، بخارج الخلية، ويستطيع دهن أو بروتين مصنوع في الشبكة أن يبلغ السطح من غير أن يعبر طبقة ثنائية قط. والذي يبقي المقصورات متمايزة ليس الجدران بل الحركة — حزم انتقائي إلى الخارج، واسترجاع انتقائي إلى الوراء، وزوج نوعي من جزيئات التعرف عند كل اندماج. فالمقصورات حالات مستقرة من التدفقات، مثل برك نهر، والخلية التي تتوقف عن الحركة تفقد جغرافيتها في ساعات.

## 8.5 تمارين

**تمرين 8.1 ★.**

أعطِ الإشارة والمقصد لكل مما يلي: شوط من عشرين بقية كارهة للماء عند النهاية الأمينية؛ وPKKKRKV؛ ولولب برمائي أميني الطرف؛ وKDEL عند النهاية الكربوكسيلية؛ و مانوز-6-فوسفات على السكريات.

**حل التمرين 8.1.**

شوط أميني الطرف كاره للماء: [ببتيد إشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals)، إلى الشبكة الهيولية الباطنة (ومنها افتراضًا إلى السطح). وPKKKRKV: إشارة توطين نووي، إلى النواة عبر المسام. ولولب أميني الطرف برمائي: [تسلسل أمامي](#def-b3-membrane-traffic-signals) متقدري، إلى حشوة المتقدرة. وKDEL: استرجاع من غولجي رجوعًا إلى الشبكة. ومانوز-6-فوسفات: من غولجي البعيد إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) [والجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis).

**تمرين 8.2 ★.**

صِف المشاهدات الثلاث الأساسية في تجربة بلوبل ودوبرشتاين وما بيّنته كل منها.

**حل التمرين 8.2.**

(1) من دون أغشية كانت السلسلة المترجمة أطول من البروتين المفرَز بنحو عشرين بقية: أي أن قطعة تُزال أثناء الإفراز. (2) وبحضور الأغشية أثناء الترجمة كان للناتج الحجم الناضج وكان محميًا من البروتياز: أي أنه دخل الحويصلات وفقد القطعة داخلها. (3) والأغشية المضافة بعد الترجمة لم تفعل أيًا من ذلك: فالدخول مقترن بالتركيب — أي مصاحب للترجمة — والقطعة، وهي [ببتيد الإشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals)، لا تعمل إلا على سلسلة وليدة.

**تمرين 8.3 ★.**

سمِّ [المعطف](#def-b3-membrane-traffic-coats) واتجاه النقل في كل من: الشبكة إلى غولجي؛ وغولجي إلى الشبكة؛ وغولجي البعيد إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis)؛ والغشاء الهيولي إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis).

**حل التمرين 8.3.**

الشبكة إلى غولجي: [COPII](#def-b3-membrane-traffic-coats)، إلى الأمام. وغولجي إلى الشبكة: [COPI](#def-b3-membrane-traffic-coats)، إلى الوراء. وغولجي البعيد إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis): [كلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats) بمهايئاته، إلى الأمام نحو [الجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis). والغشاء الهيولي إلى [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis): [كلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats)، إلى الداخل (التقام).

**تمرين 8.4 ★.**

لماذا تكون سكريات بروتين الغشاء الهيولي على خارج الخلية دائمًا؟

**حل التمرين 8.4.**

لا تُضاف السكريات إلا داخل لمعة الشبكة وغولجي. و الوجه اللمعي لكل حويصلة يبقى لمعيًا عبر التبرعم والاندماج، وحين تندمج الحويصلة بالغشاء الهيولي يصير وجهها اللمعي خارج الخلية؛ فالاتجاه لا ينقلب أبدًا، ومن ثم ينتهي ما غُلكز في الداخل إلى الخارج.

