---
title: "التخليق الكلي: الاستراتيجية والطرق الكلاسيكية"
book: "الكيمياء الجامعية — السنة الثالثة"
subject: chemistry
language: ar
chapter: 30
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/30-total-synthesis-strategy-and-classic-routes
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
---

# الفصل 30 — التخليق الكلي: الاستراتيجية والطرق الكلاسيكية

عُزل الدواء المضاد للسرطان باكليتاكسيل أول مرة من لحاء الطقسوس الباسيفيكي، وهو شجرة بطيئة النمو؛ وكان نزع اللحاء يقتل الشجرة، فكانت الكميات المتاحة أبعد ما تكون عما يحتاج إليه المرضى. فأجاب الكيميائيون بطريقتين: تخاليق كلية، بيّنت أن الجزيء يمكن بناؤه من مواد انطلاق بسيطة لكنها كانت أطول بكثير من أن تصلح للإنتاج، [وتخليق جزئي](#def-b3-total-synthesis-total) انطلاقًا من مركب قريب يُستخلص من أوراق طقسوس شائع، وهي متجددة. ويتناول هذا الفصل كيف تُقيَّم مثل هذه الطرق وتُصمَّم: كيف تتضاعف المردودات، ولماذا يربح التقارب، وما كلفة المجموعات الحامية، وأي الروابط تُكوَّن أولًا، وثلاثة تخاليق بارزة تُقرأ بهذه الأدوات.

**ما تعرفه من قبل.**

عالج مجلد السنة الثانية التحليل التخليقي الراجع (الجزيء الهدف، والفك، والسنثون، والمكافئ التخليقي، وتحويل المجموعة الوظيفية)، والمجموعات الحامية المتعامدة، والتفاعل الألدولي، وحلقنة روبنسون، وتفاعل فيتيغ وكيمياء الإيمينيوم؛ وعالج مجلد السنة الأولى المجموعات الحامية والمردودات. وقدّمت [الفصل 28](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/28-asymmetric-synthesis#ch-b3-asymmetric-synthesis) و[الفصل 26](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/26-pericyclic-reactions#ch-b3-pericyclic) و[الفصل 21](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/21-homogeneous-catalysis-in-industry#ch-b3-homogeneous-catalysis) الخطوات الأساسية الحديثة.

![لحاء الطقسوس الباسيفيكي وأوراقه، المصدر الأول للباكليتاكسيل. الصورة: JOE BLOWE، CC BY-SA 2.0.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/img-0aef26a104df.jpg)

*لحاء الطقسوس الباسيفيكي وأوراقه، المصدر الأول للباكليتاكسيل. الصورة: JOE BLOWE، CC BY-SA 2.0.*

## 30.1 قياس تخليق

**تعريف 30.1 (التخليق الكلي).**

*التخليق الكلي* يصنع جزيئًا معقدًا، يكون غالبًا ناتجًا طبيعيًا، من مركبات تجارية بسيطة. و*التخليق الشكلي* يصنع وسيطًا في تخليق كلي سابق، فيكمل الطريق على الورق. و*التخليق الجزئي* ينطلق من مركب طبيعي قريب سلفًا من الهدف.

**تعريف 30.2 (بنية الطريق).**

في *التخليق الخطي* تعمل كل خطوة على ناتج الخطوة السابقة؛ وفي *التخليق المتقارب* تُصنع شظايا منفصلة على التوازي وتُوصل متأخرًا. و*أطول تسلسل خطي* (LLS) هو أكبر عدد من الخطوات من أي مادة انطلاق إلى الهدف. و*المردود الإجمالي* هو كمية الهدف المحصل عليها مقسومةً على كمية مادة الانطلاق المحدِّدة.

**قضية 30.3 (المردود الإجمالي).**

من أجل تسلسل من الخطوات مردوداتها $y_1, \dots, y_n$، يكون [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) $Y = \prod_i y_i$.

