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title: "Retrossíntese e estratégia em várias etapas"
book: "Química universitária — 2.º ano"
subject: chemistry
language: pt
chapter: 28
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/28-retrossintese-e-estrategia-em-varias-etapas
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
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# Capítulo 28 — Retrossíntese e estratégia em várias etapas

Uma molécula é desenhada no quadro, e ninguém ainda sabe como prepará-la. Testar reações no sentido direto, a partir do que está na prateleira, não leva a nada: são numerosas demais. O químico trabalha no outro sentido, do alvo de volta à prateleira, cortando uma ligação de cada vez no papel, cada corte desfazendo uma reação que se sabe funcionar, até que os pedaços sejam compostos que se podem comprar. Este capítulo transforma as reações dos capítulos anteriores nesse raciocínio às avessas, e depois pergunta como julgar a via que ele produz.

**O que você já sabe.**

Do [Capítulo 21](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/21-oxidacao-e-reducao-dos-alcenos#ch-b2-alkene-redox) ao [Capítulo 27](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/27-wittig-e-outras-reacoes-que-formam-c-c#ch-b2-wittig): as reações a desfazer. O volume do 1.º ano: grupos protetores e acetais, reagentes de Grignard e inversão de polaridade, a síntese de Williamson, a quimiosseletividade, a oxidação dos álcoois. O volume escolar: a economia atômica.

## 28.1 Pensar às avessas

**Definição 28.1 (Análise retrossintética).**

A molécula a preparar é a *molécula-alvo*. A *análise retrossintética* trabalha do alvo de volta a materiais de partida disponíveis, por etapas cada uma das quais é o inverso de uma reação conhecida; uma etapa retrossintética se escreve com a seta dupla $\Rightarrow$, lida “é preparado a partir de”.

**Definição 28.2 (Desconexão e síntons).**

Uma *desconexão* é o corte imaginário de uma ligação do alvo, o inverso de uma reação que forma ligação. Cortar uma ligação de modo heterolítico dá dois *síntons*, fragmentos carregados idealizados, um doador (nucleofílico, muitas vezes negativo), o outro aceptor (eletrofílico, muitas vezes positivo). Um *equivalente sintético* é um reagente real que se comporta como um sínton: um reagente de Grignard para o carbânion $\ce{R-}$, um aldeído para o cátion $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$.

**Definição 28.3 (Interconversão de grupos funcionais).**

Uma *interconversão de grupos funcionais* (IGF) é uma etapa retrossintética que muda um grupo funcional sem mudar o esqueleto carbônico: um álcool a partir de uma cetona (por redução), uma cadeia alcano a partir de um alceno (por hidrogenação), uma amina a partir de uma amida.

![Uma árvore retrossintética para o 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) e (b): as duas desconexões da ligação C-C vizinha do carbono do álcool, cada uma um aldeído e um reagente de Grignard. IGF: o álcool a partir de uma cetona, por redução; (c) a cetona por acilação de Friedel–Crafts do benzeno. Toda seta se lê “é preparado a partir de”.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-d2530734f1ed.svg)

*Uma árvore retrossintética para o 2-metil-1-fenilpropan-1-ol. (a) e (b): as duas [desconexões](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) da ligação $\ce{C-C}$ vizinha do carbono do álcool, cada uma um aldeído e um reagente de Grignard. IGF: o álcool a partir de uma cetona, por redução; (c) a cetona por [acilação de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/22-aromaticidade-e-substituicao-eletrofilica-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts) do benzeno. Toda seta se lê “é preparado a partir de”.*

A árvore mostra os hábitos do método. Escolhe-se uma [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) em uma ligação vizinha de um grupo funcional, porque é ali que as reações criam ligações. Cada corte é verificado escrevendo os [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) e encontrando reagentes reais para eles. E raramente há uma única resposta: a árvore se ramifica, e os ramos são julgados no fim ([Seção 28.5](#sec-28-5)).

