---
title: "Sturing van de celcyclus en geprogrammeerde celdood"
book: "Universitaire biologie — jaar 3"
subject: biology
language: nl
chapter: 10
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/10-sturing-van-de-celcyclus-en-geprogrammeerde-celdood
---

# Hoofdstuk 10 — Sturing van de celcyclus en geprogrammeerde celdood

Ongeveer honderd miljard cellen van het lichaam zullen vandaag met opzet sterven, en honderd miljard zullen worden geboren om ze te vervangen; de bekleding van de darm wordt elke vijf dagen vernieuwd en de rode bloedcellen elke vier maanden. Een kikkervisje verliest zijn staart zonder te bloeden; het vlies tussen de vingers van een menselijk embryo verdwijnt in de achtste week; de helft van alle neuronen die ooit in een hersenen worden gemaakt wordt vóór de geboorte gedood. Elk van deze sterfgevallen wordt door de cel zelf volgens een programma uitgevoerd, en elke geboorte wordt vergund door een besturingssysteem dat op twee of drie punten in de cyclus beslist of de cel verder mag. De twee programma’s — deling en zelfdoding — vormen het onderwerp van dit hoofdstuk. Zij zijn uitgezocht in gist, kikkereieren, zee-egels en een worm met precies $1090$ somatische cellen waarvan er precies $131$ sterven, en zij bleken bij de mens dezelfde, waar hun falen aan de ene kant kanker is en aan de andere kant degeneratie.

## 10.1 De motor van de cyclus

**Definitie 10.1 (Cyclines en cycline-afhankelijke kinasen).**

De celcyclus — G1, S (replicatie), G2, M (mitose) — wordt aangedreven door een familie eiwitkinasen, de *cycline-afhankelijke kinasen* (CDK’s), waarvan de katalytische subeenheden de hele cyclus aanwezig zijn maar alleen werkzaam wanneer zij aan een *cycline* zijn gebonden, een regulerende subeenheid waarvan de concentratie in een vaste volgorde stijgt en daalt: cycline D met Cdk4/6 in G1 als antwoord op groeifactoren, cycline E met Cdk2 bij de overgang G1/S, cycline A met Cdk2 door S heen, cycline B met Cdk1 bij de intrede in de mitose. Elk cycline-CDK-paar fosforyleert de eiwitten van zijn fase — replicatie-oorsprongen, lamines, condensines, de enzymen die de spoelfiguur bouwen — en elk wordt uitgezet door de vernietiging van zijn cycline: ubiquitineligasen (SCF in G1/S, het *anafase-bevorderende complex*, APC/C, in de mitose) merken de cyclines voor het proteasoom. De werking van Cdk1 wordt verder geregeld door een remmende fosforylering die het kinase Wee1 aanbrengt en het fosfatase Cdc25 verwijdert, en door kleine remmereiwitten (p21, p27, p16) die de complexen binden. De cyclus is zo een geordende reeks kinasegolven, waarbij elke golf eindigt in de afbraak van wat haar voortbracht.

**Bewijsmateriaal.** Drie lijnen kwamen samen. Hartwell isoleerde in de jaren zeventig temperatuurgevoelige *cdc*-mutanten van bakkersgist, elk gearresteerd in één stadium met een kenmerkende knopgrootte, en definieerde *Start*, het punt in G1 waarna een cel aan een cyclus is gebonden. Nurse (jaren tachtig) vond in splijtgist dat *cdc2* de timing van de mitose bestuurde en dat het menselijke gen, in de gist gebracht, de mutant redde: het kinase was Cdk1, geconserveerd van gist tot mens. Hunt (1983) vond in zee-egeleieren een eiwit dat zich elke cyclus ophoopte en bij elke deling abrupt werd vernietigd, en noemde het [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk). Het kikkerei had intussen een “rijpingsbevorderende factor” opgeleverd die elke kern de mitose in dreef; het was [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B gebonden aan Cdk1. Rao en Johnson (1970) hadden door cellen te versmelten laten zien dat een cel in S-fase een G1-kern de replicatie in drijft, terwijl een G2-kern wacht — het cytoplasma draagt het signaal, en een gerepliceerde kern is niet tot opnieuw repliceren te brengen. ∎

![De cyclus als een reeks golven van cycline en CDK, elk beëindigd door de vernietiging van haar cycline, met de drie controlepunten (rode balken) waarbij de cel zich afvraagt of zij verder gaat.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/fig-8a060977ea08.svg)

*De cyclus als een reeks golven van [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) en CDK, elk beëindigd door de vernietiging van haar [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk), met de drie [controlepunten](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) (rode balken) waarbij de cel zich afvraagt of zij verder gaat.*

**Stelling 10.2 (Een schakelaar en een vertraagde rem maken een oscillator).**

Zij $A$ de werkzaamheid van [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B–Cdk1 en $C$ de hoeveelheid [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B. Stel (i) dat bij vaste $C$ de grootheid $A$ snel naar een evenwichtstoestand gaat die van $C$ afhangt via een positieve terugkoppeling (werkzaam Cdk1 activeert zijn activator Cdc25 en remt zijn remmer Wee1), zodat de evenwichtscurve $A^{*}(C)$ S-vormig is: voor $C$ tussen twee drempels $C_{1} < C_{2}$ bestaan er zowel een lage als een hoge toestand, en het systeem blijft op de tak waarop het zit (*hysterese*); en (ii) dat $C$ traag verandert, met een constante snelheid $k_{s}$ wordt gemaakt en met snelheid $k_{d}A\,C$ wordt afgebroken via het APC/C, dat werkzaam Cdk1 na enige vertraging aanzet. Dan heeft het systeem geen stabiele evenwichtstoestand en voert het een *relaxatieoscillatie* uit: $C$ hoopt zich op de lage tak op tot het $C_{2}$ voorbijgaat, $A$ springt naar de hoge tak (de intrede in de mitose), de afbraak wint het van de aanmaak en $C$ daalt tot het $C_{1}$ voorbijgaat, $A$ stort in naar de lage tak (de uitgang uit de mitose), en de cyclus herhaalt zich. De periode wordt vooral bepaald door de trage variabele: ongeveer $C_{2}/k_{s}$ voor de stijging, plus de tijd om van $C_{2}$ tot $C_{1}$ af te breken.

