---
title: "التخليق الراجع واستراتيجية الخطوات المتعددة"
book: "الكيمياء الجامعية — السنة الثانية"
subject: chemistry
language: ar
chapter: 28
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/28-retrosynthesis-and-multistep-strategy
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
---

# الفصل 28 — التخليق الراجع واستراتيجية الخطوات المتعددة

يُرسم جزيء على السبورة، ولا أحد يعرف بعد كيف يُصنع. وتجريب التفاعلات إلى الأمام، انطلاقًا من أي شيء على الرف، لا يؤدي إلى شيء: فهي كثيرة جدًا. فيعمل الكيميائي في الاتجاه الآخر، من الهدف عائدًا نحو الرف، قاطعًا رابطة واحدة في كل مرة على الورق، وكل قطع يلغي تفاعلًا معروفًا بنجاحه، حتى تصير القطع مركبات يمكن شراؤها. ويحوّل هذا الفصل تفاعلات الفصول السابقة إلى ذلك الاستدلال الراجع، ثم يسأل كيف يُحكم على الطريق الذي ينتجه.

**ما تعرفه من قبل.**

من [الفصل 21](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/21-oxidation-and-reduction-of-alkenes#ch-b2-alkene-redox) إلى [الفصل 27](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/27-c-c#ch-b2-wittig): التفاعلات المراد إلغاؤها. ومجلد السنة الأولى: المجموعات الحامية والأسيتالات، وكواشف غرينيار وانقلاب القطبية، وتخليق ويليامسون، والانتقائية الكيميائية، وأكسدة الكحولات. والمجلد المدرسي: الاقتصاد الذري.

## 28.1 التفكير إلى الوراء

**تعريف 28.1 (التحليل التخليقي الراجع).**

الجزيء المراد صنعه هو *الجزيء الهدف*. و*التحليل التخليقي الراجع* يعمل من الهدف عائدًا إلى المواد الأولية المتاحة، بخطوات كل منها عكس تفاعل معروف؛ وتُكتب الخطوة التخليقية الراجعة بالسهم المزدوج $\Rightarrow$، ويُقرأ «يُصنع من».

**تعريف 28.2 (الفك والسنثونات).**

*الفك* هو القطع التخيلي لرابطة في الهدف، وهو عكس تفاعل مكوِّن لرابطة. وقطع رابطة قطعًا غير متجانس يعطي *سنثونين*، وهما شظيتان مشحونتان مثاليتان، إحداهما مانحة (محبة للنواة، سالبة غالبًا)، والأخرى مستقبلة (محبة للإلكترونات، موجبة غالبًا). و*المكافئ التخليقي* كاشف حقيقي يسلك سلوك سنثون: كاشف غرينيار للأنيون الكربوني $\ce{R-}$، والألدهيد للكاتيون $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$.

**تعريف 28.3 (تحويل المجموعة الوظيفية).**

*تحويل المجموعة الوظيفية* (FGI) خطوة تخليقية راجعة تغيّر مجموعة وظيفية دون تغيير الهيكل الكربوني: كحول من كيتون (بالاختزال)، أو سلسلة ألكانية من ألكين (بالهدرجة)، أو أمين من أميد.

![شجرة تخليق راجع للمركب 2-ميثيل-1-فينيل بروبان-1-ول. (a) و(b): الفكّان الممكنان للرابطة C-C المجاورة لكربون الكحول، وكل منهما ألدهيد وكاشف غرينيار. FGI: الكحول من كيتون، بالاختزال؛ و(c) الكيتون بأسيلة فريدل–كرافتس للبنزين. وكل سهم يُقرأ «يُصنع من».](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-49f28b11e0ff.svg)

*شجرة تخليق راجع للمركب 2-ميثيل-1-فينيل بروبان-1-ول. (a) و(b): الفكّان الممكنان للرابطة $\ce{C-C}$ المجاورة لكربون الكحول، وكل منهما ألدهيد وكاشف غرينيار. FGI: الكحول من كيتون، بالاختزال؛ و(c) الكيتون [بأسيلة فريدل–كرافتس](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/22-aromaticity-and-electrophilic-aromatic-substitution#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts) للبنزين. وكل سهم يُقرأ «يُصنع من».*

تبيّن الشجرة عادات الطريقة. [فالفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) يُختار عند رابطة مجاورة لمجموعة وظيفية، لأن هناك تكوّن التفاعلاتُ الروابطَ. وكل قطع يُفحص بكتابة السنثونات وإيجاد كواشف حقيقية لها. ونادرًا ما يكون الجواب واحدًا: فالشجرة تتفرع، والفروع يُحكم عليها في النهاية ([القسم 28.5](#sec-28-5)).