| [Sínton](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Tipo | [Equivalente sintético](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) |
| --- | --- | --- |
| $\ce{R-}$ (alquila, arila) | doador | $\ce{RMgBr}$, $\ce{RLi}$, $\ce{R2CuLi}$ (conjugada) |
| $\mathrm{^-CH_2COR}$ | doador | o [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) de $\ce{CH3COR}$, ou o 3-oxobutanoato de etila |
| $\mathrm{^-C{\equiv}N}$ | doador | $\ce{NaCN}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}H{-}OH}$ | aceptor | o aldeído $\ce{RCHO}$ |
| $\mathrm{R\overset{+}{C}{=}O}$ | aceptor | o [cloreto de acila](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/24-derivados-dos-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-derivative) $\ce{RCOCl}$, um éster |
| $\ce{R+}$ (primário) | aceptor | o haleto $\ce{RBr}$ (substituição bimolecular) |
| $\mathrm{^+CH_2CH_2COR}$ | aceptor | a enona $\ce{CH2=CHCOR}$ ([adição conjugada](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/26-carbonilas-conjugadas-michael-e-robinson#def-b2-conjugate-additions-addition-modes)) |

*[Síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) comuns e seus [equivalentes sintéticos](#def-b2-retrosynthesis-disconnection). Os [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) doadores são carbânions, os [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) aceptores carbocátions; os reagentes reais têm a mesma polaridade sem a carga inteira.*

## 28.2 Desconexões a um grupo

Uma [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) a um grupo corta uma ligação vizinha de um único grupo funcional. Para uma ligação $\ce{C-O}$ ou $\ce{C-N}$ de um éter, de um éster ou de uma amina, o corte passa entre o carbono e o heteroátomo: o heteroátomo é o doador, o carbono o aceptor (uma síntese de Williamson, uma [esterificação](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/24-derivados-dos-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-esterification), uma formação de amida). Para uma ligação $\ce{C-C}$, o grupo funcional fixa a polaridade dos [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection): junto de um carbono de álcool, o carbono do álcool é o aceptor (um aldeído ou uma cetona) e o outro carbono o doador (um organometálico); junto de uma carbonila, o carbono $\alpha$ é o doador (um [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate)).

A maioria dessas reações precisa do nível de oxidação certo no lugar certo, de modo que as IGF entre níveis de oxidação são as etapas mais comuns de uma via: alceno, álcool, aldeído ou cetona, ácido. Uma delas ficou em aberto no volume do 1.º ano: parar a oxidação de um álcool primário no aldeído.

**Proposição 28.4 (Oxidações brandas).**

Um álcool primário é oxidado a aldeído, sem prosseguir até o ácido, por um oxidante usado em solvente orgânico anidro: o clorocromato de piridínio no diclorometano, a oxidação de Swern (dimetilsulfóxido ativado pelo cloreto de oxalila, depois trietilamina, a baixa temperatura) ou o periodinano de Dess–Martin. Em água, o cromo(VI) ou o permanganato o oxidam a ácido carboxílico.

**Raciocínio.** Esses oxidantes removem o hidrogênio da ligação $\ce{C-H}$ do carbono que leva um $\ce{OH}$. O aldeído formado não tem tal grupo. Em água, porém, um aldeído está em equilíbrio com seu hidrato $\ce{RCH(OH)2}$, que de novo tem um $\ce{OH}$ em um carbono que leva um hidrogênio: o hidrato é oxidado como um álcool, até o ácido. Sem água não se forma hidrato, e a oxidação para no aldeído. ∎

## 28.3 Desconexões a dois grupos

Quando o alvo tem dois grupos funcionais, a melhor [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) em geral usa os dois: a ligação é cortada de modo que um grupo dirija o doador e o outro o aceptor. A distância entre os grupos, contada em carbonos de um carbono funcionalizado ao outro, inclusive, diz que reação usar.

**Proposição 28.5 (Padrões e suas reações).**

As relações entre dois grupos correspondem às reações dos capítulos anteriores da seguinte maneira. As relações ímpares (1,3 e 1,5) concordam com as polaridades naturais da química das carbonilas; as pares (1,4 e 1,6) não, e exigem inversão de polaridade ou a clivagem de um anel.