**تمرين 8.5 ★★.**

في نموذج [المبرهنة 8.4](#thm-b3-membrane-traffic-pulse-chase) عند $k_{1}
= 0.2\,\mathrm{min}^{-1}$ و$k_{2} = 0.05\,\mathrm{min}^{-1}$، أوجد متى يبلغ واسم غولجي ذروته وكم يكون فيه عند الذروة؛ ثم نسبة ما في الحبيبات عند $60\,\mathrm{min}$.

**حل التمرين 8.5.**

$t^{*} = \ln(0.05/0.2)/(0.05 - 0.2) = \ln 4/0.15 = 9.2\,\mathrm{min}$؛ و$B(t^{*}) = (0.2/(-0.15))(e^{-1.85} - e^{-0.46}) = 0.63$. وعند $60\,\mathrm{min}$ يكون $A \approx 0$، و$B = 1.33\,(e^{-3} - e^{-12}) = 0.066$، ومنه $C = 0.93$.

**تمرين 8.6 ★★.**

بروتين غشائي فيه أشواط كارهة للماء من $22$ بقية عند المواضع 30 و90 و150 و210 [وببتيد إشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals) أميني الطرف. ارسم أو صِف طوبولوجيته: كم لولبًا، وأي جانب تواجهه كل قطعة بينها. وأين يمكن أن يُغلكز؟

**حل التمرين 8.6.**

[ببتيد الإشارة](#def-b3-membrane-traffic-signals) يضع النهاية الأمينية في اللمعة؛ وكل شوط كاره للماء تسلسلُ إيقاف نقل أو بدء نقل بالتناوب، فتكون اللوالب العابرة للغشاء أربعة (نحو البقايا 30–52، و90–112، و150–172، و210–232). والقطع: النهاية الأمينية لمعية؛ و52–90 عصارية؛ و112–150 لمعية؛ و172–210 عصارية؛ والنهاية الكربوكسيلية لمعية. والغلكزة على القطع اللمعية وحدها — أي النهاية الأمينية، و112–150 والنهاية الكربوكسيلية — وهي التي تصير خارج خلوية عند السطح.

**تمرين 8.7 ★★.**

باستعمال [القضية 8.11](#prop-b3-membrane-traffic-uptake) عند $R = 30\,000$ و$k_{i} = 0.25\,\mathrm{min}^{-1}$ و$k_{r} = 0.05\,\mathrm{min}^{-1}$، احسب $J_{\max}$ ونسبة المستقبلات على السطح عند الإشباع. وأي تغير واحد يضاعف الالتقاط؟

**حل التمرين 8.7.**

$J_{\max} = 30\,000\times 0.25\times 0.05/0.30 = 1250$ في الدقيقة؛ ونسبة السطح $k_{r}/(k_{i} + k_{r}) = 0.05/0.30 = 0.17$. ومضاعفة $R$ تضاعف $J$ بالضبط؛ ومعدل العودة هو العنق (فمعظم المستقبلات في الداخل)، ومضاعفة $k_{r}$ تعطي $30\,000\times 0.25
\times 0.1/0.35 \approx 2140$، أي بعامل $1.7$.

**تمرين 8.8 ★★.**

تنبأ بمصير الحلمهات الجسيمية الحالة، وبالنمط الظاهري، في (أ) خلية ينقصها مستقبل مانوز-6-فوسفات، و(ب) خلية ينقصها الناقل الفوسفاتي الذي يضيف الوسم، و(ج) خلية معالَجة بدواء يعادل pH [الجسيم الداخلي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis).

**حل التمرين 8.8.**

(أ) بلا مستقبل: تتبع الحلمهات الموسومة الطريق الافتراضي وتُفرَز؛ فتخلو الجسيمات الحالة من الإنزيمات وتمتلئ بالمواد غير المهضومة — أي داء خزن. (ب) وبلا ناقل فوسفاتي: النمط الظاهري نفسه بآفة أخرى (داء الخلايا I)، فالإنزيمات غير موسومة وتُفرَز. (ج) وبجسيمات داخلية معادَلة: لا يستطيع المستقبل أن يطلق حمولته، فلا يُعاد تدويره وتُوصَّل الحلمهات خطأً أو تُفرَز؛ وتتوقف مستقبلات LDL وغيرها عن الدوران أيضًا.

