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title: "Retrosíntesis y estrategia en varias etapas"
book: "Química universitaria — segundo año"
subject: chemistry
language: es
chapter: 28
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/28-retrosintesis-y-estrategia-en-varias-etapas
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
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# Capítulo 28 — Retrosíntesis y estrategia en varias etapas

Se dibuja una molécula en la pizarra, y nadie sabe todavía cómo prepararla. Probar reacciones hacia delante, a partir de lo que haya en la estantería, no lleva a ninguna parte: hay demasiadas. El químico trabaja en el otro sentido, desde la [molécula objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis) hacia la estantería, cortando un enlace cada vez sobre el papel, de modo que cada corte deshaga una reacción que se sabe que funciona, hasta que los fragmentos sean compuestos que puedan comprarse. Este capítulo convierte las reacciones de los capítulos anteriores en ese razonamiento hacia atrás, y se pregunta después cómo juzgar la ruta que produce.

**Lo que ya sabes.**

Del [Capítulo 21](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/21-oxidacion-y-reduccion-de-los-alquenos#ch-b2-alkene-redox) al [Capítulo 27](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/27-wittig-y-otras-reacciones-de-formacion-de-c-c#ch-b2-wittig): las reacciones que hay que deshacer. El volumen del primer año: grupos protectores y acetales, reactivos de Grignard e inversión de polaridad, síntesis de Williamson, quimioselectividad, oxidación de los alcoholes. El volumen escolar: economía atómica.

## 28.1 Pensar hacia atrás

**Definición 28.1 (Análisis retrosintético).**

La molécula que se quiere preparar es la *molécula objetivo*. El *análisis retrosintético* va de la molécula objetivo hacia productos de partida disponibles, mediante etapas cada una de las cuales es la inversa de una reacción conocida; una etapa retrosintética se escribe con la flecha doble $\Rightarrow$, que se lee “se prepara a partir de”.

**Definición 28.2 (Desconexión y sintones).**

Una *desconexión* es el corte imaginario de un enlace de la [molécula objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis), la inversa de una reacción de formación de enlace. Cortar un enlace heterolíticamente da dos *sintones*, fragmentos cargados idealizados, uno dador (nucleófilo, a menudo negativo) y el otro aceptor (electrófilo, a menudo positivo). Un *equivalente sintético* es un reactivo real que se comporta como un sintón: un reactivo de Grignard para el carbanión $\ce{R-}$, un aldehído para el catión $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$.

**Definición 28.3 (Interconversión de grupos funcionales).**

Una *interconversión de grupos funcionales* (IGF) es una etapa retrosintética que cambia un grupo funcional sin cambiar el esqueleto carbonado: un alcohol a partir de una cetona (por reducción), una cadena alcano a partir de un alqueno (por hidrogenación), una amina a partir de una amida.

![Un árbol retrosintético para el 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) y (b): las dos desconexiones del enlace C-C contiguo al carbono del alcohol, cada una con un aldehído y un reactivo de Grignard. IGF: el alcohol a partir de una cetona, por reducción; (c) la cetona por acilación de Friedel–Crafts del benceno. Cada flecha se lee “se prepara a partir de”.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-d2530734f1ed.svg)

*Un árbol retrosintético para el 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) y (b): las dos desconexiones del enlace $\ce{C-C}$ contiguo al carbono del alcohol, cada una con un aldehído y un reactivo de Grignard. IGF: el alcohol a partir de una cetona, por reducción; (c) la cetona por [acilación de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/22-aromaticidad-y-sustitucion-electrofila-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts) del benceno. Cada flecha se lee “se prepara a partir de”.*

El árbol muestra los hábitos del método. Se elige una [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) en un enlace contiguo a un grupo funcional, porque es ahí donde las reacciones forman enlaces. Cada corte se comprueba escribiendo los [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) y buscándoles reactivos reales. Y rara vez hay una sola respuesta: el árbol se ramifica, y las ramas se juzgan al final ([Sección 28.5](#sec-28-5)).