**Raciocínio.** Na química das carbonilas, o carbono carbonílico é um aceptor e o carbono $\alpha$ um doador, e uma enona acrescenta um aceptor em seu carbono $\beta$. Um [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) (doador em $\alpha$) sobre uma carbonila (aceptor no carbono carbonílico) une os carbonos 1 e 2 de um padrão 1,3: [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) e Claisen. Um [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) sobre o carbono $\beta$ de uma enona constrói um padrão 1,5: Michael, depois Robinson. Para um padrão 1,4, o corte deixa um carbono $\alpha$ como aceptor; nenhum reagente carbonílico comum oferece essa polaridade, mas uma $\alpha$-bromocetona sim, pois o brometo é um grupo de saída nesse carbono. Um composto 1,6-dicarbonílico é um ciclo-hexeno aberto por [ozonólise](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/21-oxidacao-e-reducao-dos-alcenos#def-b2-alkene-redox-cleavage) ([Proposição 21.12](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/21-oxidacao-e-reducao-dos-alcenos#prop-b2-alkene-redox-ozonolysis)), e o ciclo-hexeno é preparado por uma [reação de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) ([Definição 17.10](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder)). ∎

| Padrão no alvo | [Desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) | Reação |
| --- | --- | --- |
| carbonila $\beta$-hidroxilada (1,3) | ligação $\alpha$–$\beta$ | [adição aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| carbonila $\alpha,\beta$-insaturada | $\ce{C=C}$ | [condensação aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) |
| 1,3-dicarbonila | C(O)–C$\alpha$ | [condensação de Claisen](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-claisen) |
| 1,5-dicarbonila | C$\alpha$–C$\beta$ do aceptor | [adição de Michael](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/26-carbonilas-conjugadas-michael-e-robinson#def-b2-conjugate-additions-michael) |
| ciclo-hex-2-en-1-ona | $\ce{C=C}$ do anel, depois a de Michael | [anelação de Robinson](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/26-carbonilas-conjugadas-michael-e-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson) |
| ciclo-hexeno | duas ligações $\ce{C-C}$ do anel | [reação de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder) |
| alceno em lugar definido | $\ce{C=C}$ | [reação de Wittig](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/27-wittig-e-outras-reacoes-que-formam-c-c#def-b2-wittig-wittig) ou HWE |
| 1,4-dicarbonila | $\ce{C-C}$ central | [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) + $\alpha$-halocetona |
| 1,6-dicarbonila | religar as pontas | [clivagem oxidativa](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/21-oxidacao-e-reducao-dos-alcenos#def-b2-alkene-redox-cleavage) do ciclo-hexeno |

*As [desconexões](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) a dois grupos. As seis primeiras usam a polaridade normal: um [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) (doador) sobre uma carbonila ou uma enona (aceptor). O padrão 1,4 exige que um carbono em $\alpha$ de uma carbonila seja o aceptor, o inverso de seu papel habitual, o que uma $\alpha$-halocetona fornece.*

**Método 28.6 (Uma análise retrossintética).**

1. Liste os grupos funcionais do alvo e suas relações (1,2; 1,3; …).
2. Considere as IGF que dariam um padrão com uma boa [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) (um álcool a partir de uma cetona, uma cadeia alcano a partir de um alceno).
3. Escolha ligações estratégicas: junto de um grupo funcional, perto do meio da molécula, em um ponto de ramificação ou unindo um anel a uma cadeia, de modo que os pedaços tenham tamanho semelhante.
4. Escreva os [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) , depois seus [equivalentes sintéticos](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) ; rejeite um corte sem reagente real.
5. Verifique a quimiosseletividade: que outro grupo reagiria com cada reagente? Planeje uma proteção ou mude a ordem das etapas.
6. Repita em cada pedaço até que todos estejam disponíveis; depois escreva a via no sentido direto, com reagentes e condições.

## 28.4 Os grupos protetores em uma via

Uma via precisa muitas vezes de um reagente que atacaria um segundo grupo da molécula. O volume do 1.º ano protegeu aldeídos e cetonas na forma de acetais. Uma via escolhe entre vários grupos protetores, cada um removido por suas próprias condições: acetais (removidos por ácido aquoso), éteres silílicos dos álcoois (removidos pelo íon fluoreto), éteres benzílicos (removidos por hidrogenólise sobre paládio), carbamatos das aminas, como o grupo *terc*-butoxicarbonila (removidos por ácido), e ésteres (removidos por base).