**تمرين 8.9 ★★.**

طفرة JD في مستقبل LDL تبدّل تيروزينًا في الذيل العصاري. فالخلايا تربط LDL طبيعيًا لكنها تخفق في التقاطه. فسّر الآلية، وتنبأ بأين توجد المستقبلات على سطح الخلية نسبةً إلى الحفر المغطاة.

**حل التمرين 8.9.**

التيروزين ينتمي إلى [نميطة](https://one-course.com/books/biology/5/ar/chapter/5-bioinformatics-and-sequence-analysis#def-b3-bioinformatics-motif) الذيل التي يتعرفها مهايئ [الكلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats)؛ ومن دونه لا يُجمع المستقبل في الحفر المغطاة. فتربط المستقبلات LDL طبيعيًا لكنها تنتشر انتشارًا منتظمًا على السطح، مستبعدةً من الحفر، وتبقى الرابطة في الخارج — أي داء فرز لا داء ارتباط.

**تمرين 8.10 ★★★.**

حلّ نموذج [النبض والملاحقة](#met-b3-membrane-traffic-pulse-chase) في حالة $k_{1} = k_{2} = k$ (فصيغة المبرهنة شاذة هناك): بيّن أن $B(t) = kt\,e^{-kt}$ وأوجد الذروة. ثم فسّر لماذا لا يستطيع قياس نسبة الحبيبات $C(t)$ وحدها أن يحدد المعدلين كلًا على حدة.

**حل التمرين 8.10.**

عند $k_{1} = k_{2} = k$، جرّب $B = kt\,e^{-kt}$، فيكون $\mathrm{d}B/\mathrm{d}t
= k e^{-kt} - k^{2}t e^{-kt} = kA - kB$، كما هو مطلوب، مع $B(0) = 0$. والذروة حيث $1 - kt = 0$: أي $t^{*} = 1/k$، و$B = e^{-1} = 0.37$. وعمومًا $C(t) = 1 - (k_{2}e^{-k_{1}t} - k_{1}e^{-k_{2}t})/(k_{2} - k_{1})$، وهي متناظرة عند تبادل $k_{1}$ وَ$k_{2}$: فمنحني الحبيبات وحده لا يستطيع أن يقول أي المقصورتين هي السريعة.

**تمرين 8.11 ★★★.**

خلية ليفية تُدخل $1000$ حويصلة [كلاذرين](#def-b3-membrane-traffic-coats) قطرها $100\,\mathrm{nm}$ في الدقيقة وسطحها $3000\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$. فكم تستغرق إدخال ما يعادل السطح كله؟ ولماذا لا تنكمش الخلية، وماذا يعني التوازن عن معدل الإخراج الخلوي وعن حجم السائل الداخل في الساعة؟

**حل التمرين 8.11.**

مساحة كل حويصلة $4\pi(50\,\text{nm})^{2} = 0.031\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$؛ وألف في الدقيقة تعطي $31\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}/\mathrm{min}$، فيلزم للسطح كله $3000/31 \approx 95\,\mathrm{min}$. ولا تنكمش الخلية لأن الغشاء يعود بالإخراج الخلوي (حويصلات إعادة التدوير) بالمعدل نفسه — أي توازن تدفقات. ويسع كل حويصلة $5\times 10^{-19}$ لتر؛ وألف في الدقيقة على مدى ساعة تعطي $3\times 10^{-14}$ لتر، أي نحو $1.5\,\%$ من حجم خلية قدره $2\,\mathrm{pL}$ في الساعة.

**تمرين 8.12 ★★★.**

ذيفان الوشيقية يقطع بروتين [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion) في النهايات العصبية الحركية؛ وذيفان الكزاز يقطع البروتين نفسه في العصبونات البينية المثبطة في النخاع الشوكي. فسّر لماذا يسبب الأول شللًا رخوًا والثاني شللًا تشنجيًا، ولماذا يكون الذيفان الذي يحجب الاندماج نافعًا في الطب عند جرعات ضئيلة.