| [Sintón](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Tipo | [Equivalente sintético](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) |
| --- | --- | --- |
| $\ce{R-}$ (alquilo, arilo) | dador | $\ce{RMgBr}$, $\ce{RLi}$, $\ce{R2CuLi}$ (conjugada) |
| $\mathrm{^-CH_2COR}$ | dador | el [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) de $\ce{CH3COR}$, o el 3-oxobutanoato de etilo |
| $\mathrm{^-C{\equiv}N}$ | dador | $\ce{NaCN}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$ | aceptor | el aldehído $\ce{RCHO}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}$ | aceptor | el [cloruro de acilo](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/24-derivados-de-los-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-derivative) $\ce{RCOCl}$, un éster |
| $\ce{R+}$ (primario) | aceptor | el haluro $\ce{RBr}$ (sustitución bimolecular) |
| $\mathrm{^+CH_2CH_2COR}$ | aceptor | la enona $\ce{CH2=CHCOR}$ ([adición conjugada](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/26-carbonilos-conjugados-michael-y-robinson#def-b2-conjugate-additions-addition-modes)) |

*[Sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) habituales y sus [equivalentes sintéticos](#def-b2-retrosynthesis-disconnection). Los [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) dadores son carbaniones, y los [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) aceptores, carbocationes; los reactivos reales tienen la misma polaridad sin la carga completa.*

## 28.2 Desconexiones de un grupo

Una [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) de un grupo corta un enlace contiguo a un único grupo funcional. Para un enlace $\ce{C-O}$ o $\ce{C-N}$ de un éter, un éster o una amina, el corte pasa entre el carbono y el heteroátomo: el heteroátomo es el dador, y el carbono, el aceptor (una síntesis de Williamson, una [esterificación](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/24-derivados-de-los-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-esterification), una formación de amida). Para un enlace $\ce{C-C}$, el grupo funcional fija la polaridad de los [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection): junto a un carbono de alcohol, el carbono del alcohol es el aceptor (un aldehído o una cetona) y el otro carbono, el dador (un organometálico); junto a un carbonilo, el carbono $\alpha$ es el dador (un [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate)).

La mayoría de estas reacciones necesitan el nivel de oxidación adecuado en el lugar adecuado, de modo que las IGF entre niveles de oxidación son las etapas más frecuentes de una ruta: alqueno, alcohol, aldehído o cetona, ácido. Una de ellas quedó pendiente en el volumen del primer año: detener la oxidación de un alcohol primario en el aldehído.

**Proposición 28.4 (Oxidaciones suaves).**

Un alcohol primario se oxida al aldehído, sin seguir hasta el ácido, con un oxidante usado en un disolvente orgánico anhidro: el clorocromato de piridinio en diclorometano, la oxidación de Swern (dimetil sulfóxido activado con cloruro de oxalilo, y luego trietilamina, a baja temperatura) o el peryodinano de Dess–Martin. En agua, el cromo(VI) o el permanganato lo oxidan al ácido carboxílico.

**Argumento.** Estos oxidantes arrancan el hidrógeno del enlace $\ce{C-H}$ del carbono que lleva un $\ce{OH}$. El aldehído formado no tiene ese grupo. En agua, sin embargo, un aldehído está en equilibrio con su hidrato $\ce{RCH(OH)2}$, que de nuevo tiene un $\ce{OH}$ sobre un carbono que lleva un hidrógeno: el hidrato se oxida como un alcohol, hasta el ácido. Sin agua no se forma hidrato, y la oxidación se detiene en el aldehído. ∎

## 28.3 Desconexiones de dos grupos

Cuando la [molécula objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis) tiene dos grupos funcionales, la mejor [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) suele aprovechar ambos: el enlace se corta de modo que un grupo dirige al dador y el otro al aceptor. La distancia entre los grupos, contada en carbonos de un carbono funcionalizado al otro, ambos inclusive, indica qué reacción usar.

**Proposición 28.5 (Disposiciones y sus reacciones).**

Las relaciones entre dos grupos se corresponden con las reacciones de los capítulos anteriores como sigue. Las relaciones impares (1,3 y 1,5) concuerdan con las polaridades naturales de la química de los carbonilos; las pares (1,4 y 1,6) no, y requieren una inversión de polaridad o la ruptura de un anillo.

