--- title: "Retrosynthese en strategie in meerdere stappen" book: "Universitaire scheikunde — jaar 2" subject: chemistry language: nl chapter: 28 exercises: 12 source: https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/28-retrosynthese-en-strategie-in-meerdere-stappen license: CC-BY-NC-SA-4.0 credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)" --- # Hoofdstuk 28 — Retrosynthese en strategie in meerdere stappen Er staat een molecuul op het bord, en nog niemand weet hoe het te maken. Reacties vooruit uitproberen, vanuit wat er op de plank staat, leidt nergens toe: het zijn er te veel. De chemicus werkt de andere kant op, van het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis) terug naar de plank, en knipt op papier één binding tegelijk door, waarbij elke snede een reactie ongedaan maakt die bekend is om te werken, tot de stukken verbindingen zijn die je kunt kopen. Dit hoofdstuk zet de reacties van de vorige hoofdstukken om in die achterwaartse redenering, en vraagt dan hoe de route die ze oplevert te beoordelen. **Wat je al weet.** [Hoofdstuk 21](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/21-oxidatie-en-reductie-van-alkenen#ch-b2-alkene-redox) tot [Hoofdstuk 27](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/27-wittig-en-andere-reacties-die-c-c-vormen#ch-b2-wittig): de reacties die ongedaan gemaakt moeten worden. Het deel van jaar 1: beschermende groepen en acetalen, grignardreagentia en polariteitsinversie, de williamsonsynthese, chemoselectiviteit, de oxidatie van alcoholen. Het schoolboek: atoomeconomie. ## 28.1 Achterwaarts denken **Definitie 28.1 (Retrosynthetische analyse).** Het molecuul dat gemaakt moet worden, is het *doelmolecuul*. *Retrosynthetische analyse* werkt vanuit het doelmolecuul terug naar beschikbare uitgangsstoffen, in stappen die elk het omgekeerde zijn van een bekende reactie; een retrosynthetische stap wordt geschreven met de dubbele pijl $\Rightarrow$, gelezen als “wordt gemaakt uit”. **Definitie 28.2 (Disconnectie en synthons).** Een *disconnectie* is het denkbeeldig doorknippen van een binding van het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis), het omgekeerde van een reactie die een binding vormt. Een binding heterolytisch doorknippen geeft twee *synthons*, geïdealiseerde geladen fragmenten, het ene een donor (nucleofiel, vaak negatief), het andere een acceptor (elektrofiel, vaak positief). Een *synthetisch equivalent* is een echt reagens dat zich als een synthon gedraagt: een grignardreagens voor het carbanion $\ce{R-}$, een aldehyde voor het kation $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$. **Definitie 28.3 (Functionele-groepsinterconversie).** Een *functionele-groepsinterconversie* (FGI) is een retrosynthetische stap die een functionele groep verandert zonder het koolstofskelet te veranderen: een alcohol uit een keton (door reductie), een alkaanketen uit een alkeen (door hydrogenering), een amine uit een amide. ![Een retrosynthetische boom voor 2-methyl-1-fenylpropaan-1-ol. (a) en (b): de twee disconnecties van de binding C-C naast het alcoholkoolstofatoom, elk een aldehyde en een grignardreagens. FGI: de alcohol uit een keton, door reductie; (c) het keton door friedel-craftsacylering van benzeen. Elke pijl leest als “wordt gemaakt uit”.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-49f28b11e0ff.svg) *Een retrosynthetische boom voor 2-methyl-1-fenylpropaan-1-ol. (a) en (b): de twee [disconnecties](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) van de binding $\ce{C-C}$ naast het alcoholkoolstofatoom, elk een aldehyde en een grignardreagens. FGI: de alcohol uit een keton, door reductie; (c) het keton door [friedel-craftsacylering](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/22-aromaticiteit-en-elektrofiele-aromatische-substitutie#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts) van benzeen. Elke pijl leest als “wordt gemaakt uit”.