**برهان.** تحوّل كل خطوة الكمية التي تتلقاها إلى $y_i$ مرة منها من الناتج؛ والكمية التي تبلغ الهدف هي كمية الانطلاق مضروبة في كل عامل على التوالي. ∎

**قضية 30.4 (التقارب).**

للطريق المكوّن من $n = 2m + 1$ خطوة ذات مردود متساوٍ $y$، المبني على فرعين من $m$ خطوة تصلهما خطوة اقتران واحدة، [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) $y^{m+1}$ على امتداد [أطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) فيه، مقابل $y^{2m+1}$ للطريق الخطي ذي الخطوات نفسها.

**برهان.** يُصنع كل فرع على حدة، من الكمية اللازمة من مادة الانطلاق: فتمر مادة كل فرع عبر $m$ خطوة ثم عبر الاقتران، أي $m + 1$ عاملًا $y$. وفي الطريق الخطي تمر المادة عبر الخطوات $2m + 1$ كلها. ومن أجل $m = 10$ و$y = 0.90$: 31 % مقابل 11 %. ∎

![المردود الإجمالي بدلالة عدد الخطوات من أجل ثلاثة مردودات للخطوة (بالخط المتصل: طرق خطية)، ومن أجل طرق متقاربة بمردود 90 % للخطوة (فرعان متساويان يوصلان في خطوة أخيرة؛ بالمتقطع). وعشرون خطوة بمردود 90 % تُبقي 12 %؛ والخطوات نفسها مرتبةً على نحو متقارب تُبقي نحو ثلاثة أضعاف ذلك.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-6818fcfd40dd.svg)

*[المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) بدلالة عدد الخطوات من أجل ثلاثة مردودات للخطوة (بالخط المتصل: طرق خطية)، ومن أجل طرق متقاربة بمردود 90 % للخطوة (فرعان متساويان يوصلان في خطوة أخيرة؛ بالمتقطع). وعشرون خطوة بمردود 90 % تُبقي 12 %؛ والخطوات نفسها مرتبةً على نحو متقارب تُبقي نحو ثلاثة أضعاف ذلك.*

![أشجار الطرق: كل دائرة مركب، وكل سهم خطوة. يمرر الطريق الخطي كل مادته عبر كل خطوة؛ أما الطريق المتقارب فيصنع شظيتين جنبًا إلى جنب ثم يقرنهما، فيكون أطول تسلسل خطي فيه أقصر.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-0c6e2e202ab8.svg)

*أشجار الطرق: كل دائرة مركب، وكل سهم خطوة. يمرر الطريق الخطي كل مادته عبر كل خطوة؛ أما الطريق المتقارب فيصنع شظيتين جنبًا إلى جنب ثم يقرنهما، فيكون [أطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) فيه أقصر.*

**تعريف 30.5 (الاقتصادات والمثالية).**

*الاقتصاد في الخطوات* هو السعي إلى بلوغ الهدف بأقل عدد ممكن من الخطوات؛ و*الاقتصاد في المجموعات الحامية*، هو السعي إلى استعمال أقل عدد ممكن من خطوات الحماية ونزعها. و*مثالية* الطريق هي نسبة خطواته التي تبني الهيكل أو تُحدث تغييرًا لازمًا في مستوى الأكسدة: $(\text{خطوات البناء} + \text{خطوات الأكسدة والاختزال الاستراتيجية})/(\text{مجموع الخطوات})$.

**قضية 30.6 (مثالية الطريق).**

الطريق في وعاء واحد الذي لا يكوّن إلا روابط الهيكل مثاليته 100 %؛ وكل خطوة حماية، أو نزع حماية، أو تحويل للمجموعة الوظيفية، أو أكسدة واختزال غير استراتيجية تخفضها.