**Gedeeltelijk bewijs.** Een evenwichtstoestand van het paar zou $\mathrm{d}C/\mathrm{d}t = 0$ vergen, dat wil zeggen $k_{s} = k_{d}A^{*}(C)\,C$, in een punt op de S-vormige curve. Op de lage tak is $A^{*}$ klein, dus geldt $k_{d}A^{*}C < k_{s}$ voor $C$ tot aan $C_{2}$: het [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) stijgt en het systeem wordt van het einde van de tak gevoerd. Op de hoge tak is $A^{*}$ groot, dus geldt $k_{d}A^{*}C > k_{s}$ voor $C$ tot aan $C_{1}$: het [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) daalt en het systeem wordt van dat einde gevoerd. De enige kandidaat-evenwichtstoestand zou op de middelste, instabiele tak liggen, en een punt daar stoot af; er is dus geen stabiele evenwichtstoestand, en de baan, beperkt tot de twee stabiele takken en de sprongen ertussen, doorloopt een cyclus. De tijd op de lage tak is $\int \mathrm{d}C/(k_{s} - k_{d}A^{*}C) \approx C_{2}/k_{s}$ wanneer $A^{*}$ klein is, en de tijd op de hoge tak is de kortere tijd om $C_{2} - C_{1}$ met snelheid $k_{d}A^{*}_{\text{high}}C$ af te breken. Het bestaan van de S-vormige curve uit de terugkoppeling van Cdc25 en Wee1 wordt hier aangenomen; het is dezelfde bistabiliteit als bij het zelfactiverende gen uit het boek van jaar 2, met nu een kinase als snelle variabele en zijn [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) als trage. ∎

![Links: het faseplat van de oscillator. De S-vormige curve is de snelle evenwichtstoestand van Cdk1 bij elk cyclineniveau; de rode lus is de cyclus — trage ophoping langs de lage tak, een sprong bij C_2, snelle afbraak langs de hoge tak, een sprong terug bij C_1. Rechts: het bijbehorende tijdsverloop, een zaagtand van cycline en een blokgolf van kinase.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/fig-8cb50485c536.svg)

*Links: het faseplat van de oscillator. De S-vormige curve is de snelle evenwichtstoestand van Cdk1 bij elk cyclineniveau; de rode lus is de cyclus — trage ophoping langs de lage tak, een sprong bij $C_{2}$, snelle afbraak langs de hoge tak, een sprong terug bij $C_{1}$. Rechts: het bijbehorende tijdsverloop, een zaagtand van [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) en een blokgolf van kinase.*

**Voorbeeld 10.3 (Waarom het kikkerei een klok is).**

Een bevrucht kikkerei deelt zich twaalf keer in zes uur zonder groei, zonder transcriptie en zonder [controlepunten](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints), met tussenpozen van $30\,\mathrm{min}$: het is de oscillator van de stelling die kaal draait, en een extract van zijn cytoplasma in een reageerbuis blijft doorlopen, met stijgend en dalend [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk), zonder dat er iets te delen valt. Een niet-afbreekbaar [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B toevoegen zet het extract vast in de mitose, omdat $C$ nooit onder $C_{1}$ kan zakken; de cyclinesynthese blokkeren zet het vast in de interfase. In een somatische cel is dezelfde motor verpakt in de besturing van de volgende paragraaf, die haar bij de drempels tegenhoudt tot aan de voorwaarden is voldaan, zodat de periode een dag wordt in plaats van een half uur en onbeperkt lang kan zijn.

## 10.2 Controlepunten

**Definitie 10.4 (Controlepunten).**

Een *controlepunt* is een besturing die de cyclus bij een overgang stillegt tot aan een voorwaarde is voldaan, door op de motor in te grijpen — door een CDK of een ubiquitineligase te remmen. Drie doen het meest ertoe. Het *restrictiepunt* laat in G1 (Start bij gist): de cel gaat alleen verder als groeifactoren, voedingsstoffen en grootte het toelaten; voorbij dat punt voltooit de cyclus zich zonder hen. Het *controlepunt G2/M*: beschadigd of niet-gerepliceerd DNA, gemeld door de kinasen [ATM](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/3-genoomstabiliteit-dna-schade-herstel-en-recombinatie#def-b3-dna-repair-ddr) en ATR uit [Hoofdstuk 3](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/3-genoomstabiliteit-dna-schade-herstel-en-recombinatie#ch-b3-dna-repair), houdt Cdc25 geremd en daarmee Cdk1 gefosforyleerd en inactief. Het *controlepunt van de spoelfiguur*: één enkele kinetochoor die niet aan [microtubuli](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/9-dynamiek-van-het-cytoskelet-en-celbeweging#def-b3-cytoskeleton-motility-filaments) is gehecht maakt een diffundeerbare remmer (Mad2 gebonden aan Cdc20) die het APC/C uit houdt, zodat de anafase op het laatste chromosoom wacht. Een vierde besturing kent geen wachtstap maar is even streng: de *replicatievergunning*. Oorsprongen worden alleen in G1 met het MCM-helicase geladen, wanneer de CDK-werkzaamheid laag is, en de ladingsfactoren worden vernietigd of geremd zodra de S-fase begint, zodat elke oorsprong precies eenmaal per cyclus vuurt — de reden dat een G2-kern in de fusies van Rao en Johnson niet tot repliceren te brengen was.

**Propositie 10.5 (Het restrictiepunt is een schakelaar).**

Vroeg in G1 wordt de transcriptiefactor *E2F*, die de genen van de S-fase aandrijft ([cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E, [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) A, de replicatie-enzymen), inactief gehouden door het *[retinoblastoma-eiwit](#prop-b3-cell-cycle-apoptosis-rb)* Rb. Groeifactoren zetten [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) D aan, en [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) D–Cdk4/6 begint Rb te fosforyleren, waardoor een beetje E2F vrijkomt; E2F zet daarop [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E aan, en [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E–Cdk2 fosforyleert Rb veel sterker — een positieve terugkoppeling die zich, eenmaal over een drempel, zonder verdere groeifactor voltooit. De cel is het [restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) gepasseerd; E2F zet ook zijn eigen gen aan. Het verlies van Rb, of van de Cdk4/6-remmer p16, of de vermenigvuldiging van [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) D, haalt de behoefte aan groeifactor geheel weg, en alle drie komen vaak voor bij kanker ([Hoofdstuk 11](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/11-kankerbiologie#ch-b3-cancer-biology)); geneesmiddelen die Cdk4/6 remmen worden nu gebruikt tegen borstkankers die van deze schakelaar afhangen.