**حل التمرين 8.12.**

ذيفان الوشيقية يعمل في النهاية الحركية: فلا يُطلق أستيل كولين، ولا تتلقى العضلة أمرًا فترتخي — أي شلل رخو. أما ذيفان الكزاز فيُحمل صعودًا في المحور الحركي وعبره إلى العصبونات البينية المثبطة التي تكبح العصبونات الحركية عادةً؛ فإذا قُطع بروتين [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion) فيها لم يُطلق غليسين ولا غابا، فتطلق العصبونات الحركية بلا كابح وتتقلص كل عضلة — أي شلل تشنجي. وبضعة نانوغرامات من ذيفان الوشيقية محقونة في عضلة مفرطة النشاط تُسكتها موضعيًا شهورًا (حتى يُصنع [SNARE](#def-b3-membrane-traffic-fusion) جديد وتتعافى النهاية): وهو علاج لخلل التوتر والتشنج والحول والتجاعيد.

## 8.6 مسألة: يوم في حياة خلية بنكرياسية

**مسألة 8.1.**

مسألة نهاية الأسبوع — إنتاجية خلية إفرازية معدودةً بالجزيئات والحويصلات والميكرومترات المربعة، ومنحنيات النبض والملاحقة فيها محلولة، والتقاط خلية كبدية للكوليسترول محسوبًا بمستقبلات معادة التدوير، وجسيم حال محمَّض بروتونًا بروتونًا، وتنتهي إلى زمن ذروة غولجي، والحويصلات المتبرعمة في الدقيقة وجسيمات LDL الملتقَطة في الساعة

معطيات: خلية عنبية تصنع $10^{7}$ جزيء إنزيم في الدقيقة، كل منها $25\,\mathrm{kDa}$ وقطره $4\,\mathrm{nm}$. والحويصلات الناقلة كرات قطرها $70\,\mathrm{nm}$؛ والحبيبة كرة قطرها $1\,\text{µ}\mathrm{m}$. ومساحة الغشاء لكل جزيء دهن $0.7\,\mathrm{nm}^{2}$، بطبقتين. و مساحة شبكة الخلية $6000\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$. [والنبض والملاحقة](#met-b3-membrane-traffic-pulse-chase): $k_{1} = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$، و$k_{2} = 0.05\,\mathrm{min}^{-1}$. وخلية كبدية: $R = 50\,000$ مستقبل LDL، و$k_{i} = 0.2\,\mathrm{min}^{-1}$، و$k_{r} = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$، و$K_{d} = 2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$، وتركيز جسيمات LDL في البلازما $2\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$؛ و$1500$ جزيء كوليسترول في الجسيم. [وجسيم حال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis): كرة قطرها $0.5\,\text{µ}\mathrm{m}$، وpH من $7.2$ إلى $4.7$، وسعة تنظيم حمضي تقتضي ضخّ $50$ بروتونًا لكل بروتون يبقى حرًا؛ ومضخة البروتونات تنقل $200$ بروتون في الثانية.

**الجزء الأول — الإنتاجية.**

1. ما كتلة الإنزيم التي تصنعها الخلية في الدقيقة، وفي اليوم؟ قارنها بمحتوى الخلية نفسها من البروتين، وهو نحو $300\,\mathrm{pg}$ .
2. كم جزيء إنزيم يسع الحويصلة إذا ملأت $30\,\%$ من حجمها (وهي كرة قطرها $4\,\mathrm{nm}$ )؟ وكم حويصلة في الدقيقة تغادر الشبكة؟
3. كم مساحة غشاء تحمل تلك الحويصلات في الدقيقة، و في كم من الزمن تستهلك الشبكة كلها لو لم يعد منها شيء؟
4. كم جزيء دهن ذلك في الدقيقة؟ وما الذي يجب أن تفعله الخلية لتحفظ شبكتها؟
5. كم جزيء إنزيم يسع الحبيبة عند الحزم نفسه، وكم حبيبة تملأ الخلية في الساعة؟
6. وجبة تفرّغ $300$ حبيبة في عشر دقائق باندماجها بالغشاء القمي، فتضيف غشاءها إلى سطح قدره $50\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$ . بأي عامل ينمو السطح القمي، وما الذي يجب أن يتبع؟