**Definição 28.7 (Proteção ortogonal).**

Um conjunto de *grupos protetores ortogonais* é um conjunto de grupos protetores cada um removível em condições que deixam todos os outros intactos, de modo que as funções que eles mascaram podem ser liberadas uma de cada vez, em qualquer ordem.

**Método 28.8 (Proteger em uma via).**

1. Para cada etapa, liste os grupos que o reagente atacaria além do visado.
2. Tente primeiro evitar a proteção: mude a ordem das etapas, ou use um reagente mais seletivo (um boro-hidreto em vez de um hidreto para uma cetona ao lado de um éster).
3. Caso contrário, escolha um grupo estável em todas as etapas até sua remoção, e removível em condições que a molécula tolere.
4. Com vários grupos a liberar separadamente, escolha um conjunto ortogonal.
5. Procure uma etapa que remova um grupo de graça: uma hidrogenação prevista de qualquer modo remove também um éter benzílico.
6. Conte: cada proteção custa duas etapas e seus rendimentos.

## 28.5 Julgar uma via

**Proposição 28.9 (Rendimento global).**

O rendimento global de uma sequência linear de etapas é o produto dos rendimentos das etapas: $\rho = \rho_1 \rho_2 \cdots \rho_n$. Com $n$ etapas de mesmo rendimento $\rho_1$, $\rho = \rho_1^{\,n}$.

**Demonstração.** A etapa $k$ converte a quantidade $n_{k-1}$ de seu material de partida em $n_k = \rho_k\, n_{k-1}$ de produto (rendimentos tomados sobre as quantidades do intermediário, todos os outros reagentes em quantidade suficiente). Por indução, $n_n = \rho_n \rho_{n-1} \cdots \rho_1\, n_0$, e o rendimento global $n_n/n_0$ é o produto. ∎

![Rendimento global de uma via linear em função de seu número de etapas, para quatro rendimentos por etapa (). Dez etapas a 90 % cada conservam 35 % do material; dez etapas a 70 %, menos de 3 %.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-6883610d7b18.svg)

*Rendimento global de uma via linear em função de seu número de etapas, para quatro rendimentos por etapa ([Proposição 28.9](#prop-b2-retrosynthesis-overall-yield)). Dez etapas a 90 % cada conservam 35 % do material; dez etapas a 70 %, menos de 3 %.*

A regra do produto explica por que as vias curtas vencem, por que uma proteção (duas etapas a mais) nunca é gratuita, e por que os químicos preferem construir duas metades separadamente e uni-las tarde: a via longa corre então em dois ramos mais curtos, e as perdas de um ramo não multiplicam as do outro. Além do rendimento e do comprimento, uma via é julgada pela [seletividade](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/5-reatores-continuos-e-processos-industriais#def-b2-continuous-reactors-selectivity) (cada etapa deve dar um só produto), pelo custo e pelo perigo de seus reagentes, pelos resíduos que produz (a economia atômica de cada etapa e os solventes das purificações) e pela facilidade de cada etapa ser ampliada em escala.

**História — Trabalhar às avessas, de modo explícito.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/img-903e39a4d2b6.jpg)

Os químicos sempre raciocinaram às avessas a partir de seus alvos, mas Elias James Corey, a partir dos anos 1960, transformou o hábito em regras explícitas: a [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), o [sínton](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), a seta retrossintética, e até programas de computador que as aplicavam. Ele recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1990 pela teoria e metodologia da síntese orgânica. (Fotografia: por Trvthchem, CC0, Wikimedia Commons.)

**Segurança.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-4b496db0d6c3.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-c07e4913f0e8.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-afc03563fb34.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-58320b3f229b.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-b3bf7bb196be.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-3/b2-retrosynthesis/fig-748906458fb6.svg)

O cloreto de oxalila é corrosivo, tóxico e reage com a água, liberando cloreto de hidrogênio; a oxidação de Swern libera monóxido de carbono e sulfeto de dimetila malcheiroso, de modo que é conduzida na capela. O periodinano de Dess–Martin é um oxidante e não deve ser aquecido. Os reagentes de cromo(VI) são hoje evitados quando existe uma alternativa.