![Het restrictiepunt. Groeifactoren beginnen de fosforylering van Rb, die een beetje E2F vrijmaakt; E2F zet cycline E aan, waarvan het kinase Rb verder fosforyleert — een positieve terugkoppeling die de overgang voltooit en haar onafhankelijk maakt van het beginsignaal. De balken duiden remming aan.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/fig-43620d2920b3.svg)

*Het [restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints). Groeifactoren beginnen de fosforylering van Rb, die een beetje E2F vrijmaakt; E2F zet [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E aan, waarvan het kinase Rb verder fosforyleert — een positieve terugkoppeling die de overgang voltooit en haar onafhankelijk maakt van het beginsignaal. De balken duiden remming aan.*

**Propositie 10.6 (De anafase is een beslissing door eiwitafbraak).**

Zusterchromatiden worden vanaf de S-fase bijeengehouden door ringen van *cohesine*. In de metafase, wanneer elke kinetochoor is gehecht en het [controlepunt van de spoelfiguur](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) zwijgt, ubiquitineert het APC/C met zijn activator Cdc20 twee eiwitten: [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B, waarvan het verlies Cdk1 uitschakelt en de cel de mitose laat verlaten, en *securine*, waarvan het verlies het protease *separase* vrijmaakt, dat cohesine doorknipt. Alle zusterparen gaan binnen enkele seconden van elkaar uiteen, door de spoelfiguur naar de polen getrokken, en de cel deelt zich met een ring van actine en [myosine](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/9-dynamiek-van-het-cytoskelet-en-celbeweging#def-b3-cytoskeleton-motility-motors) II die wordt gebouwd waar de middenzone van de spoelfiguur het de cortex zegt (via RhoA). De beslissing is onomkeerbaar omdat zij op eiwitafbraak berust: een doorgeknipt cohesine kan niet opnieuw worden gebouwd, en het afgebroken [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) moet opnieuw worden gemaakt. Fouten hier — een chromosoom naar de verkeerde pool getrokken, een anafase die vóór de laatste hechting begint — leveren aneuploïde dochters op, de meest voorkomende chromosoomafwijking van tumoren en van miskramen.

![Links: een cel in de metafase — microtubuli van de spoelfiguur (groen) vanaf de twee polen (rood), chromosomen (blauw) uitgelijnd op de plaat, het ogenblik waarop het controlepunt van de spoelfiguur beslist. Rechts: bakkersgist, wildtype met knoppen van elke grootte (links) en een cdc-mutant waarin elke cel in hetzelfde stadium is blijven staan, elk met een knop van dezelfde grootte (rechts).](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/img-a843e542a0e1.jpg)

![Links: een cel in de metafase — microtubuli van de spoelfiguur (groen) vanaf de twee polen (rood), chromosomen (blauw) uitgelijnd op de plaat, het ogenblik waarop het controlepunt van de spoelfiguur beslist. Rechts: bakkersgist, wildtype met knoppen van elke grootte (links) en een cdc-mutant waarin elke cel in hetzelfde stadium is blijven staan, elk met een knop van dezelfde grootte (rechts).](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/img-8bf4c9568c85.jpg)

*Links: een cel in de metafase — [microtubuli](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/9-dynamiek-van-het-cytoskelet-en-celbeweging#def-b3-cytoskeleton-motility-filaments) van de spoelfiguur (groen) vanaf de twee polen (rood), chromosomen (blauw) uitgelijnd op de plaat, het ogenblik waarop het [controlepunt van de spoelfiguur](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) beslist. Rechts: bakkersgist, wildtype met knoppen van elke grootte (links) en een *cdc*-mutant waarin elke cel in hetzelfde stadium is blijven staan, elk met een knop van dezelfde grootte (rechts).*

## 10.3 Apoptose

**Definitie 10.7 (Apoptose).**

*Apoptose* is geprogrammeerde celdood volgens een inwendige reeks: de cel krimpt en wordt rond, haar [chromatine](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/1-chromatine-en-epigenetica#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) verdicht zich en haar DNA wordt tussen de [nucleosomen](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/1-chromatine-en-epigenetica#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) in een ladder van fragmenten geknipt, de kern valt uiteen, het membraan blaast zich op tot afgesloten blaasjes, fosfatidylserine verschijnt aan de buitenkant van het membraan als “eet mij”-signaal, en de brokstukken worden binnen een uur door buren of macrofagen verzwolgen — zonder lekkage en dus zonder ontsteking. Zij wordt uitgevoerd door *caspasen*, cysteïneproteasen die achter aspartaat knippen en als inactieve zymogenen worden gemaakt: de *initiatorcaspasen* (8 en 9) worden geactiveerd doordat zij op een platform bijeen worden gebracht, en zij knippen en activeren de *beulscaspasen* (3 en 7), die enkele honderden substraten doorknippen — de lamines, het cytoskelet, de remmer van het DNA-knippende nuclease, het enzym dat fosfatidylserine binnen houdt. De *necrose* is daarentegen dood door verwonding: de cel zwelt op, barst, stort haar inhoud uit en wekt ontsteking op. De apoptose werd benoemd en haar vorm beschreven door Kerr, Wyllie en Currie (1972); haar genen werden in een worm gevonden.