* De boom toont de gewoonten van de methode. Een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) wordt gekozen bij een binding naast een functionele groep, omdat reacties daar bindingen maken. Elke snede wordt gecontroleerd door de [synthons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) op te schrijven en er echte reagentia voor te vinden. En er is zelden één antwoord: de boom vertakt zich, en de takken worden op het einde beoordeeld ([Sectie 28.5](#sec-28-5)). | [Synthon](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Soort | [Synthetisch equivalent](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | | --- | --- | --- | | $\ce{R-}$ (alkyl, aryl) | donor | $\ce{RMgBr}$, $\ce{RLi}$, $\ce{R2CuLi}$ (geconjugeerd) | | $\mathrm{^-CH_2COR}$ | donor | het [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) van $\ce{CH3COR}$, of ethyl-3-oxobutanoaat | | $\mathrm{^-C{\equiv}N}$ | donor | $\ce{NaCN}$ | | $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$ | acceptor | het aldehyde $\ce{RCHO}$ | | $\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}$ | acceptor | het [acylchloride](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/24-carbonzuurderivaten#def-b2-acyl-substitution-derivative) $\ce{RCOCl}$, een ester | | $\ce{R+}$ (primair) | acceptor | het halogenide $\ce{RBr}$ (bimoleculaire substitutie) | | $\mathrm{^+CH_2CH_2COR}$ | acceptor | het enon $\ce{CH2=CHCOR}$ ([geconjugeerde additie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/26-geconjugeerde-carbonylverbindingen-michael-en-robinson#def-b2-conjugate-additions-addition-modes)) | *Gangbare [synthons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) en hun synthetische equivalenten. De donorsynthons zijn carbanionen, de acceptorsynthons carbokationen; de echte reagentia dragen dezelfde polariteit zonder de volledige lading.* ## 28.2 Disconnecties met één groep Een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) met één groep knipt een binding naast één enkele functionele groep door. Bij een binding $\ce{C-O}$ of $\ce{C-N}$ van een ether, ester of amine gaat de snede tussen koolstof en het heteroatoom: het heteroatoom is de donor, het koolstofatoom de acceptor (een williamsonsynthese, een [verestering](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/24-carbonzuurderivaten#def-b2-acyl-substitution-esterification), een amidevorming). Bij een binding $\ce{C-C}$ legt de functionele groep de polariteit van de [synthons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) vast: naast een alcoholkoolstofatoom is het alcoholkoolstofatoom de acceptor (een aldehyde of keton) en het andere koolstofatoom de donor (een organometaalverbinding); naast een carbonylgroep is het $\alpha$-koolstofatoom de donor (een [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate)). De meeste van deze reacties vragen het juiste oxidatieniveau op de juiste plaats, dus FGI’s tussen oxidatieniveaus zijn de gewoonste stappen van een route: alkeen, alcohol, aldehyde of keton, zuur. Eén ervan bleef open in het deel van jaar 1: de oxidatie van een primaire alcohol bij het aldehyde laten stoppen. **Propositie 28.4 (Milde oxidaties).** Een primaire alcohol wordt geoxideerd tot het aldehyde, zonder door te gaan tot het zuur, door een oxidator die gebruikt wordt in een watervrij organisch oplosmiddel: pyridiniumchloorchromaat in dichloormethaan, de swernoxidatie (dimethylsulfoxide geactiveerd door oxalylchloride, daarna triethylamine, bij lage temperatuur) of het Dess–Martin-perjodinaan. In water oxideren chroom(VI) of permanganaat haar tot het carbonzuur. **Redenering.** Deze oxidatoren halen het waterstofatoom weg van de binding $\ce{C-H}$ op het koolstofatoom dat een $\ce{OH}$ draagt. Het gevormde aldehyde heeft zo’n groep niet. In water staat een aldehyde echter in evenwicht met zijn hydraat $\ce{RCH(OH)2}$, dat opnieuw een $\ce{OH}$ heeft op een koolstofatoom met een waterstofatoom: het hydraat wordt geoxideerd zoals een alcohol, tot het zuur. Zonder water vormt zich geen hydraat, en de oxidatie stopt bij het aldehyde. ∎ ## 28.3 Disconnecties met twee groepen Wanneer het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis) twee functionele groepen heeft, gebruikt de beste [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) meestal beide: de binding wordt zo doorgeknipt dat de ene groep de donor bepaalt en de andere de acceptor. De afstand tussen de groepen, in koolstofatomen geteld van het ene gefunctionaliseerde koolstofatoom tot het andere, beide inbegrepen, zegt welke reactie je gebruikt. **Propositie 28.5 (Patronen en hun reacties).