## 28.6 Exercícios

**Exercício 28.1 ★.**

Desconecte cada álcool em um composto carbonílico e um reagente de Grignard (dê todas as possibilidades): 2-fenilpropan-2-ol, pentan-3-ol, 1-ciclo-hexiletanol, 2-metilbutan-2-ol, 1-feniletanol.

**Solução de Exercício 28.1.**

- 2-fenilpropan-2-ol: propanona + $\ce{PhMgBr}$ , ou acetofenona + $\ce{CH3MgBr}$ .
- Pentan-3-ol: propanal + $\ce{CH3CH2MgBr}$ .
- 1-ciclo-hexiletanol: etanal + brometo de ciclo-hexilmagnésio, ou ciclo-hexanocarbaldeído + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 2-metilbutan-2-ol: propanona + $\ce{CH3CH2MgBr}$ , ou butanona + $\ce{CH3MgBr}$ .
- 1-feniletanol: benzaldeído + $\ce{CH3MgBr}$ , ou etanal + $\ce{PhMgBr}$ .

**Exercício 28.2 ★.**

Para a [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) do 1-feniletanol na ligação $\ce{C-C}$, dê os dois [síntons](#def-b2-retrosynthesis-disconnection), diga qual é o doador, e dê um [equivalente sintético](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) para cada um.

**Solução de Exercício 28.2.**

[Sínton](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) aceptor $\mathrm{Ph\overset{+}{C}H{-}OH}$, equivalente o benzaldeído; [sínton](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) doador $\ce{CH3-}$, equivalente o brometo de metilmagnésio (ou o metil-lítio). (O outro corte, com $\ce{Ph-}$ como doador, usa $\ce{PhMgBr}$ e o etanal.)

**Exercício 28.3 ★.**

Uma via de cinco etapas tem rendimentos por etapa de 90, 85, 80, 95 e 70 %. Calcule seu rendimento global.

**Solução de Exercício 28.3.**

$0.90 \times 0.85 \times 0.80 \times 0.95 \times 0.70 = 0.407$: cerca de 41 %.

**Exercício 28.4 ★.**

O 4-oxopentanoato de etila deve ser transformado em 5-hidroxipentan-2-ona. Planeje a via com um grupo protetor, e diga por que ele é necessário.

**Solução de Exercício 28.4.**

O $\ce{LiAlH4}$, necessário para reduzir o éster ao álcool, reduziria também a cetona. Proteja a cetona na forma de seu acetal cíclico (etano-1,2-diol, catalisador ácido, água removida); reduza o éster com $\ce{LiAlH4}$; remova o acetal com ácido aquoso diluído: 5-hidroxipentan-2-ona.

**Exercício 28.5 ★★.**

Proponha uma retrossíntese do butano-1,3-diol a partir de compostos com no máximo dois carbonos, com uma IGF e uma [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) a dois grupos.

**Solução de Exercício 28.5.**

IGF: butano-1,3-diol $\Rightarrow$ 3-hidroxibutanal (redução do aldeído, $\ce{NaBH4}$). [Desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) a dois grupos desse $\beta$-hidroxialdeído na ligação $\alpha$–$\beta$: duas moléculas de etanal ([aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol)). No sentido direto: etanal, base diluída, a frio; depois $\ce{NaBH4}$.

**Exercício 28.6 ★★.**

Desconecte a 1-(ciclo-hex-3-en-1-il)etan-1-ona por uma [reação de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**Solução de Exercício 28.6.**

O anel de ciclo-hexeno é cortado nas duas ligações $\ce{C-C}$ criadas em uma [reação de Diels–Alder](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder), as alílicas em relação à ligação dupla do anel, do lado do substituinte: buta-1,3-dieno e but-3-en-2-ona, com o grupo acetila no [dienófilo](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/17-orbitais-de-fronteira-e-reatividade#def-b2-frontier-orbitals-diels-alder).

**Exercício 28.7 ★★.**

Desconecte a 4,4-dimetilciclo-hex-2-en-1-ona por uma [anelação de Robinson](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/26-carbonilas-conjugadas-michael-e-robinson#def-b2-conjugate-additions-robinson).