**Bewijsmateriaal.** Elke hermafrodiet van *Caenorhabditis elegans* maakt $1090$ somatische cellen, waarvan dezelfde $131$ sterven, elk op een vast tijdstip en een vaste plaats. Horvitz en collega’s (jaren tachtig) isoleerden mutanten waarin zij overleefden: *ced-3* en *ced-4* waren voor elke dood nodig, en zonder hen leefden en differentieerden de $131$ cellen; *ced-9* beschermde — het verlies ervan doodde cellen die hadden moeten leven, een te grote werkzaamheid ervan redde cellen die hadden moeten sterven; *egl-1* was voor bepaalde sterfgevallen nodig. CED-3 was een [caspase](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis), CED-4 zijn activerende platform (Apaf-1 bij de mens), CED-9 een Bcl-2-eiwit, EGL-1 een BH3-only-eiwit: de menselijke route, gen voor gen. Het menselijke gen *BCL2* was zelf gevonden bij een chromosoomtranslocatie in het folliculair lymfoom, een kanker van cellen die niet sterven. ∎

**Definitie 10.8 (De twee routes).**

De *intrinsieke* (mitochondriale) route brengt de inwendige toestand van de cel samen. De *Bcl-2-familie* kent drie klassen: bewakers (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) die op het buitenmembraan van het mitochondrion zitten en het gesloten houden; uitvoerders (Bax, Bak) die zich, eenmaal geactiveerd, tot poriën in dat membraan samenvoegen; en *BH3-only*-sensoren (Bim, Bid, Puma, Noxa, Bad), die elk door een bepaalde belediging worden aangezet of geactiveerd — DNA-schade via p53 (Puma, Noxa), het wegvallen van groeifactoren (Bim, Bad), loslating, ongevouwen eiwitten — en die de bewakers binden en de uitvoerders vrijmaken of activeren. Winnen de uitvoerders, dan wordt het buitenmembraan doorlaatbaar, lekt *cytochroom c* het cytosol in, bindt het Apaf-1 en vormt het het *apoptosoom*, dat [caspase](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) 9 activeert. De *extrinsieke* route begint buiten: *doodsreceptoren* (Fas, de TNF-receptor, de TRAIL-receptoren) die door hun liganden op een doodlymfocyt of op een buurcel worden gebonden, groeperen zich, trekken adaptoren aan en activeren [caspase](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) 8, dat [caspase](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) 3 rechtstreeks knipt en, via Bid, ook de mitochondriale weg opent. Beide routes komen samen op de beulscaspasen, en remmereiwitten (IAP’s, FLIP) stellen onderweg de drempel in.

![De twee wegen naar de beulscaspasen. Van buiten naar binnen activeert een doodsreceptor caspase-8; van binnen naar buiten weegt de Bcl-2-familie de toestand van de cel en, wanneer de uitvoerders winnen, laat het mitochondrion cytochroom c los en wordt caspase-9 geactiveerd. Beide komen samen op caspase-3.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/fig-36cd81b85130.svg)

*De twee wegen naar de beulscaspasen. Van buiten naar binnen activeert een [doodsreceptor](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways) caspase-8; van binnen naar buiten weegt de [Bcl-2-familie](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways) de toestand van de cel en, wanneer de uitvoerders winnen, laat het mitochondrion cytochroom $c$ los en wordt caspase-9 geactiveerd. Beide komen samen op caspase-3.*

**Propositie 10.9 (Het punt van geen terugkeer).**

Het doorlaatbaar worden van het buitenmembraan van het mitochondrion gebeurt plotseling — alle mitochondriën van een cel gaan binnen ongeveer vijf minuten open, na uren van beraad — en volledig: zodra cytochroom $c$ in het cytosol is, volgt de activering van de [caspasen](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) binnen minuten en is zij niet ongedaan te maken door de prikkel weg te nemen. Twee kenmerken maken er een schakelaar van. De Bax/Bak-porie ontstaat door samenvoeging, zodat haar snelheid steil stijgt met de hoeveelheid geactiveerde uitvoerder; en de bewakers en sensoren binden elkaar met hoge affiniteit, zodat tot een drempel elke sensor wordt uitgeschakeld en daarboven elke extra sensor vrij is — een titratie, als een buffer die uitgeput raakt. De cel sterft daarom niet geleidelijk; zij stapelt BH3-only-eiwitten op tot een drempel wordt overschreden, en sterft dan in één keer. Geneesmiddelen die BH3-eiwitten nabootsen (venetoclax, dat Bcl-2 bezet) duwen cellen die zijn “voorgeladen” — al dicht bij de drempel, zoals veel leukemiecellen — eroverheen, en sparen cellen die dat niet zijn.

![Een apoptotische cel naast een gezonde in de rasterelektronenmicroscoop: geslonken, met haar oppervlak opgebroken in afgesloten blazen die zonder enig spoor van ontsteking zullen worden verzwolgen.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/biology-5/b3-cell-cycle-apoptosis/img-fa3d68452c83.jpg)

*Een apoptotische cel naast een gezonde in de rasterelektronenmicroscoop: geslonken, met haar oppervlak opgebroken in afgesloten blazen die zonder enig spoor van ontsteking zullen worden verzwolgen.*

**Voorbeeld 10.10 (Sterfgevallen die een lichaam bouwen).**

De vingers worden uit een peddel gesneden door de [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) van de cellen ertussen; bij de eend leven diezelfde cellen en blijft het vlies zitten. De staart van het kikkervisje wordt bij de gedaanteverwisseling op het signaal van schildklierhormoon geresorbeerd. Ongeveer de helft van de neuronen die in het zenuwstelsel van een gewervelde worden gemaakt sterft vóór de geboorte, namelijk die welke onvoldoende trofische factor van hun doelwitten ontvangen — een wedijver die het aantal neuronen afstemt op de omvang van het veld dat zij bedienen. Vijfennegentig procent van de T-cellen die in de thymus worden gemaakt sterft daar, weggeselecteerd omdat zij niets herkennen of het eigene herkennen ([Hoofdstuk 16](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/16-adaptieve-afweer-en-vaccinatie#ch-b3-adaptive-immunity)). En elke dag stoot het darmepitheel zijn oudste cellen af op de toppen van de villi, de huid haar keratinocyten, en het bloed zijn verouderde neutrofielen na een leven van een dag: de [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) is de gewoonte, en de omvang van een weefsel is het verschil tussen twee grote snelheden.