**برهان.** مباشرة من التعريف: فهذه الخطوات تضاف إلى المقام دون أن تضاف إلى البسط. ∎

## 30.2 المجموعات الحامية واقتصادها

تكلّف كل مجموعة حامية خطوتين على الأقل، والكواشف اللازمة لوضعها ونزعها، والمادة المفقودة في كلتيهما. فطريق من ثماني خطوات بمردود 90 % يحتفظ بنسبة 43 % من مادته؛ وإضافة حمايتين ونزعي حماية بمردود 95 % لكل منها تهبط به إلى 35 %. وتُختار المجموعات الحامية متعامدة، بحيث يمكن نزع كل منها دون المساس بالأخرى؛ والأفضل من ذلك أن يُرتَّب تسلسل الخطوات بحيث لا تكون المجموعة التفاعلية موجودة، أو لم تُكشف بعد، حين كانت ستتداخل: فالتخاليق الخالية من المجموعات الحامية هدف، لا طرفة.

**طريقة 30.7 (قراءة تخليق كلي).**

1. عيّن حلقات الهدف ومراكزه الفراغية ومجموعاته الحساسة.
2. أوجد الفكوك الأساسية والتفاعلات التي تكوّنها في الاتجاه الأمامي ( [الروابط الاستراتيجية](#def-b3-total-synthesis-strategic-bond) ).
3. عُدّ الخطوات وأوجد [أطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) ؛ ولاحظ درجة التقارب.
4. لاحظ كيف يُثبَّت كل مركز فراغي (تحكم الركيزة، مساعد، حفاز، [مخزون كيرالي](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/28-asymmetric-synthesis#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool) ).
5. عدّد المجموعات الحامية والخطوات غير [المثالية](#def-b3-total-synthesis-economy) الأخرى؛ واحسب [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) [والمثالية](#def-b3-total-synthesis-economy) .

**طريقة 30.8 (عدّ الخطوات).**

1. الخطوة عملية واحدة تنتهي بناتج معزول (أو معالَج على الأقل)؛ والتسلسل في وعاء واحد دون عزل يُعدّ خطوة واحدة.
2. عُدّ كل الخطوات للمجموع؛ ومن أجل [أطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) ، اتبع أطول مسار من مركب تجاري إلى الهدف.
3. اضرب المردودات على امتداد [أطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) للحصول على [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) .

## 30.3 الروابط الاستراتيجية والخطوات الأساسية لتكوين الحلقات

**تعريف 30.9 (الرابطة الاستراتيجية).**

*الرابطة الاستراتيجية* في هدف رابطة يبسّط فكها الهدف أكثر ما يكون، عادةً بشطر نظام حلقي أو بإزالة عدة مراكز فراغية دفعة واحدة، ويستطيع تفاعل موثوق تكوينها.

تفاعلات تكوين الحلقات التي تكوّن رابطتين أو عدة مراكز فراغية دفعة واحدة هي عُدّة العمل الأساسية: تفاعل ديلز–ألدر (رابطتا C–C، وحتى أربعة مراكز فراغية، على نحو نوعي فراغيًا، [الفصل 26](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/26-pericyclic-reactions#ch-b3-pericyclic))، وحلقنة روبنسون (حلقة سداسية على كيتون)، [والإبدال المغلق للحلقة](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/21-homogeneous-catalysis-in-industry#def-b3-homogeneous-catalysis-metathesis) ([الفصل 21](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/21-homogeneous-catalysis-in-industry#ch-b3-homogeneous-catalysis)) للحلقات المتوسطة والكبيرة، والتفاعلات الشلالية.

**تعريف 30.10 (التفاعل الشلالي).**

*التفاعل الشلالي* تسلسل من التحولات تُنشئ فيه كل خطوة الوظيفة اللازمة للخطوة التالية، دون عزل الوسائط أو إضافة كواشف.

**تعريف 30.11 (التخليق المحاكي للطبيعة الحيوية).**

*التخليق المحاكي للطبيعة الحيوية* يحاكي الطريق الذي يُعتقد أن الكائن الحي يصنع به ناتجًا طبيعيًا.