**Argumento.** En la química de los carbonilos el carbono carbonílico es un aceptor y el carbono $\alpha$ un dador, y una enona añade un aceptor en su carbono $\beta$. Un [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) (dador en $\alpha$) sobre un carbonilo (aceptor en el carbono carbonílico) une los carbonos 1 y 2 de una disposición 1,3: [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) y Claisen. Un [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) sobre el carbono $\beta$ de una enona construye una disposición 1,5: Michael, y luego Robinson. Para una disposición 1,4, el corte deja un carbono $\alpha$ como aceptor; ningún reactivo carbonílico ordinario ofrece esa polaridad, pero una $\alpha$-bromo cetona sí, ya que el bromuro es un grupo saliente en ese carbono. Un compuesto 1,6-dicarbonílico es un ciclohexeno abierto por [ozonólisis](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/21-oxidacion-y-reduccion-de-los-alquenos#def-b2-alkene-redox-cleavage) ([Proposición 21.12](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/21-oxidacion-y-reduccion-de-los-alquenos#prop-b2-alkene-redox-ozonolysis)), y el ciclohexeno se prepara por una [reacción de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) ([Definición 17.10](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder)). ∎

| Disposición | [Desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Reacción |
| --- | --- | --- |
| carbonilo $\beta$-hidroxilado (1,3) | enlace $\alpha$–$\beta$ | [adición aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| carbonilo $\alpha,\beta$-insaturado | $\ce{C=C}$ | [condensación aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| 1,3-dicarbonilo | C(O)–C$\alpha$ | [condensación de Claisen](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-claisen) |
| 1,5-dicarbonilo | C$\alpha$–C$\beta$ del aceptor | [adición de Michael](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/26-carbonilos-conjugados-michael-y-robinson#def-b2-conjugate-additions-michael) |
| ciclohex-2-en-1-ona | $\ce{C=C}$ del anillo + Michael | [anulación de Robinson](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/26-carbonilos-conjugados-michael-y-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson) |
| ciclohexeno | dos enlaces $\ce{C-C}$ del anillo | [reacción de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) |
| alqueno en posición definida | $\ce{C=C}$ | [reacción de Wittig](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/27-wittig-y-otras-reacciones-de-formacion-de-c-c#def-b2-wittig-wittig) o HWE |
| 1,4-dicarbonilo | $\ce{C-C}$ central | [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) + $\alpha$-halo cetona |
| 1,6-dicarbonilo | reunir los extremos | [ruptura oxidante](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/21-oxidacion-y-reduccion-de-los-alquenos#def-b2-alkene-redox-cleavage) de un ciclohexeno |

*Las desconexiones de dos grupos. Las seis primeras usan la polaridad normal: un [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) (dador) sobre un carbonilo o una enona (aceptor). La disposición 1,4 necesita que un carbono en $\alpha$ de un carbonilo sea el aceptor, al revés de su papel habitual, cosa que proporciona una $\alpha$-halo cetona.*

**Método 28.6 (Un análisis retrosintético).**

1. Enumérense los grupos funcionales de la [molécula objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis) y sus relaciones (1,2; 1,3; …).
2. Considérense las IGF que darían una disposición con una buena [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) (un alcohol a partir de una cetona, una cadena alcano a partir de un alqueno).
3. Elíjanse enlaces estratégicos: contiguos a un grupo funcional, cerca del centro de la molécula, en un punto de ramificación o uniendo un anillo a una cadena, de modo que los fragmentos sean de tamaño parecido.
4. Escríbanse los [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) y luego sus [equivalentes sintéticos](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) ; descártese un corte sin reactivo real.
5. Compruébese la quimioselectividad: ¿qué otro grupo reaccionaría con cada reactivo? Planifíquese una protección o cámbiese el orden de las etapas.
6. Repítase con cada fragmento hasta que todos estén disponibles; escríbase después la ruta hacia delante, con reactivos y condiciones.

## 28.4 Grupos protectores en una ruta

Una ruta necesita a menudo un reactivo que atacaría un segundo grupo de la molécula. El volumen del primer año protegía aldehídos y cetonas como acetales. Una ruta elige entre varios grupos protectores, cada uno eliminado en sus propias condiciones: acetales (eliminados con ácido acuoso), éteres sililados de los alcoholes (eliminados con el ion fluoruro), éteres bencílicos (eliminados por hidrogenólisis sobre paladio), carbamatos de las aminas como el grupo *terc*-butoxicarbonilo (eliminado con ácido) y ésteres (eliminados con base).