## 10.4 Andere uitgangen, en het uitblijven van de uitgang

**Definitie 10.11 (Gereguleerde necrose en senescentie).**

Cellen kennen nog andere geprogrammeerde sterfgevallen, alle ontstekingsbevorderend waar de [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) zwijgt. De *necroptose*, uitgelokt door [doodsreceptoren](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways) wanneer caspase-8 wordt geblokkeerd (zoals sommige virussen doen), stelt het kinase RIPK3 samen met MLKL, dat het plasmamembraan doorboort. De *pyroptose*, in besmette macrofagen, wordt uitgevoerd door caspase-1 van het inflammasoom ([Hoofdstuk 15](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/15-aangeboren-afweer-en-ontsteking#ch-b3-innate-immunity)), dat gasdermine tot een porievormer knipt en interleukine-1 vrijmaakt. De *ferroptose* is dood door ijzerafhankelijke lipideperoxidatie. Een cel kan ook ophouden met delen zonder te sterven: de *senescentie* is een blijvende stilstand, afgedwongen door p16 en p21 na erosie van de telomeren ([Hoofdstuk 24](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/24-stamcellen-regeneratie-en-veroudering#ch-b3-stem-cells)), aanhoudende DNA-schade of activering van een oncogen, waarbij de cel stofwisselend actief blijft en ontstekingsfactoren uitscheidt. De senescentie haalt beschadigde cellen uit de delende voorraad — een tumoronderdrukker — en neemt met de leeftijd toe, waarbij haar uitscheiding bijdraagt aan de aftakeling van weefsels; senescente cellen bij muizen opruimen verlengt het gezonde leven.

**Opmerking 10.12 (Te weinig en te veel).**

De ziekten van deze programma’s zijn een kwestie van dosis. Te weinig dood: kanker, waarbij de drempel voor [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) door overexpressie van Bcl-2 of door verlies van p53 wordt verhoogd, zodat cellen met beschadigde genomen overleven om nog meer schade op te stapelen; auto-immuniteit, wanneer lymfocyten die in de selectie hadden moeten sterven blijven bestaan. Te veel: het verlies van T-cellen bij een hiv-infectie, de neuronen in de schemerzone van een beroerte die uren na de ischemie door [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) sterven (een venster voor behandeling), de trage [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) van neuronen bij neurodegeneratieve ziekten, de hartcellen die na een hartinfarct verloren gaan. De behandeling van kanker is grotendeels het opzettelijk opwekken van [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) in cellen waarvan de drempels lager liggen dan die van hun buren, en de geneesmiddelen die zich op Bcl-2 en Cdk4/6 richten zijn de eerste die op de kaarten van dit hoofdstuk zijn ontworpen.

## 10.5 Opgaven

**Oefening 10.1 ★.**

Noem de vier fasen van de cyclus, het paar van [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) en CDK dat elke overgang aandrijft, en het ubiquitineligase dat de mitose beëindigt.

**Oplossing van Oefening 10.1.**

G1, S, G2, M. Voortgang door G1 en het [restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints): [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) D–Cdk4/6; G1/S: [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E–Cdk2; S: [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) A–Cdk2; G2/M: [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B–Cdk1. Het anafase-bevorderende complex (APC/C) vernietigt [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B en securine en beëindigt de mitose.

**Oefening 10.2 ★.**

Wat droegen Hartwell, Nurse en Hunt elk bij aan de ontdekking van de motor, en in welk organisme?

**Oplossing van Oefening 10.2.**

Hartwell: de *cdc*-mutanten van bakkersgist, in vastgelegde stadia stilgezet, en het begrip Start. Nurse: *cdc2* van splijtgist als het kinase dat de mitose timet, en zijn menselijke homoloog (Cdk1) die de gist redt — conservering. Hunt: [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) in zee-egeleieren, een eiwit dat de hele cyclus door wordt gemaakt en bij elke deling wordt vernietigd.

**Oefening 10.3 ★.**

Noem de drie [controlepunten](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints), de voorwaarde die elk toetst en het moleculaire doelwit waarop elk ingrijpt.

**Oplossing van Oefening 10.3.**

[Restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) (laat in G1): groeifactoren, voedingsstoffen, grootte; grijpt in op [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) D–Cdk4/6 en Rb. G2/M: DNA intact en gerepliceerd; [ATM](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/3-genoomstabiliteit-dna-schade-herstel-en-recombinatie#def-b3-dna-repair-ddr) en ATR remmen Cdc25, zodat Cdk1 gefosforyleerd en inactief blijft. De spoelfiguur: elke kinetochoor gehecht; ongehechte kinetochoren maken Mad2–Cdc20-complexen die het APC/C remmen.

**Oefening 10.4 ★.**

Onderscheid [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) van [necrose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) in vijf kenmerken, en noem de enzymklasse die de [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) uitvoert.

**Oplossing van Oefening 10.4.**

[Apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis): de cel krimpt, het [chromatine](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/1-chromatine-en-epigenetica#def-b3-chromatin-epigenetics-nucleosome) verdicht zich, het DNA wordt in een ladder geknipt, het membraan blaast op maar blijft gesloten, [fosfatidylserine](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) komt bloot, het lijk wordt verzwolgen, geen ontsteking. [Necrose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis): de cel zwelt op, het membraan scheurt, de inhoud lekt weg, het DNA wordt willekeurig afgebroken, ontsteking. De beulen: [caspasen](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis), cysteïneproteasen die achter aspartaat knippen.

**Oefening 10.5 ★★.**

In een extract van een kikkerei wordt [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B gemaakt met $k_{s} = 1$ eenheid per minuut; de mitotische drempel is $C_{2} = 30$ eenheden, de uitgangsdrempel $C_{1} = 5$, en in de mitose wordt [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) afgebroken met een halveringstijd van $2\,\mathrm{min}$. Schat de periode van de oscillatie en het deel van de cyclus dat in de mitose wordt doorgebracht.

**Oplossing van Oefening 10.5.**

Stijging van $5$ naar $30$ met $1$ per minuut: $25\,\mathrm{min}$. Afbraak van $30$ naar $5$ met halveringstijd $2\,\mathrm{min}$: $\log_{2}(30/5)\times 2 =
5.2\,\mathrm{min}$. Periode ongeveer $30\,\mathrm{min}$, mitose $17\,\%$ daarvan.

**Oefening 10.6 ★★.**

Voorspel het gedrag van een cel die (a) een niet-afbreekbaar [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B tot expressie brengt, (b) Wee1 mist, (c) Cdc25 mist, (d) een Cdk1 tot expressie brengt dat door Wee1 niet kan worden gefosforyleerd, in termen van de oscillator uit [Stelling 10.2](#thm-b3-cell-cycle-apoptosis-oscillator).