**الجزء الثاني — التوقيت.**

7. بالمعدلات المعطاة، متى يبلغ واسم غولجي ذروته، وما النسبة التي فيه؟
8. ما نسبة النبضة في الشبكة وغولجي و الحبيبات عند $30\,\mathrm{min}$ ؟
9. أزمنة المكث الوسطية في المقصورتين؟ وما الزمن الكلي الوسطي من التركيب إلى الحبيبة؟
10. دواء يبطئ الخروج من غولجي إلى $k_{2} = 0.01\,\mathrm{min}^{-1}$ . فما زمن الذروة الجديد ونسبتها؛ وكيف يبدو غولجي في المجهر؟
11. فسّر لماذا تكون نسبة ذروة غولجي هي $k_{1}/k_{2}$ مرفوعة إلى أسّ (أعطِ الأسّ) ومن ثم تكون دائمًا دون $1$ .
12. لو كانت خطوة الشبكة أسرع بكثير من خطوة غولجي، فإلامَ تؤول $B(t)$ ؟ فسّر.

**الجزء الثالث — الكوليسترول.**

13. احسب $\theta$ عند تركيز LDL في البلازما، و الالتقاط $J$ بالجسيمات في الدقيقة وفي الساعة.
14. كم جزيء كوليسترول في الساعة؟ وتحوي أغشية الخلية $5\times 10^{9}$ جزيء كوليسترول؛ فكم يلزم لاستبدالها كلها من LDL وحده؟
15. احسب نسبة المستقبلات على السطح، وعدد الجولات التي يقوم بها كل مستقبل في عمره البالغ $20\,\mathrm{h}$ .
16. لمتغاير اللواقح $R = 25\,000$ : أعد حساب $J$ . ويرتفع LDL البلازما حتى يطابق الالتقاطُ الإنتاجَ: فبأي عامل، إذا كانت $\theta$ دون الإشباع بكثير؟
17. ستاتين يضاعف $R$ في خلايا كبد متغاير اللواقح. فماذا يحدث لجسيمات LDL في البلازما، بالتعليل نفسه؟
18. فسّر لماذا يكون متماثل اللواقح عديم المستقبلات، وLDL بلازماه خمسة أضعاف السوي، أسوأ حالًا مما يوحي به حساب السؤال 16 وحده.

**الجزء الرابع — الحمض.**

19. احسب حجم [الجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) باللترات وعدد البروتونات الحرة عند pH $7.2$ وعند pH $4.7$ .
20. كم بروتونًا يجب ضخّه جملةً، مع التنظيم الحمضي؟ وكم يستغرق ذلك بعدد $50$ مضخة؟
21. تضخ المضخة البروتونات إلى الداخل ضد التدرج. فأي مشكلة كهربائية تنشأ، وكيف تُحلّ (فكّر في أيون مقابل)؟
22. لماذا تُصنع الحلمهات فاعلةً عند pH 5 وحده، وما الذي يحميه ذلك؟
23. لماذا يطلق مستقبل LDL جسيمَ LDL عند pH 6 بينما يطلق مستقبل مانوز-6-فوسفات حمولته عند pH نفسه — وما الذي يجب أن يشترك فيه البروتينان؟
24. الكلوروكين قاعدة ضعيفة تعبر الأغشية غير مشحونة وتُحتجز متى بُرتنت. فبأي عامل يتركز في [جسيم حال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) عند pH $4.7$ نسبةً إلى العصارة عند pH $7.2$ (أي نسبة تركيزي البروتونات)، وماذا يفعل ذلك [بالجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) ؟
25. لخّص: زمن ذروة غولجي (السؤال 7)، والحويصلات المغادرة الشبكةَ في الدقيقة (السؤال 2)، وجسيمات LDL الملتقَطة في الساعة (السؤال 13).