**Definición 28.7 (Protección ortogonal).**

Un conjunto de *grupos protectores ortogonales* es un conjunto de grupos protectores cada uno de los cuales puede eliminarse en condiciones que dejan intactos todos los demás, de modo que las funciones que enmascaran pueden liberarse de una en una, en cualquier orden.

**Método 28.8 (Proteger en una ruta).**

1. Para cada etapa, enumérense los grupos que el reactivo atacaría además del deseado.
2. Inténtese primero evitar la protección: cámbiese el orden de las etapas, o úsese un reactivo más selectivo (un borohidruro en lugar de un hidruro para una cetona junto a un éster).
3. Si no, elíjase un grupo estable en todas las etapas hasta su eliminación, y eliminable en condiciones que la molécula tolere.
4. Con varios grupos que liberar por separado, elíjase un conjunto ortogonal.
5. Búsquese una etapa que elimine un grupo sin coste: una hidrogenación prevista de todos modos elimina también un éter bencílico.
6. Cuéntese: cada protección cuesta dos etapas y sus rendimientos.

## 28.5 Juzgar una ruta

**Proposición 28.9 (Rendimiento global).**

El rendimiento global de una secuencia lineal de etapas es el producto de los rendimientos de las etapas: $\rho = \rho_1 \rho_2 \cdots \rho_n$. Con $n$ etapas de igual rendimiento $\rho_1$, $\rho = \rho_1^{\,n}$.

**Demostración.** La etapa $k$ convierte la cantidad $n_{k-1}$ de su producto de partida en $n_k = \rho_k\, n_{k-1}$ de producto (rendimientos referidos a las cantidades del intermedio, con todos los demás reactivos en cantidad suficiente). Por inducción, $n_n = \rho_n \rho_{n-1} \cdots \rho_1\, n_0$, y el rendimiento global $n_n/n_0$ es el producto. ∎

![Rendimiento global de una ruta lineal en función de su número de etapas, para cuatro rendimientos por etapa (). Diez etapas al 90 % cada una conservan el 35 % del material; diez etapas al 70 %, menos del 3 %.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-05420c21bb1d.svg)

*Rendimiento global de una ruta lineal en función de su número de etapas, para cuatro rendimientos por etapa ([Proposición 28.9](#prop-b2-retrosynthesis-overall-yield)). Diez etapas al 90 % cada una conservan el 35 % del material; diez etapas al 70 %, menos del 3 %.*

La regla del producto explica por qué ganan las rutas cortas, por qué una protección (dos etapas más) nunca es gratuita, y por qué los químicos prefieren construir dos mitades por separado y unirlas tarde: la ruta larga se recorre entonces en dos ramas más cortas, y las pérdidas de una rama no se multiplican por las de la otra. Además del rendimiento y de la longitud, una ruta se juzga por su [selectividad](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/5-reactores-continuos-y-procesos-industriales#def-b2-continuous-reactors-selectivity) (cada etapa debería dar un solo producto), por el coste y el peligro de sus reactivos, por los residuos que genera (la economía atómica de cada etapa y los disolventes de las purificaciones) y por la facilidad con que cada etapa se lleva a mayor escala.

**Historia — El razonamiento hacia atrás, hecho explícito.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/img-903e39a4d2b6.jpg)

Los químicos siempre habían razonado hacia atrás desde sus [moléculas objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis), pero Elias James Corey, a partir de los años sesenta, convirtió el hábito en reglas explícitas: la [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), el [sintón](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), la flecha retrosintética, e incluso programas informáticos que las aplicaban. Recibió el Premio Nobel de Química de 1990 por la teoría y la metodología de la síntesis orgánica. (Fotografía: de Trvthchem, CC0, Wikimedia Commons.)

**Seguridad.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-4b496db0d6c3.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-c07e4913f0e8.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-afc03563fb34.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-58320b3f229b.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-b3bf7bb196be.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-748906458fb6.svg)

El cloruro de oxalilo es corrosivo y tóxico y reacciona con el agua, desprendiendo cloruro de hidrógeno; la oxidación de Swern desprende monóxido de carbono y sulfuro de dimetilo, maloliente, por lo que se lleva a cabo en una vitrina de gases. El peryodinano de Dess–Martin es un oxidante y no debe calentarse. Los reactivos de cromo(VI) se evitan hoy siempre que existe una alternativa.