ألهم تحلّقُ أكسيد السكوالين إلى اللانوستيرول في الخلايا، بأربع حلقات وسبعة مراكز فراغية في شلال إنزيمي واحد، تحلّقاتِ البولي إين لدى ويليام جونسون، التي يغلق فيها كاتيون يبدأ عند أحد طرفي بولي إين مصمم بعناية حلقةً بعد حلقة عبر حالات انتقالية شبيهة بالكرسي، فيثبّت الالتحامات الحلقية *trans* في الستيرويدات.

## 30.4 طرق بارزة

**تعريف 30.12 (تفاعل مانيخ).**

*تفاعل مانيخ* هو إضافة إينول أو إينولات إلى أيون إيمينيوم، يُصنع في الموضع من ألدهيد وأمين أولي أو ثانوي، فيعطي مركبًا كربونيليًا $\beta$-أمينيًا.

في سنة 1917 صنع روبرت روبنسون التروبينون، النواة الثنائية الحلقة للأتروبين والكوكايين، في وعاء واحد من ثلاثة مكوّنات بسيطة في الماء، متخيلًا أن النبات قد يبنيه بالطريقة نفسها: $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (يعطي السكسينالدهيد والميثيل أمين وحمض الأسيتون ثنائي الكربوكسيليك التروبينون).

![تخليق روبنسون للتروبينون. يصل تفاعلا مانيخ، الأول بين جزيئي والثاني مغلق للحلقة، المكوّنات الثلاثة؛ ثم تغادر مجموعتا الحمض الكربوكسيلي اللتان جعلتا مجموعتي CH2 المركزيتين قابلتين للتحول إلى إينول في صورة ثنائي أكسيد الكربون. وفي الناتج الثنائي الحلقة يمتد جسر N-ميثيل عبر الحلقة السباعية.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-22545223ada6.svg)

*تخليق روبنسون للتروبينون. يصل تفاعلا مانيخ، الأول بين جزيئي والثاني مغلق للحلقة، المكوّنات الثلاثة؛ ثم تغادر مجموعتا الحمض الكربوكسيلي اللتان جعلتا مجموعتي $\ce{CH2}$ المركزيتين قابلتين للتحول إلى إينول في صورة ثنائي أكسيد الكربون. وفي الناتج الثنائي الحلقة يمتد جسر N-ميثيل عبر الحلقة السباعية.*

**قضية 30.13 (التروبينون في وعاء واحد).**

تخليق التروبينون في وعاء واحد هو تفاعلا مانيخ يليهما نزعان للكربوكسيل.

**تعليل.** يعطي الميثيل أمين وإحدى مجموعتي الألدهيد في السكسينالدهيد أيون إيمينيوم؛ ويُضاف إليه إينول حمض الأسيتون ثنائي الكربوكسيليك ([تفاعل مانيخ](#def-b3-total-synthesis-mannich) الأول). ويتكاثف الأمين الثانوي المتكوّن مع مجموعة الألدهيد الثانية في أيون إيمينيوم حلقي، يهاجمه الإينول الواقع على الجانب الآخر من الكيتون ([تفاعل مانيخ](#def-b3-total-synthesis-mannich) الثاني)، فيغلق الحلقة الثنائية. ثم تفقد مجموعتا الحمض $\beta$-الكيتوني $\ce{CO2}$، كما تفعل الأحماض $\beta$-الكيتونية عند التسخين المعتدل. ∎

جعل تخليق إلياس كوري للبروستاغلاندين $\mathrm F_{2\alpha}$ (1969) التحليل التخليقي الراجع صريحًا. فثنائي حلقي[2.2.1]هبتينون مبني بتفاعل ديلز–ألدر يحمل التشكيل النسبي لمستبدلات السيكلوبنتان؛ وتحوّله [أكسدة باير–فيليغر](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/27-radicals-carbenes-and-rearrangements#def-b3-radicals-carbenes-baeyer) ([الفصل 27](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/27-radicals-carbenes-and-rearrangements#ch-b3-radicals-carbenes)) ولكتنة يودية إلى لاكتون كوري، الذي تُربط منه السلسلتان الجانبيتان بتفاعلات أولفنة. وقد خدم هذا اللاكتون منذ ذلك الحين أدوية بروستاغلاندينية كثيرة.