| [السنثون](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | النوع | [المكافئ التخليقي](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) |
| --- | --- | --- |
| $\ce{R-}$ (ألكيل، أريل) | مانح | $\ce{RMgBr}$، $\ce{RLi}$، $\ce{R2CuLi}$ ([إضافة مترافقة](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#def-b2-conjugate-additions-addition-modes)) |
| $\mathrm{^-CH_2COR}$ | مانح | أيون إينولات $\ce{CH3COR}$، أو 3-أوكسوبيوتانوات الإيثيل |
| $\mathrm{^-C{\equiv}N}$ | مانح | $\ce{NaCN}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$ | مستقبل | الألدهيد $\ce{RCHO}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}$ | مستقبل | [كلوريد الأسيل](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/24-carboxylic-acid-derivatives#def-b2-acyl-substitution-derivative) $\ce{RCOCl}$، أو إستر |
| $\ce{R+}$ (أولي) | مستقبل | الهاليد $\ce{RBr}$ (استبدال ثنائي الجزيئية) |
| $\mathrm{^+CH_2CH_2COR}$ | مستقبل | الإينون $\ce{CH2=CHCOR}$ ([إضافة مترافقة](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#def-b2-conjugate-additions-addition-modes)) |

*سنثونات شائعة ومكافئاتها التخليقية. السنثونات المانحة أنيونات كربونية، والسنثونات المستقبلة كاتيونات كربونية؛ والكواشف الحقيقية تحمل القطبية نفسها دون الشحنة الكاملة.*

## 28.2 الفك عند مجموعة واحدة

[الفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) عند مجموعة واحدة يقطع رابطة مجاورة لمجموعة وظيفية وحيدة. فمن أجل رابطة $\ce{C-O}$ أو $\ce{C-N}$ في إيثر أو إستر أو أمين، يمر القطع بين الكربون والذرة غير الكربونية: فتكون الذرة غير الكربونية المانح، والكربون المستقبل (تخليق ويليامسون، أو [أسترة](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/24-carboxylic-acid-derivatives#def-b2-acyl-substitution-esterification)، أو تكوين أميد). ومن أجل رابطة $\ce{C-C}$، تحدد المجموعة الوظيفية قطبية السنثونات: فبجوار كربون كحولي، يكون الكربون الكحولي المستقبل (ألدهيد أو كيتون) والكربون الآخر المانح (مركب عضوي فلزي)؛ وبجوار كربونيل، يكون الكربون $\alpha$ المانح (أيون إينولات).

ومعظم هذه التفاعلات تحتاج إلى مستوى الأكسدة الصحيح في الموضع الصحيح، فتكون تحويلات FGI بين مستويات الأكسدة أكثر خطوات الطريق شيوعًا: ألكين، كحول، ألدهيد أو كيتون، حمض. وقد تُرك أحدها مفتوحًا في مجلد السنة الأولى: إيقاف أكسدة كحول أولي عند الألدهيد.

**قضية 28.4 (الأكسدات اللطيفة).**

يتأكسد الكحول الأولي إلى الألدهيد، دون أن يستمر حتى الحمض، بمؤكسد مستعمل في مذيب عضوي لامائي: كلوروكرومات البيريدينيوم في ثنائي كلوروميثان، أو أكسدة سويرن (ثنائي ميثيل السلفوكسيد المنشط بكلوريد الأوكساليل، ثم ثلاثي إيثيل أمين، في درجة حرارة منخفضة) أو بيريودينان ديس–مارتن. أما في الماء، فيؤكسده الكروم(VI) أو البرمنغنات إلى الحمض الكربوكسيلي.

**تعليل.** تنزع هذه المؤكسدات هيدروجين الرابطة $\ce{C-H}$ على الكربون الحامل لمجموعة $\ce{OH}$. والألدهيد المتكوّن ليس فيه مثل هذه المجموعة. لكن الألدهيد في الماء في توازن مع هيدراته $\ce{RCH(OH)2}$، الذي فيه من جديد $\ce{OH}$ على كربون يحمل هيدروجينًا: فيتأكسد الهيدرات كما يتأكسد الكحول، إلى الحمض. ودون ماء لا يتكوّن هيدرات، فتتوقف الأكسدة عند الألدهيد. ∎

## 28.3 الفك عند مجموعتين

حين يكون للهدف مجموعتان وظيفيتان، يستعمل أفضل [فك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) عادة كلتيهما: فتُقطع الرابطة بحيث توجّه إحدى المجموعتين المانح والأخرى المستقبل. والمسافة بين المجموعتين، معدودة بالكربونات من كربون وظيفي إلى الآخر مع احتسابهما، تبيّن أي تفاعل يُستعمل.

**قضية 28.5 (الأنماط وتفاعلاتها).**

ترتبط العلاقات بين مجموعتين بتفاعلات الفصول السابقة على النحو الآتي. فالعلاقات الفردية (1،3 و1،5) توافق القطبيات الطبيعية لكيمياء الكربونيل؛ أما الزوجية (1،4 و1،6) فلا توافقها، وتحتاج إلى انقلاب القطبية أو إلى شطر حلقة.