**حل المسألة 8.1.**

**1.** $10^{7}\times 25\,000\,\mathrm{Da}\times 1.66\times 10^{-24}$ غرام $= 0.42\,\mathrm{pg}$ في الدقيقة، أي $600\,\mathrm{pg}$ في اليوم — أي ضعف محتواها من البروتين. **2.** حجم الحويصلة $\tfrac{4}{3}\pi\,35^{3} = 1.8\times 10^{5}$ نانومتر$^{3}$، و$30\,\%$ منه $5.4\times 10^{4}$؛ وجزيء الإنزيم الواحد $\tfrac{4}{3}\pi\,2^{3} = 34$ نانومتر$^{3}$: أي نحو $1600$ جزيء في الحويصلة؛ و$10^{7}/1600 \approx 6200$ حويصلة في الدقيقة. **3.** المساحة $4\pi\,35^{2} = 0.0154\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$ لكل واحدة، أي $95\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$ في الدقيقة: فشبكةُ $6000\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$ في نحو ساعة لو لم يعد شيء. **4.** $95\,\text{µ}\mathrm{m}^{2} = 9.5\times 10^{7}$ نانومتر$^{2}$، وبطبقتين عند $0.7\,\mathrm{nm}^{2}$: أي $2.7\times 10^{8}$ دهن في الدقيقة. والخلية تعيد الغشاء بحويصلات [COPI](#def-b3-membrane-traffic-coats) وبإعادة التدوير، وتركّب دهنًا لتعويض ما يغادر نهائيًا في الحبيبات. **5.** حجم الحبيبة $5.2\times 10^{8}$ نانومتر$^{3}$، و$30\,\%$ منه $1.6\times 10^{8}$: أي $4.7\times 10^{6}$ جزيء في الحبيبة؛ و$6\times
10^{8}$ جزيء في الساعة تملأ نحو $130$ حبيبة. **6.** كل حبيبة تضيف $\pi d^{2} = 3.1\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$؛ و$300$ تضيف $940\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$ إلى $50\,\text{µ}\mathrm{m}^{2}$: أي عشرين ضعفًا. و يجب أن يُسترجع الغشاء بالتقام تعويضي في دقائق. **7.** $t^{*} = \ln 2/0.05 = 13.9\,\mathrm{min}$، و$B = 0.50$. **8.** $A = e^{-3} = 0.05$؛ و$B = 2(e^{-1.5} - e^{-3}) = 0.35$؛ و$C = 0.60$. **9.** $10\,\mathrm{min}$ و$20\,\mathrm{min}$؛ والمجموع الوسطي $30\,\mathrm{min}$. **10.** $t^{*} = \ln(0.1)/(-0.09) = 25.6\,\mathrm{min}$؛ و$B(t^{*}) =
(0.1/(-0.09))(e^{-2.56} - e^{-0.256}) = 0.77$: فينتفخ غولجي، محتقنًا بثلاثة أرباع الحمولة. **11.** عند الذروة $k_{1}e^{-k_{1}t^{*}} = k_{2}e^{-k_{2}t^{*}}$؛ وبالتعويض في $B$ نجد $B_{\max} = (k_{1}/k_{2})^{\,k_{2}/(k_{2} -
k_{1})}$: فالأسّ هو $k_{2}/(k_{2} - k_{1})$. ومن أجل $k_{1} > k_{2}$ يكون الأسّ سالبًا والأساس فوق $1$؛ ومن أجل $k_{1} < k_{2}$ يكون الأساس دون $1$ والأسّ موجبًا — وفي الحالتين تكون القيمة دون $1$ (وللتحقق: $2^{-1} = 0.5$ هنا). **12.** من أجل $k_{1} \gg k_{2}$، تؤول $B(t) \to e^{-k_{2}t}$: فالواسم يكون في غولجي فورًا ويغادره بمعدل $k_{2}$ — فخطوة الشبكة غير مرئية ومنحني غولجي تلاشٍ بسيط. **13.** $\theta = 2/(2+2) = 0.5$؛ و$J = 50\,000\times 0.2\times