![التحليل التخليقي الراجع لكوري للبروستاغلاندين F_2، بإيجاز (الأسهم المزدوجة: «يُصنع من»). تُفك السلسلتان الجانبيتان أولًا؛ ويأتي السيكلوبنتان بمراكزه الفراغية الأربعة من لاكتون، واللاكتون من كيتون ثنائي الحلقة، والكيتون من تفاعل ديلز–ألدر يثبّت تشكيلها النسبي.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-399271e8c65c.svg)

*التحليل التخليقي الراجع لكوري للبروستاغلاندين $\mathrm F_{2\alpha}$، بإيجاز (الأسهم المزدوجة: «يُصنع من»). تُفك السلسلتان الجانبيتان أولًا؛ ويأتي السيكلوبنتان بمراكزه الفراغية الأربعة من لاكتون، واللاكتون من كيتون ثنائي الحلقة، والكيتون من تفاعل ديلز–ألدر يثبّت تشكيلها النسبي.*

يُصنع الأوسيلتاميفير، دواء الإنفلونزا، صناعيًا من حمض الشيكيميك، وهو مركب من [المخزون الكيرالي](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/28-asymmetric-synthesis#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool) يُستخلص من اليانسون النجمي ثم صار يُنتج بالتخمير: فحلقته السداسية ومراكزه الفراغية في مواضعها سلفًا. ويحوّل الطريقُ ثنائيَّ الول الحلقي إلى إيبوكسيد، ويفتحه بالأزيد، ويغلق أزيريدينًا ثم يفتحه بالأزيد من جديد، فيثبّت ذرتي النيتروجين في وضع *trans*؛ ثم تُتم الأستلة والاختزال العمل. ولأن أزيد الصوديوم والأزيدات العضوية سامة وقد تنفجر على النطاق الواسع، طُوّرت لاحقًا طرق خالية من الأزيد.

![الأوسيلتاميفير من حمض الشيكيميك، المراحل الأساسية فقط: تُحفظ الحلقة الطبيعية ومراكزها الفراغية، وتُدخل ذرتا نيتروجين في وضع trans إحداهما من الأخرى بفتحين متتاليين لإيبوكسيد ولأزيريدين بالأزيد.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-63774d1a4ce9.svg)

*الأوسيلتاميفير من حمض الشيكيميك، المراحل الأساسية فقط: تُحفظ الحلقة الطبيعية ومراكزها الفراغية، وتُدخل ذرتا نيتروجين في وضع *trans* إحداهما من الأخرى بفتحين متتاليين لإيبوكسيد ولأزيريدين بالأزيد.*

## 30.5 من الاكتشاف إلى العملية الصناعية

نادرًا ما يكون الطريق الذي يوفّر مليغرامات للاختبار الحيوي هو المستعمل لصنع الأطنان. فكيميائيو العمليات يستكشفون الطرق من حيث الكلفة والسلامة والمتانة: فيزيلون الكروماتوغرافيا لصالح البلورة، ويستبدلون الكواشف الخطرة ودرجات الحرارة المنخفضة جدًا، ويقصّرون التسلسل، ويتحققون من السلامة الحرارية لكل خطوة بالقياس الحراري، ويضعون مواصفات للشوائب. وتلتقي هذه الخيارات بمقاييس [الفصل 31](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/31-green-chemistry-and-industrial-processes#ch-b3-green-industrial).