**تعليل.** في كيمياء الكربونيل يكون كربون الكربونيل مستقبلًا والكربون $\alpha$ مانحًا، ويضيف الإينون مستقبلًا عند كربونه $\beta$. [فأيون الإينولات](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-enolate) (مانح عند $\alpha$) على كربونيل (مستقبل عند كربون الكربونيل) يصل الكربونين 1 و2 من نمط 1،3: [الألدول](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol) وكلايزن. [وأيون الإينولات](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-enolate) على الكربون $\beta$ لإينون يبني نمط 1،5: مايكل، ثم روبنسون. ومن أجل نمط 1،4، يترك القطع كربونًا $\alpha$ مستقبلًا؛ ولا يقدم أي كاشف كربونيلي عادي تلك القطبية، لكن الكيتون $\alpha$-البرومي يقدمها، لأن البروميد مجموعة مغادرة عند ذلك الكربون. وثنائي الكربونيل 1،6 هو هكسين حلقي مفتوح [بالتحلل الأوزوني](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/21-oxidation-and-reduction-of-alkenes#def-b2-alkene-redox-cleavage) ([القضية 21.12](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/21-oxidation-and-reduction-of-alkenes#prop-b2-alkene-redox-ozonolysis))، والهكسين الحلقي يُصنع [بتفاعل ديلز–ألدر](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) ([التعريف 17.10](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder)). ∎

| النمط في الهدف | [الفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | التفاعل |
| --- | --- | --- |
| كربونيل $\beta$-هيدروكسيلي (1،3) | الرابطة $\alpha$–$\beta$ | [إضافة ألدولية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| كربونيل $\alpha,\beta$-غير مشبع | $\ce{C=C}$ | [تكاثف ألدولي](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| 1،3-ثنائي الكربونيل | C(O)–C$\alpha$ | [تكاثف كلايزن](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-claisen) |
| 1،5-ثنائي الكربونيل | C$\alpha$–C$\beta$ في المستقبل | [إضافة مايكل](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#def-b2-conjugate-additions-michael) |
| هكس-2-ين حلقي-1-ون | $\ce{C=C}$ الحلقية، ثم رابطة مايكل | [الإلحاق الحلقي لروبنسون](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson) |
| هكسين حلقي | رابطتا $\ce{C-C}$ حلقيتان | [تفاعل ديلز–ألدر](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) |
| ألكين في موضع محدد | $\ce{C=C}$ | [تفاعل فيتيغ](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/27-c-c#def-b2-wittig-wittig) أو HWE |
| 1،4-ثنائي الكربونيل | $\ce{C-C}$ المركزية | أيون إينولات + كيتون $\alpha$-هالوجيني |
| 1،6-ثنائي الكربونيل | إعادة وصل الطرفين | [الانشطار التأكسدي](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/21-oxidation-and-reduction-of-alkenes#def-b2-alkene-redox-cleavage) لهكسين حلقي |

*[الفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) عند مجموعتين. الستة الأولى تستعمل القطبية العادية: أيون إينولات (مانح) على كربونيل أو إينون (مستقبل). ويحتاج نمط 1،4 إلى أن يكون كربون $\alpha$ بالنسبة إلى كربونيل مستقبلًا، عكس دوره المعتاد، وهو ما يقدمه الكيتون $\alpha$-الهالوجيني.*

**طريقة 28.6 (تحليل تخليقي راجع).**

1. عدّد المجموعات الوظيفية للهدف والعلاقات بينها (1،2؛ 1،3؛ …).
2. فكّر في تحويلات FGI التي تعطي نمطًا له [فك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) جيد (كحول من كيتون، أو سلسلة ألكانية من ألكين).
3. اختر الروابط الاستراتيجية: بجوار مجموعة وظيفية، أو قرب وسط الجزيء، أو عند نقطة تفرع أو حيث تتصل حلقة بسلسلة، بحيث تكون القطع متقاربة الحجم.
4. اكتب السنثونات، ثم مكافئاتها التخليقية؛ وارفض أي قطع لا كاشف حقيقي له.
5. تحقق من الانتقائية الكيميائية: أي مجموعة أخرى ستتفاعل مع كل كاشف؟ خطط لحماية أو غيّر ترتيب الخطوات.
6. كرر على كل قطعة حتى تصير كلها متاحة؛ ثم اكتب الطريق إلى الأمام، مع الكواشف والظروف.

## 28.4 المجموعات الحامية في الطريق

كثيرًا ما يحتاج الطريق إلى كاشف كان سيهاجم مجموعة ثانية في الجزيء. وقد حمى مجلد السنة الأولى الألدهيدات والكيتونات على هيئة أسيتالات. ويختار الطريق بين عدة مجموعات حامية، تُزال كل منها بظروفها الخاصة: الأسيتالات (تُزال بالحمض المائي)، وإيثرات السيليل للكحولات (تُزال بأيون الفلوريد)، وإيثرات البنزيل (تُزال بالتحلل الهيدروجيني على البلاديوم)، وكربامات الأمينات مثل مجموعة *tert*-بيوتوكسي كربونيل (تُزال بالحمض)، والإسترات (تُزال بالقاعدة).