** De relaties tussen twee groepen komen als volgt overeen met de reacties van de vorige hoofdstukken. De oneven relaties (1,3 en 1,5) passen bij de natuurlijke polariteiten van de carbonylchemie; de even (1,4 en 1,6) niet, en die vragen polariteitsinversie of het openknippen van een ring. **Redenering.** In de carbonylchemie is het carbonylkoolstofatoom een acceptor en het $\alpha$-koolstofatoom een donor, en een enon voegt een acceptor toe op zijn $\beta$-koolstofatoom. Een [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) (donor op $\alpha$) op een carbonylgroep (acceptor op het carbonylkoolstofatoom) verbindt de koolstofatomen 1 en 2 van een 1,3-patroon: [aldol](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol) en Claisen. Een [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) op het $\beta$-koolstofatoom van een enon bouwt een 1,5-patroon: Michael, daarna Robinson. Bij een 1,4-patroon laat de snede een $\alpha$-koolstofatoom als acceptor achter; geen gewoon carbonylreagens biedt die polariteit, maar een $\alpha$-broomketon wel, omdat bromide op dat koolstofatoom een vertrekkende groep is. Een 1,6-dicarbonylverbinding is een cyclohexeen dat geopend wordt door [ozonolyse](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/21-oxidatie-en-reductie-van-alkenen#def-b2-alkene-redox-cleavage) ([Propositie 21.12](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/21-oxidatie-en-reductie-van-alkenen#prop-b2-alkene-redox-ozonolysis)), en het cyclohexeen wordt gemaakt door een [diels-alderreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) ([Definitie 17.10](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder)). ∎ | Patroon in het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis) | [Disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Reactie | | --- | --- | --- | | $\beta$-hydroxycarbonyl (1,3) | binding $\alpha$–$\beta$ | [aldoladditie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol) | | $\alpha,\beta$-onverzadigd carbonyl | $\ce{C=C}$ | [aldolcondensatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol) | | 1,3-dicarbonyl | C(O)–C$\alpha$ | [claisencondensatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-claisen) | | 1,5-dicarbonyl | C$\alpha$–C$\beta$ van de acceptor | [michaeladditie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/26-geconjugeerde-carbonylverbindingen-michael-en-robinson#def-b2-conjugate-additions-michael) | | cyclohex-2-een-1-on | ring-$\ce{C=C}$, dan michaelbinding | [robinsonannulatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/26-geconjugeerde-carbonylverbindingen-michael-en-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson) | | cyclohexeen | twee ringbindingen $\ce{C-C}$ | [diels-alderreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) | | alkeen op vaste plaats | $\ce{C=C}$ | wittig- of HWE-reactie | | 1,4-dicarbonyl | centrale $\ce{C-C}$ | [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) + $\alpha$-halogeenketon | | 1,6-dicarbonyl | uiteinden verbinden | [oxidatieve splitsing](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/21-oxidatie-en-reductie-van-alkenen#def-b2-alkene-redox-cleavage) van cyclohexeen | *De [disconnecties](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) met twee groepen. De eerste zes gebruiken de normale polariteit: een [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) (donor) op een carbonylgroep of een enon (acceptor). Het 1,4-patroon vraagt dat een koolstofatoom $\alpha$ ten opzichte van een carbonylgroep de acceptor is, het omgekeerde van zijn gewone rol, en dat levert een $\alpha$-halogeenketon.* **Methode 28.6 (Een retrosynthetische analyse).** 1. Som de functionele groepen van het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis) op en hun relaties (1,2; 1,3; …). 2. Overweeg FGI’s die een patroon met een goede [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) zouden geven (een alcohol uit een keton, een alkaanketen uit een alkeen). 