**Oplossing van Oefening 10.6.**

(a) $C$ kan nooit onder $C_{1}$ zakken: vastgezet in de mitose op de hoge tak. (b) Geen remmende fosforylering: de drempel $C_{2}$ ligt lager, de mitose begint vroeg bij een geringe grootte (het “wee”-fenotype). (c) Cdk1 blijft gefosforyleerd: de hoge tak is onbereikbaar, stilstand in G2 met verlengde cellen. (d) Als bij (b), en het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) G2/M, dat via Wee1 en Cdc25 werkt, kan de cel niet langer tegenhouden.

**Oefening 10.7 ★★.**

Een fusie volgens Rao en Johnson voegt een cel in G1 en een cel in S-fase samen; een andere voegt een cel in G2 en een cel in S-fase samen. Voorspel wat elke kern doet en verklaar dat met de [replicatievergunning](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) en de CDK-niveaus.

**Oplossing van Oefening 10.7.**

G1-kern in cytoplasma van de S-fase: haar oorsprongen zijn vergund en het cytoplasma levert werkzaam [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) E/A–Cdk2, dus gaat zij meteen de S-fase in. G2-kern in cytoplasma van de S-fase: haar oorsprongen hebben gevuurd en zijn niet opnieuw vergund (de vergunningsfactoren zijn door CDK vernietigd of geremd), dus kan zij niet opnieuw repliceren; zij wacht tot de partner G2 bereikt en beide gaan samen de mitose in.

**Oefening 10.8 ★★.**

Leg uit waarom één enkele ongehechte kinetochoor de anafase voor de hele cel kan tegenhouden, en voorspel het lot van een cel waarin Mad2 is verwijderd.

**Oplossing van Oefening 10.8.**

De ongehechte kinetochoor is een katalysator: zij zet Mad2 doorlopend om in zijn werkzame conformatie en maakt zo een diffundeerbare remmer van Cdc20 die zich door de cel verspreidt en het APC/C overal uit houdt — één kinetochoor maakt er genoeg. Zonder Mad2 wordt het APC/C geactiveerd zodra Cdk1 het heeft aangezet, of de chromosomen nu gehecht zijn of niet: de anafase begint met ongehechte chromosomen, de dochters zijn aneuploïd, en het organisme (of de cellijn) sterft aan chromosoomverlies.

**Oefening 10.9 ★★.**

Voorspel het fenotype van een worm zonder *ced-9*; zonder *ced-3*; zonder beide. Verklaar de epistasie in termen van de route.

**Oplossing van Oefening 10.9.**

Zonder *ced-9*: cellen die zouden moeten leven sterven — embryonale sterfte door te veel dood. Zonder *ced-3*: geen van de $131$ sterfgevallen treedt op, de cellen overleven en differentiëren, en de worm is levensvatbaar. Zonder beide: geen dood — het fenotype van *ced-3*. Omdat het weghalen van de beul het effect van het weghalen van de bewaker opheft, werkt CED-9 stroomopwaarts, door CED-4/CED-3 inactief te houden; is hij weg, dan zijn zij werkzaam, tenzij zij er ook niet zijn.

**Oefening 10.10 ★★★.**

Laat zien dat één enkele negatieve terugkoppeling zonder bistabiele schakelaar — [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) gemaakt met $k_{s}$, afgebroken met $k_{d}AC$ waarbij $A$ eenvoudig evenredig is met $C$ — een stabiele evenwichtstoestand heeft en niet oscilleert. Wat voegt de S-vormige curve toe, en wat zou een vertraging in plaats daarvan toevoegen?

**Oplossing van Oefening 10.10.**

Met $A = aC$ geldt $\mathrm{d}C/\mathrm{d}t = k_{s} - k_{d}aC^{2}$, een vergelijking in één variabele met evenwichtstoestand $C^{*} = \sqrt{k_{s}/(k_{d}a)}$ en daar een helling $-2k_{d}aC^{*} < 0$: elke afwijking dooft eentonig uit, en één enkele eerste-ordevariabele kan niet oscilleren. De S-vormige curve geeft twee stabiele takken gescheiden door een verboden zone, zodat de toestand moet springen en zich niet kan vestigen; een uitdrukkelijke vertraging in de terugkoppeling zou op een andere manier oscillaties geven — de rem die te laat komt, doorschiet, enzovoort — zoals bij veel hormonale ritmes.

**Oefening 10.11 ★★★.**

Een cel heeft $N$ moleculen van de bewaker Bcl-2 en ontvangt na een schadelijke prikkel BH3-only-sensoren met een snelheid $r$ per uur, waarbij elke sensor één bewaker bindt. Leg uit waarom de cel omstreeks tijdstip $N/r$ sterft, hoe sterk de prikkel daarboven ook is, waarom de dood plotseling is, en wat venetoclax met die tijd doet.

**Oplossing van Oefening 10.11.**

Elke aankomende sensor wordt door een bewaker gevangen, zodat er niets gebeurt tot alle $N$ bewakers bezet zijn, bij $t \approx N/r$; de volgende sensoren zijn vrij, activeren Bax/Bak, waarvan de porievorming steil met hun aantal stijgt, en de mitochondriën gaan binnen minuten open. Een sterkere prikkel verkort de tijd alleen via $r$; boven de drempel is de uitkomst dezelfde. Venetoclax bezet bewakers en verlaagt zo de effectieve $N$: de tijd krimpt, en een voorgeladen cel — al dicht bij $N$ — sterft meteen.

**Oefening 10.12 ★★★.**

Het folliculair lymfoom draagt een translocatie die *BCL2* tot overexpressie brengt; de cellen delen zich traag. Het retinoblastoom draagt het verlies van *RB*; de cellen delen zich snel. Leg uit hoe elk van beide enkelvoudige beschadigingen een tumor voortbrengt, waarom de eerste sluimerend is en de tweede agressief, en wat elk zegt over de twee programma’s van dit hoofdstuk.

**Oplossing van Oefening 10.12.**

Een overmaat Bcl-2 blokkeert de [intrinsieke route](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways): B-cellen die zouden moeten sterven wanneer hun groeisignalen ophouden blijven leven, en de populatie groeit doordat de dood uitblijft, met het trage tempo waarin zulke cellen worden gemaakt — sluimerend, tot een tweede beschadiging er deling bij doet. Het verlies van Rb haalt het [restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) weg: de voorlopers van het netvlies doorlopen de cyclus zonder groeifactoren en delen zich zo snel als de motor toelaat — agressief. De twee tumoren zijn de twee programma’s die elk op zichzelf falen: een besturing van de dood en een van de deling, waarvan het verlies van elk voor een tumor volstaat, met de tweede sneller.