**تعريف 28.7 (الحماية المتعامدة).**

*المجموعات الحامية المتعامدة* مجموعة من المجموعات الحامية يمكن إزالة كل منها بظروف تترك الأخرى كلها سليمة، بحيث يمكن تحرير الوظائف التي تحجبها واحدة تلو الأخرى، بأي ترتيب.

**طريقة 28.8 (الحماية في طريق).**

1. لكل خطوة، عدّد المجموعات التي سيهاجمها الكاشف إلى جانب المجموعة المقصودة.
2. حاول أولًا تجنب الحماية: غيّر ترتيب الخطوات، أو استعمل كاشفًا أكثر [انتقائية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/5-continuous-reactors-and-industrial-processes#def-b2-continuous-reactors-selectivity) (بوروهيدريد بدل هيدريد لكيتون بجوار إستر).
3. وإلا فاختر مجموعة مستقرة في كل خطوة حتى إزالتها، ويمكن إزالتها في ظروف يتحملها الجزيء.
4. مع عدة مجموعات تُحرَّر كل منها على حدة، اختر مجموعة متعامدة.
5. ابحث عن خطوة تزيل مجموعة مجانًا: فالهدرجة المخطط لها أصلًا تزيل أيضًا إيثر البنزيل.
6. احسب: كل حماية تكلف خطوتين ومردوديهما.

## 28.5 الحكم على طريق

**قضية 28.9 (المردود الإجمالي).**

المردود الإجمالي لسلسلة خطية من الخطوات هو جداء مردودات الخطوات: $\rho = \rho_1 \rho_2 \cdots \rho_n$. ومع $n$ خطوة متساوية المردود $\rho_1$، $\rho = \rho_1^{\,n}$.

**برهان.** تحوّل الخطوة $k$ الكمية $n_{k-1}$ من مادتها الأولية إلى $n_k = \rho_k\, n_{k-1}$ من الناتج (المردودات محسوبة على كميات المركب الوسيط، وكل الكواشف الأخرى بكمية كافية). وبالاستقراء، $n_n = \rho_n \rho_{n-1} \cdots \rho_1\, n_0$، والمردود الإجمالي $n_n/n_0$ هو الجداء. ∎

![المردود الإجمالي لطريق خطي بدلالة عدد خطواته، لأربعة مردودات للخطوة (). عشر خطوات بمردود 90 % لكل منها تُبقي 35 % من المادة؛ وعشر خطوات بمردود 70 %، أقل من 3 %.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-16a2b3b8f9ee.svg)

*المردود الإجمالي لطريق خطي بدلالة عدد خطواته، لأربعة مردودات للخطوة ([القضية 28.9](#prop-b2-retrosynthesis-overall-yield)). عشر خطوات بمردود 90 % لكل منها تُبقي 35 % من المادة؛ وعشر خطوات بمردود 70 %، أقل من 3 %.*

قاعدة الجداء هي سبب فوز الطرق القصيرة، وسبب أن الحماية (خطوتان إضافيتان) ليست مجانية أبدًا، وسبب تفضيل الكيميائيين بناء نصفين على حدة ووصلهما متأخرين: فيجري الطريق الطويل حينئذ في فرعين أقصر، ولا تتضاعف خسائر أحد الفرعين بخسائر الآخر. وإلى جانب المردود والطول، يُحكم على الطريق [بالانتقائية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/5-continuous-reactors-and-industrial-processes#def-b2-continuous-reactors-selectivity) (يجب أن تعطي كل خطوة ناتجًا واحدًا)، وبكلفة كواشفه وخطورتها، وبالنفايات التي ينتجها (الاقتصاد الذري لكل خطوة ومذيبات التنقية)، وبسهولة نقل كل خطوة إلى المقياس الكبير.

**لمحة تاريخية — العمل إلى الوراء، بقواعد صريحة.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/img-903e39a4d2b6.jpg)

لطالما استدل الكيميائيون إلى الوراء انطلاقًا من أهدافهم، لكن إلياس جيمس كوري، منذ الستينيات، حوّل هذه العادة إلى قواعد صريحة: [الفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection)، [والسنثون](#def-b2-retrosynthesis-disconnection)، والسهم التخليقي الراجع، وحتى برامج حاسوبية تطبقها. ونال جائزة نوبل في الكيمياء لسنة 1990 من أجل نظرية التخليق العضوي ومنهجيته. (صورة: تروثكيم، CC0، ويكيميديا كومنز.)