3. Kies strategische bindingen: naast een functionele groep, nabij het midden van het molecuul, op een vertakkingspunt of waar een ring aan een keten vastzit, zodat de stukken ongeveer even groot zijn. 4. Schrijf de [synthons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) op, en daarna hun synthetische equivalenten; verwerp een snede zonder echt reagens. 5. Controleer de chemoselectiviteit: welke andere groep zou met elk reagens reageren? Plan een bescherming of verander de volgorde van de stappen. 6. Herhaal dit voor elk stuk tot alle stukken beschikbaar zijn; schrijf daarna de route vooruit op, met reagentia en omstandigheden. ## 28.4 Beschermende groepen in een route Een route vraagt vaak een reagens dat een tweede groep van het molecuul zou aanvallen. Het deel van jaar 1 beschermde aldehyden en ketonen als acetalen. Een route kiest uit verscheidene beschermende groepen, die elk onder hun eigen omstandigheden verwijderd worden: acetalen (verwijderd door waterig zuur), silylethers van alcoholen (verwijderd door fluoride-ionen), benzylethers (verwijderd door hydrogenolyse over palladium), carbamaten van aminen zoals de *tert*-butoxycarbonylgroep (verwijderd door zuur), en esters (verwijderd door base). **Definitie 28.7 (Orthogonale bescherming).** Een set *orthogonale beschermende groepen* is een set beschermende groepen die elk verwijderd kunnen worden onder omstandigheden die alle andere intact laten, zodat de functies die ze maskeren één voor één vrijgemaakt kunnen worden, in elke volgorde. **Methode 28.8 (Beschermen in een route).** 1. Som voor elke stap de groepen op die het reagens naast de bedoelde groep zou aanvallen. 2. Probeer eerst bescherming te vermijden: verander de volgorde van de stappen, of gebruik een selectiever reagens (een boorhydride in plaats van een hydride voor een keton naast een ester). 3. Kies anders een groep die in elke stap stabiel is tot ze verwijderd wordt, en die verwijderd kan worden onder omstandigheden die het molecuul verdraagt. 4. Kies bij verscheidene groepen die afzonderlijk vrijgemaakt moeten worden een orthogonale set. 5. Zoek een stap die een groep gratis verwijdert: een hydrogenering die toch al gepland is, verwijdert ook een benzylether. 6. Tel: elke bescherming kost twee stappen en hun rendementen. ## 28.5 Een route beoordelen **Propositie 28.9 (Totaal rendement).** Het totale rendement van een lineaire reeks stappen is het product van de rendementen per stap: $\rho = \rho_1 \rho_2 \cdots \rho_n$. Bij $n$ stappen met hetzelfde rendement $\rho_1$ geldt $\rho = \rho_1^{\,n}$. **Bewijs.** Stap $k$ zet de hoeveelheid $n_{k-1}$ van zijn uitgangsstof om in $n_k = \rho_k\, n_{k-1}$ product (rendementen betrokken op hoeveelheden van het intermediair, alle andere reagentia in voldoende hoeveelheid). Door inductie is $n_n = \rho_n \rho_{n-1} \cdots \rho_1\, n_0$, en het totale rendement $n_n/n_0$ is het product. ∎ ![Totaal rendement van een lineaire route tegen haar aantal stappen, voor vier rendementen per stap (). Tien stappen van elk 90 % houden 35 % van het materiaal over; tien stappen van 70 % minder dan 3 %.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-2b14453eadd3.svg) *Totaal rendement van een lineaire route tegen haar aantal stappen, voor vier rendementen per stap ([Propositie 28.9](#prop-b2-retrosynthesis-overall-yield)). Tien stappen van elk 90 % houden 35 % van het materiaal over; tien stappen van 70 % minder dan 3 %.* De productregel verklaart waarom korte routes winnen, waarom een bescherming (twee extra stappen) nooit gratis is, en waarom chemici liever twee helften afzonderlijk bouwen en ze laat verbinden: de lange route loopt dan in twee kortere takken, en de verliezen van de ene tak vermenigvuldigen die van de andere niet. Naast rendement en lengte wordt een route beoordeeld op [selectiviteit](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/5-continue-reactoren-en-industriele-processen#def-b2-continuous-reactors-selectivity) (elke stap hoort één product te geven), op de kosten en de gevaren van haar reagentia, op het afval dat ze oplevert (de atoomeconomie van elke stap en de oplosmiddelen van de zuiveringen), en op hoe gemakkelijk elke stap opgeschaald kan worden. **Geschiedenis — Achterwaarts werken, expliciet gemaakt.** ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/img-903e39a4d2b6.jpg) Chemici hadden altijd al achterwaarts geredeneerd vanuit hun doelmoleculen, maar Elias James Corey maakte vanaf de jaren 1960 van die gewoonte expliciete regels: de [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), het [synthon](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), de retrosynthetische pijl, en zelfs computerprogramma’s die ze toepasten. Hij kreeg in 1990 de Nobelprijs voor de Scheikunde voor de theorie en methodologie van de organische synthese. (Foto: door Trvthchem, CC0, Wikimedia Commons.) **Veiligheid.** ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-4b496db0d6c3.svg) ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-c07e4913f0e8.svg) ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-afc03563fb34.svg) ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-58320b3f229b.svg) ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-b3bf7bb196be.svg) ![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-748906458fb6.svg) Oxalylchloride is corrosief, giftig en reageert met water, waarbij waterstofchloride vrijkomt; de swernoxidatie maakt koolstofmonoxide en onwelriekend dimethylsulfide vrij, en wordt daarom in een zuurkast uitgevoerd. Het Dess–Martin-perjodinaan is een oxidator en mag niet verhit worden. Chroom(VI)-reagentia worden nu vermeden waar er een alternatief bestaat. ## 28.6 Oefeningen **Oefening 28.1 ★.** Maak van elke alcohol een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) in een carbonylverbinding en een grignardreagens (geef elke mogelijkheid): 2-fenylpropaan-2-ol, pentaan-3-ol, 1-cyclohexylethanol, 2-methylbutaan-2-ol, 1-fenylethanol. **Oplossing van Oefening 28.1.** - 2-Fenylpropaan-2-ol: propanon + $\ce{PhMgBr}$ , of acetofenon + $\ce{CH3MgBr}$ . - Pentaan-3-ol: propanal + $\ce{CH3CH2MgBr}$ . - 1-Cyclohexylethanol: ethanal + cyclohexylmagnesiumbromide, of cyclohexaancarbaldehyde + $\ce{CH3MgBr}$ . - 2-Methylbutaan-2-ol: propanon + $\ce{CH3CH2MgBr}$ , of butanon + $\ce{CH3MgBr}$ . - 1-Fenylethanol: benzaldehyde + $\ce{CH3MgBr}$ , of ethanal + $\ce{PhMgBr}$ . **Oefening 28.2 ★.** Geef voor de [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) van 1-fenylethanol aan de binding $\ce{C-C}$ de twee [synthons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), zeg welk de donor is, en geef voor elk een [synthetisch equivalent](#def-b2-retrosynthesis-disconnection). **Oplossing van Oefening 28.2.** Acceptorsynthon $\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}$, equivalent benzaldehyde; donorsynthon $\ce{CH3-}$, equivalent methylmagnesiumbromide (of methyllithium). (De andere snede, met $\ce{Ph-}$ als donor, gebruikt $\ce{PhMgBr}$ en ethanal.) **Oefening 28.3 ★.** Een route in vijf stappen heeft rendementen per stap van 90, 85, 80, 95 en 70 %. Bereken haar totale rendement. **Oplossing van Oefening 28.3.** $0.90 \times 0.85 \times 0.80 \times 0.95 \times 0.70 = 0.407$: ongeveer 41 %. **Oefening 28.4 ★.** Ethyl-4-oxopentanoaat moet omgezet worden in 5-hydroxypentaan-2-on. Plan de route met een beschermende groep, en zeg waarom die nodig is. **Oplossing van Oefening 28.4.** $\ce{LiAlH4}$, nodig om de ester tot de alcohol te reduceren, zou ook het keton reduceren. Bescherm het keton als zijn cyclische acetaal (ethaan-1,2-diol, zure katalysator, water verwijderd); reduceer de ester met $\ce{LiAlH4}$; verwijder het acetaal met verdund waterig zuur: 5-hydroxypentaan-2-on. **Oefening 28.5 ★★.** Stel een retrosynthese voor van butaan-1,3-diol uit verbindingen met ten hoogste twee koolstofatomen, met een FGI en een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) met twee groepen. **Oplossing van Oefening 28.5.