## 10.6 Vraagstuk: leven en dood van een epitheel

**Probleem 10.1.**

Weekendvraagstuk — de darmbekleding cel voor cel vernieuwd, de cyclus getimed met de cyclineoscillator, de fouten van een controlepunt over een heel lichaam geteld, en de apoptotische opruiming van honderd miljard cellen per dag gewogen, met als besluit de periode van de cyclus, het aantal aneuploïde cellen per dag en de massa die het lichaam met apoptose hergebruikt

Gegevens: de dunne darm heeft $10^{7}$ crypten, die elk om de $5$ dagen een villus van $3500$ cellen vernieuwen; elke crypte bevat ongeveer $22$ stamcellen die zich eens per dag delen en waarvan het nageslacht zich nog $5$ keer deelt voordat het differentieert. Oscillator: $k_{s} = 2$ eenheden [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) per uur, $C_{2} = 40$ eenheden, $C_{1} = 8$, halveringstijd van mitotisch [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) $10\,\mathrm{min}$. [Controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints): zonder het [controlepunt van de spoelfiguur](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) verdeelt één deling op $50$ een chromosoom verkeerd; met dat [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) één op $50\,000$. Het lichaam vervangt $10^{11}$ cellen per dag met een massa van $1\,\mathrm{ng}$ elk, waarvan $20\,\%$ eiwit; een macrofaag ruimt één apoptotische cel op in $1\,\mathrm{h}$.

**Deel I — Vernieuwing.**

1. Hoeveel cellen stoot de dunne darm per dag af, en per seconde?
2. Hoeveel cellen maakt één crypte per dag? Controle: $22$ stamceldelingen per dag, waarbij elke vastgelegde dochter zich nog $5$ keer deelt.
3. Als een stamcel zich een leven van $80$ jaar lang eens per dag deelt, hoeveel delingen zijn dat? Hoeveel mutaties stapelt zij op bij een mutatiesnelheid van $0.6$ per genoom per deling ( [Hoofdstuk 3](https://one-course.com/books/biology/5/nl/chapter/3-genoomstabiliteit-dna-schade-herstel-en-recombinatie#ch-b3-dna-repair) )?
4. De transitcellen delen zich elke $12\,\mathrm{h}$ . Waarom kan het weefsel zich snelle, kortlevende transitdelingen veroorloven maar houdt het de stamcel traag?
5. Een stralingsdosis doodt alle delende transitcellen maar spaart de stamcellen, die zich binnen een dag herstellen. Hoe lang duurt het voordat de villus, zonder aanvulling, kaal is, en hoe lang duurt de heropbouw? Waarom is de darm een vroeg slachtoffer van straling?
6. In de dikke darm gebeurt het afstoten aan de top door [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) (anoikis, dood bij loslating). Waarom is dat de juiste vorm van dood voor een cel die in aanraking is met darmbacteriën?

**Deel II — De klok.**

7. Hoe lang doet [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) er volgens de gegevens van de oscillator over om van $C_{1}$ tot $C_{2}$ te stijgen?
8. Hoe lang doet de mitotische afbraak erover om het van $C_{2}$ terug op $C_{1}$ te brengen?
9. Wat is de periode van de kale oscillator, en welk deel van de periode is Cdk1 werkzaam?
10. De transitcellen van de crypte doorlopen hun cyclus in $12\,\mathrm{h}$ , de stamcellen in $24\,\mathrm{h}$ , het kikkerei in $30\,\mathrm{min}$ . Welke parameter van het model verschilt, en wat levert het verschil in een somatische cel?
11. Een cel die door DNA-schade bij het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) G2/M is stilgezet blijft [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B maken. Waar zit zij op het faseplat, en wat houdt haar daar? Wat gebeurt er wanneer de schade is hersteld?
12. Een geneesmiddel remt het APC/C. Beschrijf het lot van een cel die in zijn aanwezigheid de mitose ingaat.

**Deel III — Fouten.**

13. Hoeveel delingen per dag voert het lichaam uit om $10^{11}$ cellen te vervangen?
14. Hoeveel aneuploïde dochters per dag met het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) , en hoeveel zonder?
15. De meeste aneuploïde cellen sterven of komen stil te staan (p53 reageert op een verkeerde verdeling). Hoeveel aneuploïde delende cellen maakt een lichaam met een werkend [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) per dag, en over een heel leven, als $1\,\%$ overleeft en zich deelt?
16. Een tumor van $10^{9}$ cellen heeft het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) en p53 verloren. Hoeveel verkeerde verdelingen voert zij per dag uit, en waarom evolueert zij daardoor snel?
17. Leg uit waarom het volledige verlies van het [controlepunt van de spoelfiguur](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) dodelijk is voor een embryo terwijl gedeeltelijk verlies kanker bevordert.
18. Het downsyndroom ontstaat door een verkeerde verdeling in de meiose en niet in de mitose. Leg uit waarom een fout in één cel daar elke cel van het kind treft, terwijl één mitotische fout één afstammingslijn treft.

**Deel IV — Opruiming.**

19. Welke massa cellen ruimt het lichaam per dag met [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) op, en per jaar? Vergelijk met de lichaamsmassa.
20. Hoeveel eiwit is dat per dag? Vergelijk met een voedselinname van $70\,\mathrm{g}$ : welk deel van de eiwitomzet van het lichaam is het hergebruik van dode cellen?
21. Hoeveel macrofagen zijn er, onafgebroken werkend, nodig om de dagelijkse doden op te ruimen? Het lichaam heeft ongeveer $10^{11}$ macrofagen: welk deel van hun tijd is dat?
22. Waarom moet het lijk worden weggehaald voordat het uiteenvalt, en wat geeft het signaal “eet mij”?
23. Bij een patiënt komt Bcl-2 in de B-cellen tot overexpressie. Welke route is geblokkeerd, werkt de [extrinsieke route](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways) nog, en waarom is het resultaat een traag groeiend lymfoom en geen snel groeiend?
24. Neuronen in de schemerzone van een beroerte sterven zes tot vierentwintig uur na de beschadiging door [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) , die in de kern binnen minuten door [necrose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) . Waarom biedt het eerste een venster voor behandeling en het tweede niet?
25. Vat samen: de periode van de kale oscillator (vraag 9), het aantal aneuploïde delende cellen per dag in een normaal lichaam (vraag 15), en de massa die per dag met [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) wordt hergebruikt (vraag 19).