**في المختبر — من غرام واحد إلى كيلوغرام.**

تُعاد خطوة أُجريت على غرام واحد في دورق مستدير القاع على عشرة غرامات في مفاعل ذي غلاف مع محرّك علوي ومسبار حرارة في السائل، مع إضافة الكاشف التفاعلي بسرعة مضبوطة ومراقبة درجة الحرارة الداخلية: فالحرارة المنطلقة تكبر مع الحجم، أما المساحة التي تزيلها فلا تكبر إلا كمربع الحجم الخطي. ولا تُجرى الخطوة على كيلوغرام إلا حين يكون تدفق الحرارة والمعالجة (فصل الأطوار، والترشيح، والتجفيف) منضبطين.

**السلامة.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-8f09793f6441.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-ce8aa75a0f1b.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-584c0be6faf1.svg)

أزيد الصوديوم: قاتل إذا ابتُلع، شديد السمية للأحياء المائية؛ ومع الأحماض يطلق حمض الهيدرازويك، وهو غاز سام ومتفجر، ومع الفلزات الثقيلة (النحاس والرصاص في المصارف) يكوّن أزيدات متفجرة. وتُتلف النفايات كيميائيًا، ولا تُصب في المصارف أبدًا.

**لمحة تاريخية — روبنسون، وودوارد، كوري.**

نال روبرت روبنسون جائزة نوبل في الكيمياء لسنة 1947 عن أعماله في القلويدات وغيرها من النواتج النباتية؛ ولا يزال تخليقه للتروبينون سنة 1917 يُستشهد به لاقتصاده. وجعلت تخاليق روبرت وودوارد للكينين والكوليسترول والكلوروفيل، والفيتامين $\mathrm B_{12}$ مع ألبرت إشنموزر، التخليقَ الكلي فنًّا (جائزة 1965). وصاغ إلياس كوري التحليل التخليقي الراجع صياغة منهجية ونال جائزة 1990 عن نظرية التخليق العضوي ومنهجيته.

## 30.6 تمارين

**تمرين 30.1 ★.**

احسب [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) لطريقين خطيين من 10 خطوات ومن 20 خطوة بمردود 90 % وبمردود 80 % لكل خطوة.

**حل التمرين 30.1.**

بمردود 90 %: $0.9^{10} = 35$ % و$0.9^{20} = 12$ %. وبمردود 80 %: $0.8^{10} = 11$ % و$0.8^{20} = 1.2$ %.

**تمرين 30.2 ★.**

يصنع طريق الشظية A في خمس خطوات والشظية B في ثلاث، ويقرنهما، ثم يحتاج إلى أربع خطوات أخرى حتى الهدف. أعطِ العدد الكلي للخطوات [وأطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture).

**حل التمرين 30.2.**

$5 + 3 + 1 + 4 = 13$ خطوة في المجموع؛ [وأطول تسلسل خطي](#def-b3-total-synthesis-architecture) $5 + 1 + 4 = 10$.

**تمرين 30.3 ★.**

أعطِ ناتج [تفاعل مانيخ](#def-b3-total-synthesis-mannich) بين الأسيتون والفورمالدهيد وثنائي ميثيل أمين.

**حل التمرين 30.3.**

4-(ثنائي ميثيل أمينو)بوتان-2-ون، $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$: يُضاف إينول الأسيتون إلى أيون الإيمينيوم $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

**تمرين 30.4 ★.**

أعطِ فكًّا من نوع ديلز–ألدر للمركب 4-أسيتيل سيكلوهكسين، والتفاعل الأمامي.

**حل التمرين 30.4.**

افصل رابطتي الحلقة الأليليتين بالنسبة إلى C=C: البوتا-1،3-ديين والبيوت-3-إين-2-ون (ميثيل فينيل كيتون)، اللذان يتفاعلان بالتسخين.

**تمرين 30.5 ★★.**

يجري طريق خطي من 21 خطوة بمردود 90 % لكل خطوة. احسب مردوده الإجمالي ومردود نسخة متقاربة بفرعين من 10 خطوات واقتران واحد.