** FGI: butaan-1,3-diol $\Rightarrow$ 3-hydroxybutanal (reductie van het aldehyde, $\ce{NaBH4}$). [Disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) met twee groepen van dit $\beta$-hydroxyaldehyde aan de binding $\alpha$–$\beta$: twee moleculen ethanal ([aldolreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol)). Vooruit: ethanal, verdunde base, koud; daarna $\ce{NaBH4}$. **Oefening 28.6 ★★.** Maak een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) van 1-(cyclohex-3-een-1-yl)ethaan-1-on via een [diels-alderreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder). **Oplossing van Oefening 28.6.** De cyclohexeenring wordt doorgeknipt aan de twee bindingen $\ce{C-C}$ die in een [diels-alderreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) gevormd worden, de bindingen die allylisch staan ten opzichte van de dubbele binding in de ring, aan de kant van de substituent: buta-1,3-dieen en but-3-een-2-on, met de acetylgroep op het [dienofiel](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/17-grensorbitalen-en-reactiviteit#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder). **Oefening 28.7 ★★.** Maak een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) van 4,4-dimethylcyclohex-2-een-1-on via een [robinsonannulatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/26-geconjugeerde-carbonylverbindingen-michael-en-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson). **Oplossing van Oefening 28.7.** Nummering C1 ($\ce{C=O}$), C2=C3, dan C4 met de twee methylgroepen ([Methode 26.11](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/26-geconjugeerde-carbonylverbindingen-michael-en-robinson#met-b2-conjugate-additions-robinson-disconnection)): de aldolsnede C2–C3 laat een aldehyde op C3 en een methylketon achter; de michaelsnede C4–C5 laat 2-methylpropanal (C3 zijn carbonylgroep, C4 zijn $\alpha$-koolstofatoom) en but-3-een-2-on achter. **Oefening 28.8 ★★.** 1-Fenylbutaan-1-on kan in één stap gemaakt worden door een [friedel-craftsacylering](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/22-aromaticiteit-en-elektrofiele-aromatische-substitutie#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts), of in twee uit benzaldehyde. Schrijf beide routes op en vergelijk ze. **Oplossing van Oefening 28.8.** Eén stap: een [friedel-craftsacylering](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/22-aromaticiteit-en-elektrofiele-aromatische-substitutie#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts) van benzeen met butanoylchloride en $\ce{AlCl3}$ (geen omlegging, enkelvoudige acylering). Twee stappen: benzaldehyde met propylmagnesiumbromide, daarna oxidatie van de secundaire alcohol. De friedel-craftsroute is korter en haar reagentia goedkoper, maar ze gebruikt een volledig equivalent aluminiumchloride, dat in het waterige afval terechtkomt. **Oefening 28.9 ★★.** Men wil hexanal uit hexaan-1-ol. Welke reagentia geven het, en welk zou in plaats daarvan hexaanzuur geven? Leg uit. **Oplossing van Oefening 28.9.** Pyridiniumchloorchromaat in dichloormethaan, de swernoxidatie of het Dess–Martin-perjodinaan geven hexanal; aangezuurd waterig dichromaat of permanganaat geeft hexaanzuur, omdat het aldehyde in water zijn hydraat vormt, dat opnieuw geoxideerd wordt ([Propositie 28.4](#prop-b2-retrosynthesis-mild-oxidation)). **Oefening 28.10 ★★★.** In 4-aminobutaan-1-ol moet het amine eerst in één stap met een [acylchloride](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/24-carbonzuurderivaten#def-b2-acyl-substitution-derivative) reageren, en de alcohol later met een ander. Stel een orthogonaal paar beschermende groepen voor en de volgorde van de stappen. **Oplossing van Oefening 28.10.** Het amine reageert als eerste, onbeschermd, als de alcohol beschermd is: bescherm de alcohol als silylether (die overleeft de acylering); acyleer het amine; verwijder de silylgroep met fluoride; acyleer de alcohol. Als het amine vrij moest blijven terwijl de alcohol reageert, zou het beschermd worden als *tert*-butoxycarbonylcarbamaat (verwijderd door zuur), orthogonaal ten opzichte van de silylether (verwijderd door fluoride): elk van beide kan vrijgemaakt worden zonder het andere te raken. **Oefening 28.11 ★★★.** Stel een synthese voor van hexaan-2,5-dion, een 1,4-dicarbonylverbinding, uit ethyl-3-oxobutanoaat. **Oplossing van Oefening 28.11.