**السلامة.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-4b496db0d6c3.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-c07e4913f0e8.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-afc03563fb34.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-58320b3f229b.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-b3bf7bb196be.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-748906458fb6.svg)

كلوريد الأوكساليل أكّال وسام ويتفاعل مع الماء، مطلقًا كلوريد الهيدروجين؛ وأكسدة سويرن تطلق أحادي أكسيد الكربون وكبريتيد ثنائي الميثيل الكريه الرائحة، فتُجرى تحت ساحبة أبخرة. وبيريودينان ديس–مارتن مؤكسد ويجب ألا يُسخَّن. وكواشف الكروم(VI) تُتجنب اليوم حيثما وُجد بديل.

## 28.6 تمارين

**تمرين 28.1 ★.**

فكّك كل كحول إلى مركب كربونيلي وكاشف غرينيار (أعطِ كل الإمكانات): 2-فينيل بروبان-2-ول، البنتان-3-ول، 1-هكسيل حلقي إيثانول، 2-ميثيل بيوتان-2-ول، 1-فينيل إيثانول.

**حل التمرين 28.1.**

- 2-فينيل بروبان-2-ول: البروبانون + $\ce{PhMgBr}$ ، أو الأسيتوفينون + $\ce{CH3MgBr}$ .
- البنتان-3-ول: البروبانال + $\ce{CH3CH2MgBr}$ .
- 1-هكسيل حلقي إيثانول: الإيثانال + بروميد هكسيل حلقي مغنيزيوم، أو هكسان حلقي كربالدهيد + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 2-ميثيل بيوتان-2-ول: البروبانون + $\ce{CH3CH2MgBr}$ ، أو البيوتانون + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 1-فينيل إيثانول: البنزالدهيد + $\ce{CH3MgBr}$ ، أو الإيثانال + $\ce{PhMgBr}$ .

**تمرين 28.2 ★.**

في [فك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) 1-فينيل إيثانول عند الرابطة $\ce{C-C}$، سمِّ [السنثونين](#def-b2-retrosynthesis-disconnection)، وقل أيهما المانح، وأعطِ مكافئًا تخليقيًا لكل منهما.

**حل التمرين 28.2.**

[السنثون](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) المستقبل $\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}$، ومكافئه البنزالدهيد؛ [والسنثون](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) المانح $\ce{CH3-}$، ومكافئه بروميد ميثيل المغنيزيوم (أو ميثيل الليثيوم). (أما القطع الآخر، الذي يكون فيه $\ce{Ph-}$ مانحًا، فيستعمل $\ce{PhMgBr}$ والإيثانال.)

**تمرين 28.3 ★.**

لطريق من خمس خطوات مردودات خطوات 90 و85 و80 و95 و70 %. احسب مردوده الإجمالي.

**حل التمرين 28.3.**

$0.90 \times 0.85 \times 0.80 \times 0.95 \times 0.70 = 0.407$: أي نحو 41 %.

**تمرين 28.4 ★.**

يجب تحويل 4-أوكسوبنتانوات الإيثيل إلى 5-هيدروكسي بنتان-2-ون. خطط للطريق مع مجموعة حامية، وقل لماذا تلزم.

**حل التمرين 28.4.**

$\ce{LiAlH4}$، اللازم لاختزال الإستر إلى الكحول، كان سيختزل الكيتون أيضًا. فاحمِ الكيتون على هيئة أسيتاله الحلقي (الإيثان-1،2-ديول، وحفاز حمضي، مع إزالة الماء)؛ ثم اختزل الإستر بواسطة $\ce{LiAlH4}$؛ ثم أزل الأسيتال بحمض مائي مخفف: 5-هيدروكسي بنتان-2-ون.

**تمرين 28.5 ★★.**

اقترح تخليقًا راجعًا للبيوتان-1،3-ديول من مركبات فيها ذرتا كربون على الأكثر، مع FGI [وفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) عند مجموعتين.

**حل التمرين 28.5.**

FGI: البيوتان-1،3-ديول $\Rightarrow$ 3-هيدروكسي بيوتانال (اختزال الألدهيد، $\ce{NaBH4}$). [والفك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) عند مجموعتين لهذا الألدهيد $\beta$-الهيدروكسيلي عند الرابطة $\alpha$–$\beta$: جزيئان من الإيثانال ([ألدول](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol)). وإلى الأمام: الإيثانال، قاعدة مخففة، بارد؛ ثم $\ce{NaBH4}$.

**تمرين 28.6 ★★.**

فكّك 1-(هكس-3-ين حلقي-1-يل)إيثان-1-ون [بتفاعل ديلز–ألدر](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**حل التمرين 28.6.**

تُقطع حلقة الهكسين الحلقي عند الرابطتين $\ce{C-C}$ اللتين يكوّنهما [تفاعل ديلز–ألدر](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder)، أي الأليليتين بالنسبة إلى الرابطة المزدوجة الحلقية في جهة البديل: البوتا-1،3-ديين والبوت-3-ين-2-ون، ومجموعة الأسيتيل على [المحب للديين](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/17-frontier-orbitals-and-reactivity#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**تمرين 28.7 ★★.**

فكّك 4،4-ثنائي ميثيل هكس-2-ين حلقي-1-ون [بالإلحاق الحلقي لروبنسون](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson).