**Solução de Exercício 28.7.**

Numerando C1 ($\ce{C=O}$), C2=C3, depois C4 com as duas metilas ([Método 26.11](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/26-carbonilas-conjugadas-michael-e-robinson#met-b2-conjugate-additions-robinson-disconnection)): o corte aldólico C2–C3 deixa um aldeído em C3 e uma metilcetona; o corte de Michael C4–C5 deixa o 2-metilpropanal (C3 sua carbonila, C4 seu carbono $\alpha$) e a but-3-en-2-ona.

**Exercício 28.8 ★★.**

A 1-fenilbutan-1-ona pode ser preparada em uma etapa por uma [acilação de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/22-aromaticidade-e-substituicao-eletrofilica-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts), ou em duas a partir do benzaldeído. Escreva as duas vias e compare-as.

**Solução de Exercício 28.8.**

Uma etapa: benzeno com cloreto de butanoíla e $\ce{AlCl3}$ ([acilação de Friedel–Crafts](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/22-aromaticidade-e-substituicao-eletrofilica-aromatica#def-b2-aromatic-substitution-friedel-crafts), sem rearranjo, acilação única). Duas etapas: benzaldeído com brometo de propilmagnésio, depois oxidação do álcool secundário. A via de Friedel–Crafts é mais curta e seus reagentes mais baratos, mas usa um equivalente inteiro de cloreto de alumínio, que termina nos efluentes aquosos.

**Exercício 28.9 ★★.**

Deseja-se o hexanal a partir do hexan-1-ol. Que reagentes o fornecem, e qual deles daria em vez disso o ácido hexanoico? Explique.

**Solução de Exercício 28.9.**

O clorocromato de piridínio no diclorometano, a oxidação de Swern ou o periodinano de Dess–Martin dão o hexanal; o dicromato aquoso acidificado ou o permanganato dão o ácido hexanoico, porque em água o aldeído forma seu hidrato, que é oxidado de novo ([Proposição 28.4](#prop-b2-retrosynthesis-mild-oxidation)).

**Exercício 28.10 ★★★.**

No 4-aminobutan-1-ol, a amina deve reagir primeiro com um [cloreto de acila](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/24-derivados-dos-acidos-carboxilicos#def-b2-acyl-substitution-derivative) em uma etapa, e o álcool mais tarde com outro. Proponha um par ortogonal de grupos protetores e a sequência.

**Solução de Exercício 28.10.**

A amina reage primeiro, sem proteção, se o álcool estiver protegido: proteja o álcool como éter silílico (ele sobrevive à acilação); acile a amina; remova o grupo silila com fluoreto; acile o álcool. Se a amina tivesse de ser mantida livre enquanto o álcool reage, ela seria protegida como carbamato de *terc*-butoxicarbonila (removido por ácido), ortogonal ao éter silílico (removido pelo fluoreto): qualquer um dos dois pode ser liberado sem tocar no outro.

**Exercício 28.11 ★★★.**

Proponha uma síntese da hexano-2,5-diona, um composto 1,4-dicarbonílico, a partir do 3-oxobutanoato de etila.

**Solução de Exercício 28.11.**

$\ce{CH3COCH2CH2COCH3}$ é uma 1,4-dicarbonila: corte a ligação $\ce{C-C}$ central. O doador é o [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) do 3-oxobutanoato de etila (etóxido de sódio); o aceptor, um carbono $\alpha$ de cetona, é fornecido pela 1-bromopropan-2-ona, $\ce{BrCH2COCH3}$ (substituição bimolecular do brometo). Depois a hidrólise aquosa do éster e o aquecimento removem o $\ce{CO2}$: hexano-2,5-diona.

**Exercício 28.12 ★★★.**

A 6-metil-hept-5-en-2-ona, $\ce{(CH3)2C=CHCH2CH2COCH3}$, é um intermediário de perfumaria. Proponha um plano completo a partir do 3-oxobutanoato de etila e de um haleto: retrossíntese, via direta, e a etapa que remove o éster.