## 28.6 Ejercicios

**Ejercicio 28.1 ★.**

Desconéctese cada alcohol en un compuesto carbonílico y un reactivo de Grignard (dense todas las posibilidades): 2-fenilpropan-2-ol, pentan-3-ol, 1-ciclohexiletanol, 2-metilbutan-2-ol, 1-feniletanol.

**Solución de Ejercicio 28.1.**

- 2-Fenilpropan-2-ol: propanona + $\ce{PhMgBr}$ , o acetofenona + $\ce{CH3MgBr}$ .
- Pentan-3-ol: propanal + $\ce{CH3CH2MgBr}$ .
- 1-Ciclohexiletanol: etanal + bromuro de ciclohexilmagnesio, o ciclohexanocarbaldehído + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 2-Metilbutan-2-ol: propanona + $\ce{CH3CH2MgBr}$ , o butanona + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 1-Feniletanol: benzaldehído + $\ce{CH3MgBr}$ , o etanal + $\ce{PhMgBr}$ .

**Ejercicio 28.2 ★.**

Para la [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) del 1-feniletanol en el enlace $\ce{C-C}$, nómbrense los dos [sintones](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), dígase cuál es el dador, y dese un [equivalente sintético](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) de cada uno.

**Solución de Ejercicio 28.2.**

[Sintón](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) aceptor $\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}$, equivalente el benzaldehído; [sintón](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) dador $\ce{CH3-}$, equivalente el bromuro de metilmagnesio (o el metil-litio). (El otro corte, con $\ce{Ph-}$ como dador, usa $\ce{PhMgBr}$ y etanal.)

**Ejercicio 28.3 ★.**

Una ruta de cinco etapas tiene rendimientos por etapa del 90, 85, 80, 95 y 70 %. Calcúlese su rendimiento global.

**Solución de Ejercicio 28.3.**

$0.90 \times 0.85 \times 0.80 \times 0.95 \times 0.70 = 0.407$: un 41 % aproximadamente.

**Ejercicio 28.4 ★.**

El 4-oxopentanoato de etilo debe convertirse en 5-hidroxipentan-2-ona. Planifíquese la ruta con un grupo protector, y dígase por qué es necesario.

**Solución de Ejercicio 28.4.**

El $\ce{LiAlH4}$, necesario para reducir el éster al alcohol, reduciría también la cetona. Protéjase la cetona como acetal cíclico (etano-1,2-diol, catalizador ácido, eliminación del agua); redúzcase el éster con $\ce{LiAlH4}$; elimínese el acetal con ácido acuoso diluido: 5-hidroxipentan-2-ona.

**Ejercicio 28.5 ★★.**

Propóngase una retrosíntesis del butano-1,3-diol a partir de compuestos de dos carbonos como máximo, con una IGF y una [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) de dos grupos.

**Solución de Ejercicio 28.5.**

IGF: butano-1,3-diol $\Rightarrow$ 3-hidroxibutanal (reducción del aldehído, $\ce{NaBH4}$). [Desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) de dos grupos de este $\beta$-hidroxialdehído en el enlace $\alpha$–$\beta$: dos moléculas de etanal ([aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol)). Hacia delante: etanal, base diluida, en frío; y luego $\ce{NaBH4}$.

**Ejercicio 28.6 ★★.**

Desconéctese la 1-(ciclohex-3-en-1-il)etan-1-ona mediante una [reacción de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**Solución de Ejercicio 28.6.**

El anillo de ciclohexeno se corta por los dos enlaces $\ce{C-C}$ formados en una [reacción de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder), los alílicos respecto al doble enlace del anillo del lado del sustituyente: buta-1,3-dieno y but-3-en-2-ona, con el grupo acetilo en el [dienófilo](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/17-orbitales-frontera-y-reactividad#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**Ejercicio 28.7 ★★.**

Desconéctese la 4,4-dimetilciclohex-2-en-1-ona mediante una [anulación de Robinson](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/26-carbonilos-conjugados-michael-y-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson).