**حل التمرين 28.7.**

بترقيم C1 ($\ce{C=O}$)، وC2=C3، ثم C4 الحامل لمجموعتي الميثيل ([الطريقة 26.11](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/26-conjugated-carbonyls-michael-and-robinson#met-b2-conjugate-additions-robinson-disconnection)): القطع الألدولي C2–C3 يترك ألدهيدًا عند C3 وميثيل كيتون؛ وقطع مايكل C4–C5 يترك 2-ميثيل بروبانال (C3 كربونيله، وC4 كربونه $\alpha$) والبوت-3-ين-2-ون.

**تمرين 28.8 ★★.**

يمكن تحضير 1-فينيل بيوتان-1-ون في خطوة واحدة [بأسيلة فريدل–كرافتس](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/22-aromaticity-and-electrophilic-aromatic-substitution#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts)، أو في خطوتين انطلاقًا من البنزالدهيد. اكتب الطريقين وقارن بينهما.

**حل التمرين 28.8.**

خطوة واحدة: البنزين مع كلوريد البيوتانويل و$\ce{AlCl3}$ ([أسيلة فريدل–كرافتس](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/22-aromaticity-and-electrophilic-aromatic-substitution#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts)، بلا إعادة ترتيب، وأسيلة واحدة). وخطوتان: البنزالدهيد مع بروميد بروبيل المغنيزيوم، ثم أكسدة الكحول الثانوي. وطريق فريدل–كرافتس أقصر وكواشفه أرخص، لكنه يستعمل مكافئًا كاملًا من كلوريد الألومنيوم، الذي ينتهي في النفايات المائية.

**تمرين 28.9 ★★.**

المطلوب الهكسانال انطلاقًا من الهكسان-1-ول. أي الكواشف تعطيه، وأيها كان سيعطي حمض الهكسانويك بدلًا منه؟ فسّر.

**حل التمرين 28.9.**

كلوروكرومات البيريدينيوم في ثنائي كلوروميثان، أو أكسدة سويرن أو بيريودينان ديس–مارتن تعطي الهكسانال؛ أما ثنائي الكرومات المائي المحمَّض أو البرمنغنات فتعطي حمض الهكسانويك، لأن الألدهيد في الماء يكوّن هيدراته، الذي يتأكسد من جديد ([القضية 28.4](#prop-b2-retrosynthesis-mild-oxidation)).

**تمرين 28.10 ★★★.**

في 4-أمينوبيوتان-1-ول، يجب أن يتفاعل الأمين أولًا مع [كلوريد أسيل](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/24-carboxylic-acid-derivatives#def-b2-acyl-substitution-derivative) في خطوة، والكحول لاحقًا مع آخر. اقترح زوجًا متعامدًا من المجموعات الحامية والتسلسل.

**حل التمرين 28.10.**

يتفاعل الأمين أولًا، دون حماية، إذا كان الكحول محميًا: احمِ الكحول على هيئة إيثر سيليل (يصمد أمام الأسيلة)؛ ثم أسِّل الأمين؛ ثم أزل مجموعة السيليل بالفلوريد؛ ثم أسِّل الكحول. ولو وجب إبقاء الأمين حرًا بينما يتفاعل الكحول، لحُمي على هيئة كربامات *tert*-بيوتوكسي كربونيل (تُزال بالحمض)، المتعامدة مع إيثر السيليل (الذي يُزال بالفلوريد): فيمكن تحرير أي منهما دون مسّ الآخر.

**تمرين 28.11 ★★★.**

اقترح تخليقًا للهكسان-2،5-ديون، وهو مركب 1،4-ثنائي الكربونيل، انطلاقًا من 3-أوكسوبيوتانوات الإيثيل.

**حل التمرين 28.11.**

$\ce{CH3COCH2CH2COCH3}$ مركب 1،4-ثنائي الكربونيل: اقطع الرابطة $\ce{C-C}$ المركزية. المانح أيون إينولات 3-أوكسوبيوتانوات الإيثيل (إيثوكسيد الصوديوم)؛ والمستقبل، وهو كربون $\alpha$ لكيتون، يقدمه 1-بروموبروبان-2-ون، $\ce{BrCH2COCH3}$ (استبدال ثنائي الجزيئية للبروميد). ثم تزيل الحلمهة المائية للإستر والتسخين $\ce{CO2}$: الهكسان-2،5-ديون.

**تمرين 28.12 ★★★.**

6-ميثيل هبت-5-ين-2-ون، $\ce{(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3}$، مركب وسيط في صناعة العطور. اقترح خطة كاملة انطلاقًا من 3-أوكسوبيوتانوات الإيثيل وهاليد: التخليق الراجع، والطريق إلى الأمام، والخطوة التي تزيل الإستر.