** $\ce{CH3COCH2CH2COCH3}$ is een 1,4-dicarbonylverbinding: knip de centrale binding $\ce{C-C}$ door. De donor is het [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) van ethyl-3-oxobutanoaat (natriumethoxide); de acceptor, een $\alpha$-koolstofatoom van een keton, wordt geleverd door 1-broompropaan-2-on, $\ce{BrCH2COCH3}$ (bimoleculaire substitutie van bromide). Daarna verwijderen waterige hydrolyse van de ester en verhitten $\ce{CO2}$: hexaan-2,5-dion. **Oefening 28.12 ★★★.** 6-Methylhept-5-een-2-on, $\ce{(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3}$, is een tussenproduct voor geurstoffen. Stel een volledig plan voor uit ethyl-3-oxobutanoaat en een halogenide: retrosynthese, voorwaartse route, en de stap die de estergroep verwijdert. **Oplossing van Oefening 28.12.** Retrosynthese: het methylketon met een $\ce{CH2}$ ernaast is het product van de acetoazijnestersynthese; knip de binding tussen C3 en C4 door: het [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) van ethyl-3-oxobutanoaat en het allylische halogenide 1-broom-3-methylbut-2-een, $\ce{(CH3)2C=CHCH2Br}$. Vooruit: natriumethoxide in ethanol, daarna het halogenide; daarna waterige base, aanzuren en verhitten, wat de ester hydrolyseert en $\ce{CO2}$ verwijdert ([Propositie 25.8](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#prop-b2-enolates-aldol-decarboxylation)): 6-methylhept-5-een-2-on. ## 28.7 Probleem: frambozenketon **Probleem 28.1.** Weekendprobleem — de retrosynthese van een aromastof, het fenol en de vraag of het beschermd moet worden, een alternatief met palladium, en de beoordeling van de routes Frambozenketon, 4-(4-hydroxyfenyl)butaan-2-on, komt voor in frambozen en andere vruchten en wordt gebruikt als aromastof en in de parfumerie. Gegevens voor de oefening: rendementen per stap van de aldolroute, 85 % (condensatie) en 92 % (hydrogenering). Molaire massa’s ($\mathrm{g}/\mathrm{mol}$): C 12.011, H 1.008, O 15.999, N 14.007, I 126.90. De $\mathrm pK_a$ van fenol is 9.99. **Deel I — Retrosynthese.** 1. Teken het [doelmolecuul](#def-b2-retrosynthesis-analysis) en geef zijn functionele groepen. 2. Welke FGI zet de eenheid $\ce{ArCH2CH2CO}$ om in een patroon met een bekende [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) ? 3. Schrijf het verkregen onverzadigde keton op, met zijn geometrie. 4. Welk patroon met twee groepen bevat het, en welke reactie maakt het? 5. Geef de twee uitgangsstoffen. 6. Waarom geeft deze gekruiste [aldolreactie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol) één hoofdproduct? 7. Schrijf de voorwaartse route in twee stappen op, met de omstandigheden. **Deel II — Het fenol.** 8. In welke vorm is 4-hydroxybenzaldehyde aanwezig in waterig natriumhydroxide? Gebruik de $\mathrm pK_a$ . 9. Hoe verandert die vorm de elektrofiliciteit van het aldehyde? 10. Als het fenol beschermd was, welke groep zou de tweede stap dan gratis verwijderen? Leg uit. 11. Tel de stappen van de route met die bescherming. 12. Loopt de benzeenring gevaar bij de hydrogenering? 13. Beschermen of niet? Besluit. **Deel III — Een alternatief met palladium.** 14. Maak een [disconnectie](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) van het onverzadigde keton aan de binding tussen de ring en de keten: welke heckpartners? 15. Schrijf de heckreactie op met triethylamine als base. 16. Op welk koolstofatoom van but-3-een-2-on komt de arylgroep terecht, en waarom? 17. Geef de stappen van de [katalytische cyclus](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/20-organometaalkatalyse-elementaire-stappen-en-cycli#def-b2-catalytic-cycles-cycle) . 18. Bereken de atoomeconomie van de heckstap, triethylamine meegerekend. 19. Bereken de atoomeconomie van de [aldolcondensatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol) . **Deel IV — De routes beoordelen.** 20. Wat is de atoomeconomie van de hydrogenering? 21. Bereken de totale atoomeconomie van de aldolroute. 22. Welke dubbele binding reduceert de hydrogenering, en waarom blijft het keton intact? 23. Vergelijk de reagentia van de twee routes op kosten en gevaren. 24. Welke route zou je kiezen? 