**Solución de Ejercicio 28.7.**

Numerando C1 ($\ce{C=O}$), C2=C3, y luego C4 con los dos metilos ([Método 26.11](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/26-carbonilos-conjugados-michael-y-robinson#met-b2-conjugate-additions-robinson-disconnection)): el corte aldólico C2–C3 deja un aldehído en C3 y una metilcetona; el corte de Michael C4–C5 deja 2-metilpropanal (C3 su carbonilo, C4 su carbono $\alpha$) y but-3-en-2-ona.

**Ejercicio 28.8 ★★.**

La 1-fenilbutan-1-ona puede prepararse en una etapa por una [acilación de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/22-aromaticidad-y-sustitucion-electrofila-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts), o en dos a partir del benzaldehído. Escríbanse ambas rutas y compárense.

**Solución de Ejercicio 28.8.**

Una etapa: benceno con cloruro de butanoílo y $\ce{AlCl3}$ ([acilación de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/22-aromaticidad-y-sustitucion-electrofila-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts), sin transposición, acilación única). Dos etapas: benzaldehído con bromuro de propilmagnesio, y luego oxidación del alcohol secundario. La ruta de Friedel–Crafts es más corta y sus reactivos más baratos, pero consume un equivalente completo de cloruro de aluminio, que acaba en los residuos acuosos.

**Ejercicio 28.9 ★★.**

Se quiere obtener hexanal a partir del hexan-1-ol. ¿Qué reactivos lo dan, y cuál daría en cambio ácido hexanoico? Explíquese.

**Solución de Ejercicio 28.9.**

El clorocromato de piridinio en diclorometano, la oxidación de Swern o el peryodinano de Dess–Martin dan hexanal; el dicromato acuoso acidulado o el permanganato dan ácido hexanoico, porque en agua el aldehído forma su hidrato, que se oxida de nuevo ([Proposición 28.4](#prop-b2-retrosynthesis-mild-oxidation)).

**Ejercicio 28.10 ★★★.**

En el 4-aminobutan-1-ol, la amina debe reaccionar primero con un [cloruro de acilo](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/24-derivados-de-los-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-derivative) en una etapa, y el alcohol después con otro. Propóngase un par ortogonal de grupos protectores y la secuencia.

**Solución de Ejercicio 28.10.**

La amina reacciona primero, sin proteger, si el alcohol está protegido: protéjase el alcohol como éter sililado (sobrevive a la acilación); acílese la amina; elimínese el grupo sililo con fluoruro; acílese el alcohol. Si hubiera que mantener libre la amina mientras reacciona el alcohol, se protegería como carbamato de *terc*-butoxicarbonilo (eliminado con ácido), ortogonal al éter sililado (eliminado con fluoruro): cualquiera de los dos puede liberarse sin tocar el otro.

**Ejercicio 28.11 ★★★.**

Propóngase una síntesis de la hexano-2,5-diona, un compuesto 1,4-dicarbonílico, a partir del 3-oxobutanoato de etilo.

**Solución de Ejercicio 28.11.**

$\ce{CH3COCH2CH2COCH3}$ es un 1,4-dicarbonilo: córtese el enlace $\ce{C-C}$ central. El dador es el [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) del 3-oxobutanoato de etilo (etóxido de sodio); el aceptor, un carbono $\alpha$ de una cetona, lo proporciona la 1-bromopropan-2-ona, $\ce{BrCH2COCH3}$ (sustitución bimolecular del bromuro). Después, la hidrólisis acuosa del éster y el calentamiento eliminan $\ce{CO2}$: hexano-2,5-diona.

**Ejercicio 28.12 ★★★.**

La 6-metilhept-5-en-2-ona, $\ce{(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3}$, es un intermedio de perfumería. Propóngase un plan completo a partir del 3-oxobutanoato de etilo y un haluro: retrosíntesis, ruta hacia delante y la etapa que elimina el éster.