**Solução de Exercício 28.12.**

Retrossíntese: a metilcetona com um $\ce{CH2}$ vizinho é o produto da síntese acetoacética; corte a ligação entre C3 e C4: o [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) do 3-oxobutanoato de etila e o haleto alílico 1-bromo-3-metilbut-2-eno, $\ce{(CH3)2C=CHCH2Br}$. No sentido direto: etóxido de sódio em etanol, depois o haleto; depois base aquosa, acidificação e aquecimento, que hidrolisam o éster e removem o $\ce{CO2}$ ([Proposição 25.8](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#prop-b2-enolates-aldol-decarboxylation)): 6-metil-hept-5-en-2-ona.

## 28.7 Problema: A cetona de framboesa

**Problema 28.1.**

Problema de fim de semana — a retrossíntese de um composto aromatizante, o fenol e a questão de protegê-lo, uma alternativa com paládio, e o julgamento das vias

A cetona de framboesa, 4-(4-hidroxifenil)butan-2-ona, é encontrada nas framboesas e em outras frutas e é usada como aromatizante e em perfumaria. Dados do exercício: rendimentos por etapa da via [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), 85 % (condensação) e 92 % (hidrogenação). Massas molares ($\mathrm{g}/\mathrm{mol}$): C 12.011, H 1.008, O 15.999, N 14.007, I 126.90. O $\mathrm pK_a$ do fenol é 9.99.

**Parte I — Retrossíntese.**

1. Desenhe o alvo e dê seus grupos funcionais.
2. Que IGF transforma a unidade $\ce{ArCH2CH2CO}$ em um padrão com uma [desconexão](#def-b2-retrosynthesis-disconnection) conhecida?
3. Escreva a cetona insaturada obtida, com sua geometria.
4. Que padrão a dois grupos ela contém, e que reação o cria?
5. Dê os dois materiais de partida.
6. Por que essa [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) cruzada dá um produto principal?
7. Escreva a via direta em duas etapas, com as condições.

**Parte II — O fenol.**

8. Em hidróxido de sódio aquoso, em que forma se encontra o 4-hidroxibenzaldeído? Use o $\mathrm pK_a$ .
9. Como essa forma muda a eletrofilicidade do aldeído?
10. Se o fenol fosse protegido, que grupo a segunda etapa removeria de graça? Explique.
11. Conte as etapas da via com essa proteção.
12. O anel benzênico corre risco na hidrogenação?
13. Proteger ou não? Conclua.

**Parte III — Uma alternativa com paládio.**

14. Desconecte a cetona insaturada na ligação entre o anel e a cadeia: que parceiros de Heck?
15. Escreva a reação de Heck com trietilamina como base.
16. Em que carbono da but-3-en-2-ona o grupo arila termina, e por quê?
17. Dê as etapas do [ciclo catalítico](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/20-catalise-organometalica-etapas-elementares-e-ciclos#def-b2-catalytic-cycles-cycle) .
18. Calcule a economia atômica da etapa de Heck, contando a trietilamina.
19. Calcule a economia atômica da [condensação aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) .

**Parte IV — Julgar as vias.**

20. Qual é a economia atômica da hidrogenação?
21. Calcule a economia atômica global da via [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) .
22. Que ligação dupla a hidrogenação reduz, e por que a cetona sobrevive?
23. Compare os reagentes das duas vias quanto ao custo e ao perigo.
24. Que via você escolheria?
25. O que uma terceira etapa a 90 % faria ao rendimento global?
26. Dê o rendimento global da via [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol) em duas etapas.