0.1\times 0.5/(0.1 + 0.1) = 2500$ جسيم في الدقيقة، أي $150\,000$ في الساعة. **14.** $1.5\times 10^{5}\times 1500 = 2.3\times 10^{8}$ جزيء كوليسترول في الساعة؛ و$5\times 10^{9}/2.3\times 10^{8} \approx 22$ ساعة. **15.** نسبة السطح $k_{r}/(k_{r} + k_{i}\theta) = 0.5$؛ والجولة الواحدة تستغرق $1/(k_{i}\theta) + 1/k_{r} = 10 + 10 = 20\,\mathrm{min}$: أي نحو $60$ جولة في عشرين ساعة. **16.** $J = 1250$ في الدقيقة. ودون الإشباع يكون $J \propto R\,[L]$، فبنصف المستقبلات يجب أن يتضاعف LDL البلازما للتصفية نفسها. **17.** تعود $R$ إلى $50\,000$: فتُستعاد التصفية، ويهبط LDL البلازما عائدًا نحو السوي — وهو أثر الستاتين. **18.** بلا مستقبلات لا يُصفّى LDL إلا بطرق غير نوعية بطيئة، فيدور أيامًا بدل ساعات، ويتأكسد، وتلتقطه المستقبلات الكانسة في البلعميات، فتصير الخلايا الرغوية في اللويحات العصيدية؛ كما أن الستاتينات، التي تعمل بتحريض المستقبلات، لا تجد ما تحرضه. **19.** $V = \tfrac{4}{3}\pi(0.25)^{3} = 0.065\,\text{µ}\mathrm{m}^{3} =
6.5\times 10^{-17}$ لتر. وعند pH $7.2$: $6.3\times 10^{-8}\times 6.5\times
10^{-17} = 4\times 10^{-24}$ مول — أي نحو $2$ بروتون حر. وعند pH $4.7$: $2\times 10^{-5}\times 6.5\times 10^{-17} = 1.3\times 10^{-21}$ مول، أي نحو $780$. **20.** $50\times 780 \approx 39\,000$ بروتون؛ و$50$ مضخة عند $200$ في الثانية تنقل $10\,000$ في الثانية: أي نحو $4\,\mathrm{s}$. **21.** ضخّ الشحنة الموجبة إلى الداخل يجعل اللمعة موجبة، و بضعة آلاف من الشحنات توقف المضخة؛ فيدخل الكلور عبر قناة (أو تخرج كاتيونات) لتعادل الشحنة. **22.** الإنزيمات الخاملة عند pH المتعادل لا تضر إذا رشح [جسيم حال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) أو إذا فُرزت خطأً إلى العصارة أو إلى السطح: فاشتراط الحمض يحصر الهضم في المقصورة المبنية له. **23.** لا بد أن يحمل كلاهما مستشعر pH — هستيدينات تغيّر بَرْتَنَتُها قرب pH 6 سطحَ الارتباط: فمستقبل LDL يطوي نطاقًا فوق موقع ارتباطه نفسه عند البرتنة، و مستقبل مانوز-6-فوسفات يفقد ألفته كذلك. **24.** $10^{7.2 - 4.7} = 10^{2.5} \approx 300$ ضعف تركيزًا؛ والقاعدة المحتجَزة تستهلك البروتونات، فترفع pH [الجسيم الحال](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis)، و تعطّل الحلمهات — وهكذا يقتل الكلوروكين طفيليات الملاريا في فجوتها الغذائية وهكذا يحجب [الالتهام الذاتي](#def-b3-membrane-traffic-endocytosis) في التجارب. **25.** ذروة غولجي عند $14\,\mathrm{min}$؛ ونحو $6200$ حويصلة تغادر الشبكة في الدقيقة؛ و$150\,000$ جسيم LDL ملتقَط في الساعة.