**Solución de Ejercicio 28.12.**

Retrosíntesis: la metilcetona con un $\ce{CH2}$ contiguo es el producto de la síntesis acetilacética; córtese el enlace entre C3 y C4: el [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) del 3-oxobutanoato de etilo y el haluro alílico 1-bromo-3-metilbut-2-eno, $\ce{(CH3)2C=CHCH2Br}$. Hacia delante: etóxido de sodio en etanol, y luego el haluro; después base acuosa, acidificación y calentamiento, que hidrolizan el éster y eliminan $\ce{CO2}$ ([Proposición 25.8](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#prop-b2-enolates-aldol-decarboxylation)): 6-metilhept-5-en-2-ona.

## 28.7 Problema: la cetona de frambuesa

**Problema 28.1.**

Problema de fin de semana — la retrosíntesis de un aroma, el fenol y si hay que protegerlo, una alternativa con paladio, y el juicio de las rutas

La cetona de frambuesa, 4-(4-hidroxifenil)butan-2-ona, se encuentra en las frambuesas y en otras frutas y se usa como aromatizante y en perfumería. Datos de ejercicio: rendimientos por etapa de la ruta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), 85 % (condensación) y 92 % (hidrogenación). Masas molares ($\mathrm{g}/\mathrm{mol}$): C 12.011, H 1.008, O 15.999, N 14.007, I 126.90. El $\mathrm pK_a$ del fenol es 9.99.

**Parte I — Retrosíntesis.**

1. Dibújese la [molécula objetivo](#def-b2-retrosynthesis-analysis) y nómbrense sus grupos funcionales.
2. ¿Qué IGF convierte la unidad $\ce{ArCH2CH2CO}$ en una disposición con una [desconexión](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) conocida?
3. Escríbase la cetona insaturada obtenida, con su geometría.
4. ¿Qué disposición de dos grupos contiene, y qué reacción la produce?
5. Nómbrense los dos productos de partida.
6. ¿Por qué esta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) cruzada da un producto principal?
7. Escríbase la ruta hacia delante en dos etapas, con las condiciones.

**Parte II — El fenol.**

8. En hidróxido de sodio acuoso, ¿en qué forma está presente el 4-hidroxibenzaldehído? Úsese el $\mathrm pK_a$ .
9. ¿Cómo cambia esa forma la electrofilia del aldehído?
10. Si el fenol estuviera protegido, ¿qué grupo eliminaría sin coste la segunda etapa? Explíquese.
11. Cuéntense las etapas de la ruta con esa protección.
12. ¿Corre peligro el anillo bencénico en la hidrogenación?
13. ¿Proteger o no? Conclúyase.

**Parte III — Una alternativa con paladio.**

14. Desconéctese la cetona insaturada en el enlace entre el anillo y la cadena: ¿qué compañeros de Heck?
15. Escríbase la reacción de Heck con trietilamina como base.
16. ¿En qué carbono de la but-3-en-2-ona acaba el grupo arilo, y por qué?
17. Nómbrense las etapas del [ciclo catalítico](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/20-catalisis-organometalica-etapas-elementales-y-ciclos#def-b2-catalytic-cycles-cycle) .
18. Calcúlese la economía atómica de la etapa de Heck, contando la trietilamina.
19. Calcúlese la economía atómica de la [condensación aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) .

**Parte IV — Juzgar las rutas.**

20. ¿Cuál es la economía atómica de la hidrogenación?
21. Calcúlese la economía atómica global de la ruta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) .
22. ¿Qué doble enlace reduce la hidrogenación, y por qué sobrevive la cetona?
23. Compárense los reactivos de las dos rutas en cuanto a coste y peligro.
24. ¿Qué ruta se elegiría?
25. ¿Qué supondría para el rendimiento global una tercera etapa al 90 %?
26. Indíquese el rendimiento global de la ruta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) en dos etapas.