**Oplossing van Probleem 10.1.**

**1.** $10^{7}\times 3500/5 = 7\times 10^{9}$ cellen per dag, ongeveer $80\,000$ per seconde. **2.** $3500/5 = 700$ per crypte per dag; $22\times 2^{5} = 704$. **3.** $80\times 365 \approx 29\,000$ delingen; $\times 0.6
\approx 17\,500$ mutaties. **4.** Transitcellen worden binnen dagen afgestoten en nemen hun mutaties mee; de stamcel blijft een leven lang, zodat elk van haar mutaties behouden blijft en elke deling er meer bij doet — traag delen houdt het aantal klein. **5.** De villus loopt leeg in ongeveer de $5$ dagen van zijn normale doorvoer; de heropbouw kost een dag herstel, vijf delingen van $12\,\mathrm{h}$ en de tocht omhoog langs de villus — vier tot vijf dagen, waarin de barrière kaal is: de snelle transitdelingen van de darm maken haar een vroeg slachtoffer van straling. **6.** Een gesloten apoptotisch lijk laat niets vrij in een holte vol bacteriën en wekt geen ontsteking op; [necrose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) zou bij elke afgestoten cel enzymen en signalen morsen en het slijmvlies ontsteken. **7.** $(40 - 8)/2 = 16\,\mathrm{h}$. **8.** $\log_{2}(40/8)\times 10\,\mathrm{min} = 2.3\times 10 =
23\,\mathrm{min}$. **9.** Periode ongeveer $16.4\,\mathrm{h}$; Cdk1 werkzaam gedurende $2.3\,\%$ van de tijd. **10.** Niet $k_{s}$ alleen, maar de tijd die bij de drempels wordt gewacht: de somatische cel wacht bij het [restrictiepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) op groeifactoren en bij G2/M op haar DNA, en de stamcel langer dan de transitcel. Het kikkerei heeft geen [controlepunten](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) en een cytoplasma dat van alles is voorzien, zodat alleen de kale oscillator zijn periode bepaalt. **11.** Op de lage tak bij een cyclineniveau boven de gewone $C_{2}$: het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) heeft de S-curve naar rechts geschoven door Cdc25 te remmen, zodat de sprong uitblijft. Na het herstel komt Cdc25 vrij, zakt de drempel onder het opgehoopte [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk), en gaat de cel meteen de mitose in — en daarom gaan cellen die uit een [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) worden vrijgelaten gelijktijdig de mitose in. **12.** Noch [cycline](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-cdk) B noch securine wordt afgebroken: de cel blijft onbeperkt in de metafase met cohesine intact en Cdk1 werkzaam; zij sterft daar of glipt er uiteindelijk uit met een niet verdeeld genoom. **13.** $10^{11}$ delingen per dag. **14.** Met het [controlepunt](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-checkpoints) $10^{11}/5\times 10^{4} = 2\times 10^{6}$ aneuploïde dochters per dag; zonder, $2\times 10^{9}$. **15.** $2\times 10^{4}$ per dag; over $80$ jaar $6\times 10^{8}$. **16.** $10^{9}/50 = 2\times 10^{7}$ verkeerde verdelingen per dag: elke dag beproeft de tumor twintig miljoen nieuwe karyotypen, en de selectie houdt die welke sneller groeien of een geneesmiddel weerstaan. **17.** Als elke deling verkeerd verdeelt, houdt geen enkele cellijn van het embryo een euploïd genoom en sterft het embryo. Gedeeltelijk verlies geeft af en toe aneuploïdie in cellen die het overleven (vooral zonder p53), een chromosomale instabiliteit die een tumor variatie levert zonder het organisme te doden. **18.** Een meiotische fout zet het extra chromosoom in de gameet, zodat de zygote en elke cel die eruit voortkomt trisoom zijn; een mitotische fout treedt in één somatische cel op en wordt alleen door haar kloon geërfd. **19.** $10^{11}\times 1\,\mathrm{ng} = 100\,\mathrm{g}$ per dag, $36\,\mathrm{kg}$ per jaar — elk jaar ongeveer de helft van de lichaamsmassa. **20.** $20\,\mathrm{g}$ eiwit per dag, ongeveer een derde van de voedselinname en enkele procenten van de totale eiwitomzet van het lichaam. **21.** $10^{11}$ lijken bij $24$ per macrofaag per dag: $4\times
10^{9}$ macrofagen voltijds, $4\,\%$ van de tijd van de $10^{11}$ macrofagen. **22.** Een uiteengevallen lijk laat proteasen, DNA, ATP en andere alarmsignalen los die ontsteking veroorzaken en auto-immuniteit tegen kernantigenen kunnen uitlokken; het intacte lijk meldt zich met [fosfatidylserine](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) op zijn buitenste laag (en doordat het zijn “eet mij niet”-signalen verliest), en lokt fagocyten met vrijgelaten nucleotiden. **23.** De [intrinsieke route](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-pathways) is bij het mitochondrion geblokkeerd. De extrinsieke weg werkt nog waar caspase-8 caspase-3 rechtstreeks activeert, al is haar versterking via Bid verloren. Cellen hopen zich op doordat zij niet sterven en niet doordat zij sneller delen — trage groei — tot een latere beschadiging (vaak *MYC*) er deling bij doet. **24.** De [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) kost uren, vergt ATP en doorloopt stappen die kunnen worden geblokkeerd — caspaseremmers, de mitochondriale drempel — zodat neuronen in de schemerzone te redden zijn als zij op tijd worden behandeld; de neuronen in de kern sterven binnen minuten door energiegebrek, zonder programma om te onderbreken. **25.** Periode van de kale oscillator ongeveer $16\,\mathrm{h}$; zo’n $2\times
10^{4}$ aneuploïde delende cellen per dag in een normaal lichaam; $100\,\mathrm{g}$ cellen per dag door [apoptose](#def-b3-cell-cycle-apoptosis-apoptosis) hergebruikt.