**حل التمرين 28.12.**

التخليق الراجع: الميثيل كيتون الذي بجواره $\ce{CH2}$ هو ناتج تخليق إستر الأسيتوأسيتيك؛ فاقطع الرابطة بين C3 وC4: أيون إينولات 3-أوكسوبيوتانوات الإيثيل والهاليد الأليلي 1-برومو-3-ميثيل بوت-2-ين، $\ce{(CH3)2C=CHCH2Br}$. وإلى الأمام: إيثوكسيد الصوديوم في الإيثانول، ثم الهاليد؛ ثم قاعدة مائية، وتحميض وتسخين، فتُحلمه الإستر ويُزال $\ce{CO2}$ ([القضية 25.8](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#prop-b2-enolates-aldol-decarboxylation)): 6-ميثيل هبت-5-ين-2-ون.

## 28.7 مسألة: كيتون التوت

**مسألة 28.1.**

مسألة نهاية الأسبوع — التخليق الراجع لمركب منكِّه، والفينول وهل يُحمى، وبديل بالبلاديوم، والحكم على الطرق

كيتون التوت، 4-(4-هيدروكسي فينيل)بيوتان-2-ون، يوجد في التوت وفواكه أخرى ويُستعمل منكِّهًا وفي صناعة العطور. معطيات التمرين: مردودات خطوتي الطريق الألدولي، 85 % (التكاثف) و92 % (الهدرجة). والكتل المولية ($\mathrm{g}/\mathrm{mol}$): C 12.011، H 1.008، O 15.999، N 14.007، I 126.90. وقيمة $\mathrm pK_a$ للفينول 9.99.

**الجزء الأول — التخليق الراجع.**

1. ارسم الهدف وسمِّ مجموعاته الوظيفية.
2. أي FGI يحوّل الوحدة $\ce{ArCH2CH2CO}$ إلى نمط له [فك](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) معروف؟
3. اكتب الكيتون غير المشبع الناتج، مع هندسته.
4. أي نمط ثنائي المجموعة يحوي، وأي تفاعل يصنعه؟
5. سمِّ المادتين الأوليتين.
6. لماذا يعطي هذا التفاعل الألدولي المتصالب ناتجًا رئيسيًا واحدًا؟
7. اكتب الطريق إلى الأمام في خطوتين، مع الظروف.

**الجزء الثاني — الفينول.**

8. في هيدروكسيد الصوديوم المائي، بأي صورة يوجد 4-هيدروكسي بنزالدهيد؟ استعمل قيمة $\mathrm pK_a$ .
9. كيف تغيّر تلك الصورة المحبة للإلكترونات لدى الألدهيد؟
10. لو حُمي الفينول، فأي مجموعة كانت الخطوة الثانية ستزيلها مجانًا؟ فسّر.
11. عُدّ خطوات الطريق مع تلك الحماية.
12. هل تتعرض الحلقة البنزينية للخطر في الهدرجة؟
13. أنحمي أم لا؟ استنتج.

**الجزء الثالث — بديل بالبلاديوم.**

14. فكّك الكيتون غير المشبع عند الرابطة بين الحلقة والسلسلة: أي شريكين في تفاعل هيك؟
15. اكتب تفاعل هيك مع ثلاثي إيثيل أمين قاعدةً.
16. عند أي كربون من البوت-3-ين-2-ون تنتهي مجموعة الأريل، ولماذا؟
17. سمِّ خطوات [الدورة الحفزية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/20-organometallic-catalysis-elementary-steps-and-cycles#def-b2-catalytic-cycles-cycle) .
18. احسب الاقتصاد الذري لخطوة هيك، مع احتساب ثلاثي إيثيل أمين.
19. احسب الاقتصاد الذري [للتكاثف الألدولي](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol) .

**الجزء الرابع — الحكم على الطرق.**

20. ما الاقتصاد الذري للهدرجة؟
21. احسب الاقتصاد الذري الإجمالي للطريق الألدولي.
22. أي رابطة مزدوجة تختزلها الهدرجة، ولماذا يبقى الكيتون؟
23. قارن كواشف الطريقين من حيث الكلفة والخطورة.
24. أي طريق تختار؟
25. ماذا تفعل خطوة ثالثة بمردود 90 % بالمردود الإجمالي؟
26. اذكر المردود الإجمالي للطريق الألدولي ذي الخطوتين.