**Solución de Problema 28.1.**

**1.** $\ce{HO-C6H4-CH2CH2COCH3}$, con el $\ce{OH}$ en para respecto a la cadena: un fenol y una cetona. **2.** La hidrogenación de un $\ce{C=C}$: $\ce{ArCH2CH2CO}$ $\Rightarrow$ $\ce{ArCH=CHCO}$, una cetona $\alpha,\beta$-insaturada. **3.** (*E*)-4-(4-hidroxifenil)but-3-en-2-ona, $\ce{HOC6H4CH=CHCOCH3}$. **4.** Un carbonilo $\alpha,\beta$-insaturado: una [condensación aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), con el corte en el $\ce{C=C}$. **5.** El 4-hidroxibenzaldehído y la propanona. **6.** El aldehído no tiene hidrógeno $\alpha$ y solo puede ser el electrófilo; la propanona, en exceso, es la única fuente de [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) y reacciona con el aldehído, más reactivo, y no consigo misma. **7.** (1) 4-hidroxibenzaldehído, exceso de propanona, hidróxido de sodio acuoso; acidificación. (2) $\ce{H2}$ sobre paladio sobre carbono, a temperatura ambiente, hasta que se absorbe un equivalente. **8.** El grupo $\ce{CHO}$ estabiliza el fenóxido, de modo que este fenol es al menos tan ácido como el fenol ($\mathrm pK_a$ 9.99). A $\mathrm{pH} > 13$, $[\ce{ArO-}]/[\ce{ArOH}] > 10^{13-10} = 10^3$: el fenóxido. **9.** El $\ce{O-}$ cede densidad electrónica a través del anillo al carbono carbonílico (un dador por resonancia en para respecto a él): el aldehído es menos electrófilo, y la condensación, más lenta. **10.** Un éter bencílico: la hidrogenación sobre paladio que reduce el $\ce{C=C}$ rompe también el éter bencílico (hidrogenólisis), liberando el fenol en la misma etapa. **11.** Tres: bencilación, [condensación aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), hidrogenación con desprotección. **12.** No: en condiciones suaves (temperatura ambiente, paladio) el anillo [aromático](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/16-teoria-de-huckel-y-sistemas-conjugados#def-b2-huckel-aromatic) no se reduce. **13.** No proteger: el fenóxido solo frena la condensación, cosa que compensan un tiempo más largo o un ligero calentamiento; ahorrar una etapa vale más que la ganancia en velocidad. **14.** El 4-yodofenol y la but-3-en-2-ona. **15.** $\ce{HOC6H4I + CH2=CHCOCH3 + Et3N -> HOC6H4CH=CHCOCH3 + Et3NH+ + I-}$, catalizador de paladio. **16.** En el $\ce{CH2}$ terminal, el carbono $\beta$: el grupo arilo se inserta en el extremo menos impedido, y la eliminación de $\beta$-hidruro da después la (*E*)-enona conjugada. **17.** [Adición oxidante](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/20-catalisis-organometalica-etapas-elementales-y-ciclos#def-b2-catalytic-cycles-oxidative-addition) del yoduro de arilo al $\ce{Pd(0)}$, coordinación e inserción del alqueno, eliminación de $\beta$-hidruro y regeneración del $\ce{Pd(0)}$ por la base, que capta el $\ce{HI}$ ([Capítulo 20](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/20-catalisis-organometalica-etapas-elementales-y-ciclos#ch-b2-catalytic-cycles)). **18.** $162.188/(220.005 + 70.091 + 101.193) = 162.188/391.289 \approx 41.4~\%$. **19.** $\ce{C7H6O2 + C3H6O -> C10H10O2 + H2O}$: $162.188/(122.123 + 58.080) = 162.188/180.203
\approx 90.0~\%$. **20.** 100 %: todos los átomos del $\ce{H2}$ y de la enona acaban en el producto. **21.** $164.204/(122.123 + 58.080 + 2.016) = 164.204/182.219 \approx 90.1~\%$. **22.** El $\ce{C=C}$: conjugado y no impedido, se une al paladio y se hidrogena mucho más deprisa que el $\ce{C=O}$ de la cetona; detenerse tras un equivalente de hidrógeno conserva la cetona. **23.** Ruta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol): aldehído barato, propanona e hidróxido de sodio, con agua como subproducto. Ruta de Heck: un yoduro de arilo, un catalizador de paladio y la but-3-en-2-ona, muy tóxica. **24.** La ruta [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/es/chapter/25-enoles-enolatos-y-reaccion-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol): dos etapas, reactivos baratos y más seguros, economía atómica superior al 90 %. **25.** Lo multiplica por 0.90: $0.782 \times 0.90 \approx 70~\%$. **26.** $0.85 \times 0.92 = \boldsymbol{\approx 78~\%}$ global.