25. Wat zou een derde stap van 90 % met het totale rendement doen? 26. Geef het totale rendement van de aldolroute in twee stappen. **Oplossing van Probleem 28.1.** **1.** $\ce{HO-C6H4-CH2CH2COCH3}$, met de $\ce{OH}$ para ten opzichte van de keten: een fenol en een keton. **2.** Hydrogenering van een $\ce{C=C}$: $\ce{ArCH2CH2CO}$ $\Rightarrow$ $\ce{ArCH=CHCO}$, een $\alpha,\beta$-onverzadigd keton. **3.** (*E*)-4-(4-Hydroxyfenyl)but-3-een-2-on, $\ce{HOC6H4CH=CHCOCH3}$. **4.** Een $\alpha,\beta$-onverzadigd carbonyl: een [aldolcondensatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol), doorgeknipt aan de $\ce{C=C}$. **5.** 4-Hydroxybenzaldehyde en propanon. **6.** Het aldehyde heeft geen $\alpha$-waterstofatoom en kan alleen het elektrofiel zijn; propanon, in overmaat, is de enige bron van [enolaat](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-enolate) en reageert eerder met het reactievere aldehyde dan met zichzelf. **7.** (1) 4-hydroxybenzaldehyde, overmaat propanon, waterig natriumhydroxide; aanzuren. (2) $\ce{H2}$ over palladium op koolstof, bij kamertemperatuur, tot één equivalent opgenomen is. **8.** De groep $\ce{CHO}$ stabiliseert het fenolaat, dus het fenol is minstens even zuur als fenol ($\mathrm pK_a$ 9.99). Bij $\mathrm{pH} > 13$ is $[\ce{ArO-}]/[\ce{ArOH}] > 10^{13-10} = 10^3$: het fenolaat. **9.** De $\ce{O-}$ duwt elektronendichtheid via de ring naar het carbonylkoolstofatoom (een mesomere donor in parapositie): het aldehyde is minder elektrofiel, en de condensatie trager. **10.** Een benzylether: de hydrogenering over palladium die de $\ce{C=C}$ reduceert, splitst ook de benzylether (hydrogenolyse), en maakt het fenol in dezelfde stap vrij. **11.** Drie: benzylering, [aldolcondensatie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/25-enolen-enolaten-en-de-aldolreactie#def-b2-enolates-aldol-aldol), hydrogenering met ontscherming. **12.** Nee: onder milde omstandigheden (kamertemperatuur, palladium) wordt de [aromatische](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/16-huckeltheorie-en-geconjugeerde-systemen#def-b2-huckel-aromatic) ring niet gereduceerd. **13.** Niet beschermen: het fenolaat vertraagt de condensatie alleen, wat een langere tijd of opwarmen compenseert; één bespaarde stap is meer waard dan de winst in snelheid. **14.** 4-Joodfenol en but-3-een-2-on. **15.** $\ce{HOC6H4I + CH2=CHCOCH3 + Et3N -> HOC6H4CH=CHCOCH3 + Et3NH+ + I-}$, palladiumkatalysator. **16.** Op de eindstandige $\ce{CH2}$, het $\beta$-koolstofatoom: de arylgroep inserteert aan het minst gehinderde uiteinde, en $\beta$-hydride-eliminatie geeft daarna het geconjugeerde (*E*)-enon. **17.** [Oxidatieve additie](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/20-organometaalkatalyse-elementaire-stappen-en-cycli#def-b2-catalytic-cycles-oxidative-addition) van het aryljodide aan $\ce{Pd(0)}$, coördinatie en insertie van het alkeen, $\beta$-hydride-eliminatie, en terugvorming van $\ce{Pd(0)}$ door de base, die $\ce{HI}$ opneemt ([Hoofdstuk 20](https://one-course.com/books/chemistry/3/nl/chapter/20-organometaalkatalyse-elementaire-stappen-en-cycli#ch-b2-catalytic-cycles)). **18.** $162.188/(220.005 + 70.091 + 101.193) = 162.188/391.289 \approx 41.4~\%$. **19.** $\ce{C7H6O2 + C3H6O -> C10H10O2 + H2O}$: $162.188/(122.123 + 58.080) = 162.188/180.203 \approx 90.0~\%$. **20.** 100 %: elk atoom van $\ce{H2}$ en van het enon komt in het product terecht. **21.** $164.204/(122.123 + 58.080 + 2.016) = 164.204/182.219 \approx 90.1~\%$. **22.** De $\ce{C=C}$: geconjugeerd en ongehinderd, bindt ze aan palladium en wordt ze daar veel sneller gehydrogeneerd dan de $\ce{C=O}$ van het keton; stoppen na één equivalent waterstof spaart het keton. **23.** Aldolroute: goedkoop aldehyde, propanon en natriumhydroxide, water als bijproduct. Heckroute: een aryljodide, een palladiumkatalysator, en but-3-een-2-on, zeer giftig. **24.** De aldolroute: twee stappen, goedkope en veiligere reagentia, atoomeconomie boven 90 %. **25.** Het vermenigvuldigt het met 0.90: $0.782 \times 0.90 \approx 70~\%$. **26.** $0.85 \times 0.92 = \boldsymbol{\approx 78~\%}$ in totaal.