**حل المسألة 28.1.**

**1.** $\ce{HO-C6H4-CH2CH2COCH3}$، ومجموعة $\ce{OH}$ في الموضع بارا بالنسبة إلى السلسلة: فينول وكيتون. **2.** هدرجة $\ce{C=C}$: $\ce{ArCH2CH2CO}$ $\Rightarrow$ $\ce{ArCH=CHCO}$، وهو كيتون $\alpha,\beta$-غير مشبع. **3.** (*E*)-4-(4-هيدروكسي فينيل)بوت-3-ين-2-ون، $\ce{HOC6H4CH=CHCOCH3}$. **4.** كربونيل $\alpha,\beta$-غير مشبع: [تكاثف ألدولي](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol)، يُقطع عند $\ce{C=C}$. **5.** 4-هيدروكسي بنزالدهيد والبروبانون. **6.** ليس للألدهيد هيدروجين $\alpha$ فلا يكون إلا المحب للإلكترونات؛ والبروبانون، بفائض، هو المصدر الوحيد [لأيون الإينولات](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-enolate) ويتفاعل مع الألدهيد الأكثر تفاعلية لا مع نفسه. **7.** (1) 4-هيدروكسي بنزالدهيد، وفائض من البروبانون، وهيدروكسيد الصوديوم المائي؛ ثم التحميض. (2) $\ce{H2}$ على البلاديوم على الكربون، في درجة حرارة الغرفة، حتى يُمتص مكافئ واحد. **8.** مجموعة $\ce{CHO}$ تثبّت الفينوكسيد، فيكون هذا الفينول حمضيًا بقدر الفينول على الأقل ($\mathrm pK_a$ 9.99). وعند $\mathrm{pH} > 13$، يكون $[\ce{ArO-}]/[\ce{ArOH}] > 10^{13-10} = 10^3$: فهو الفينوكسيد. **9.** تدفع $\ce{O-}$ الكثافة الإلكترونية عبر الحلقة نحو كربون الكربونيل (مانح بالرنين في الموضع بارا بالنسبة إليه): فيصير الألدهيد أقل محبة للإلكترونات، والتكاثف أبطأ. **10.** إيثر البنزيل: فالهدرجة على البلاديوم التي تختزل $\ce{C=C}$ تشطر أيضًا إيثر البنزيل (تحلل هيدروجيني)، فتحرر الفينول في الخطوة نفسها. **11.** ثلاث: البنزلة، [والتكاثف الألدولي](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/25-enols-enolates-and-the-aldol-reaction#def-b2-enolates-aldol-aldol)، والهدرجة مع نزع الحماية. **12.** لا: ففي الظروف اللطيفة (درجة حرارة الغرفة، البلاديوم) لا تُختزل الحلقة [العطرية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/16-huckel-theory-and-conjugated-systems#def-b2-huckel-aromatic). **13.** عدم الحماية: فالفينوكسيد لا يفعل سوى إبطاء التكاثف، وهو ما يعوّضه زمن أطول أو تسخين؛ وتوفير خطوة يساوي أكثر من الربح في السرعة. **14.** 4-يودوفينول والبوت-3-ين-2-ون. **15.** $\ce{HOC6H4I + CH2=CHCOCH3 + Et3N -> HOC6H4CH=CHCOCH3 + Et3NH+ + I-}$، بحفاز من البلاديوم. **16.** عند $\ce{CH2}$ الطرفية، أي الكربون $\beta$: فمجموعة الأريل تدخل عند الطرف الأقل إعاقة، ثم يعطي حذف الهيدريد $\beta$ الإينون (*E*) المترافق. **17.** [الإضافة التأكسدية](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/20-organometallic-catalysis-elementary-steps-and-cycles#def-b2-catalytic-cycles-oxidative-addition) ليوديد الأريل إلى $\ce{Pd(0)}$، وتناسق الألكين وإدخاله، وحذف الهيدريد $\beta$، وتجديد $\ce{Pd(0)}$ بالقاعدة، التي تأخذ $\ce{HI}$ ([الفصل 20](https://one-course.com/books/chemistry/3/ar/chapter/20-organometallic-catalysis-elementary-steps-and-cycles#ch-b2-catalytic-cycles)). **18.** $162.188/(220.005 + 70.091 + 101.193) = 162.188/391.289 \approx 41.4~\%$. **19.** $\ce{C7H6O2 + C3H6O -> C10H10O2 + H2O}$: $162.188/(122.123 + 58.080) = 162.188/180.203
\approx 90.0~\%$. **20.** 100 %: فكل ذرة من $\ce{H2}$ ومن الإينون تنتهي في الناتج. **21.** $164.204/(122.123 + 58.080 + 2.016) = 164.204/182.219 \approx 90.1~\%$. **22.** الرابطة $\ce{C=C}$: فهي مترافقة وغير معاقة، فترتبط وتُهدرج على البلاديوم أسرع بكثير من $\ce{C=O}$ الكيتون؛ والتوقف بعد مكافئ واحد من الهيدروجين يحفظ الكيتون. **23.** الطريق الألدولي: ألدهيد رخيص، والبروبانون وهيدروكسيد الصوديوم، والماء ناتج ثانوي. وطريق هيك: يوديد أريل، وحفاز من البلاديوم، والبوت-3-ين-2-ون، الشديد السمية. **24.** الطريق الألدولي: خطوتان، وكواشف أرخص وأكثر أمانًا، واقتصاد ذري فوق 90 %. **25.** تضربه في 0.90: $0.782 \times 0.90 \approx 70~\%$. **26.** $0.85 \times 0.92 = \boldsymbol{\approx 78~\%}$ إجماليًا.