**Solução de Problema 28.1.**

**1.** $\ce{HO-C6H4-CH2CH2COCH3}$, o $\ce{OH}$ em para da cadeia: um fenol e uma cetona. **2.** Hidrogenação de uma $\ce{C=C}$: $\ce{ArCH2CH2CO}$ $\Rightarrow$ $\ce{ArCH=CHCO}$, uma cetona $\alpha,\beta$-insaturada. **3.** (*E*)-4-(4-hidroxifenil)but-3-en-2-ona, $\ce{HOC6H4CH=CHCOCH3}$. **4.** Uma carbonila $\alpha,\beta$-insaturada: uma [condensação aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), cortada na $\ce{C=C}$. **5.** O 4-hidroxibenzaldeído e a propanona. **6.** O aldeído não tem hidrogênio $\alpha$ e só pode ser o eletrófilo; a propanona, em excesso, é a única fonte de [enolato](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-enolate) e reage com o aldeído, mais reativo, em vez de consigo mesma. **7.** (1) 4-hidroxibenzaldeído, propanona em excesso, hidróxido de sódio aquoso; acidificação. (2) $\ce{H2}$ sobre paládio em carvão, à temperatura ambiente, até a absorção de um equivalente. **8.** O grupo $\ce{CHO}$ estabiliza o fenóxido, de modo que esse fenol é pelo menos tão ácido quanto o fenol ($\mathrm pK_a$ 9.99). Em $\mathrm{pH} > 13$, $[\ce{ArO-}]/[\ce{ArOH}] > 10^{13-10} = 10^3$: o fenóxido. **9.** O $\ce{O-}$ empurra densidade eletrônica através do anel até o carbono carbonílico (um doador por ressonância em para dele): o aldeído é menos eletrofílico, e a condensação mais lenta. **10.** Um éter benzílico: a hidrogenação sobre paládio que reduz a $\ce{C=C}$ também cliva o éter benzílico (hidrogenólise), liberando o fenol na mesma etapa. **11.** Três: benzilação, [condensação aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol), hidrogenação com desproteção. **12.** Não: em condições brandas (temperatura ambiente, paládio), o anel [aromático](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/16-teoria-de-huckel-e-sistemas-conjugados#def-b2-huckel-aromatic) não é reduzido. **13.** Não proteger: o fenóxido apenas retarda a condensação, o que um tempo maior ou um leve aquecimento compensam; uma etapa economizada vale mais que o ganho de velocidade. **14.** O 4-iodofenol e a but-3-en-2-ona. **15.** $\ce{HOC6H4I + CH2=CHCOCH3 + Et3N -> HOC6H4CH=CHCOCH3 + Et3NH+ + I-}$, catalisador de paládio. **16.** No $\ce{CH2}$ terminal, o carbono $\beta$: o grupo arila se insere na extremidade menos impedida, e a eliminação de hidreto $\beta$ dá então a enona (*E*) conjugada. **17.** [Adição oxidativa](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/20-catalise-organometalica-etapas-elementares-e-ciclos#def-b2-catalytic-cycles-oxidative-addition) do iodeto de arila ao $\ce{Pd(0)}$, coordenação e inserção do alceno, eliminação de hidreto $\beta$, e regeneração do $\ce{Pd(0)}$ pela base, que capta o $\ce{HI}$ ([Capítulo 20](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/20-catalise-organometalica-etapas-elementares-e-ciclos#ch-b2-catalytic-cycles)). **18.** $162.188/(220.005 + 70.091 + 101.193) = 162.188/391.289 \approx 41.4~\%$. **19.** $\ce{C7H6O2 + C3H6O -> C10H10O2 + H2O}$: $162.188/(122.123 + 58.080) = 162.188/180.203
\approx 90.0~\%$. **20.** 100 %: todos os átomos do $\ce{H2}$ e da enona terminam no produto. **21.** $164.204/(122.123 + 58.080 + 2.016) = 164.204/182.219 \approx 90.1~\%$. **22.** A $\ce{C=C}$: conjugada e desimpedida, ela se liga ao paládio e é hidrogenada muito mais depressa que a $\ce{C=O}$ da cetona; parar após um equivalente de hidrogênio conserva a cetona. **23.** Via [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol): aldeído, propanona e hidróxido de sódio baratos, água como subproduto. Via de Heck: um iodeto de arila, um catalisador de paládio, e a but-3-en-2-ona, muito tóxica. **24.** A via [aldólica](https://one-course.com/books/chemistry/3/pt/chapter/25-enois-enolatos-e-a-reacao-aldolica#def-b2-enolates-aldol-aldol): duas etapas, reagentes baratos e mais seguros, economia atômica acima de 90 %. **25.** Ela o multiplica por 0.90: $0.782 \times 0.90 \approx 70~\%$. **26.** $0.85 \times 0.92 = \boldsymbol{\approx 78~\%}$ no total.