**حل التمرين 30.5.**

الخطي: $0.9^{21} = 11$ %. المتقارب: $0.9^{11} = 31$ %، أي نحو ثلاثة أضعافه.

**تمرين 30.6 ★★.**

للطريق A اثنتا عشرة خطوة، منها 7 تكوّن روابط الهيكل و1 اختزال استراتيجي؛ وللطريق B تسع خطوات، 7 منها هيكلية. احسب مثاليتيهما.

**حل التمرين 30.6.**

A: $(7 + 1)/12 = 67$ %. B: $7/9 = 78$ %.

**تمرين 30.7 ★★.**

يحتاج طريق من ثماني خطوات بمردود 90 % لكل خطوة إلى مجموعتين حاميتين، توضع كل منهما وتُنزع بمردود 95 %. احسب [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) معهما ودونهما.

**حل التمرين 30.7.**

دونهما: $0.9^8 = 43$ %. ومعهما، بأربع خطوات إضافية بمردود 95 %: $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

**تمرين 30.8 ★★.**

لثلاثي ول مجموعة هيدروكسي أولية وأخرى ثانوية وثالثة ثالثية. اقترح مجموعات حامية تتيح كشف كل منها بالتتابع، وظروف نزعها.

**حل التمرين 30.8.**

الأولية: إيثر سيليلي ضخم (*tert*-بوتيل ثنائي فينيل سيليل)، يُنزع بالفلوريد. الثانوية: إيثر 4-ميثوكسي بنزيل، يُنزع بالأكسدة بالمركب DDQ. والكحول الثالثي، المعاق، يمكن غالبًا أن يُترك حرًا، أو يُحمى في صورة إيثر سيليلي صغير ينشطر بحمض معتدل. وكل ظرف يترك المجموعات الأخرى دون مساس.

**تمرين 30.9 ★★.**

لماذا أُنتج الباكليتاكسيل [بالتخليق الجزئي](#def-b3-total-synthesis-total) لا بأي من تخاليقه الكلية؟

**حل التمرين 30.9.**

احتاجت التخاليق الكلية إلى عشرات الخطوات بمردودات إجمالية أدنى بكثير من 1 %؛ أما مركب يحمل النظام الحلقي كاملًا ومعظم المراكز الفراغية، يُستخلص من أوراق الطقسوس الأوروبي، وهو مصدر متجدد، فيُحوَّل في بضع خطوات.

**تمرين 30.10 ★★★.**

يتفاعل 2-ميثيل سيكلوهكسان-1،3-ديون مع ميثيل فينيل كيتون في حلقنة روبنسون. عيّن خطوتي مايكل والألدول وأعطِ الإينون الثنائي الحلقة المتكوّن (كيتون فيلاند–ميشر).

**حل التمرين 30.10.**

إضافة مايكل: يُضاف إينولات الديون (عند C2، بين مجموعتي الكربونيل) إلى الكربون $\beta$ في ميثيل فينيل كيتون، فيعطي ثلاثي كيتون. الألدول: يهاجم إينولات الميثيل كيتون كربونيلَ الحلقة داخل الجزيء، ويعطي نزع الماء السيكلوهكسينون: كيتون فيلاند–ميشر، وهو إين ديون ثنائي الحلقة بمجموعة ميثيل زاوية.

**تمرين 30.11 ★★★.**

بيّن أن الطريق المتقارب في [القضية 30.4](#prop-b3-total-synthesis-convergent) يحتفظ بمادة أكثر بمقدار $y^{-m}$ مرة من الطريق الخطي، وقدّر هذا العامل من أجل $m = 5$ و$m = 15$ بمردود 90 %.

**حل التمرين 30.11.**

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$: بمردود 90 %، 1.7 من أجل $m = 5$ و4.9 من أجل $m = 15$. وكلما طال الطريق، ازداد ربح التقارب.

**تمرين 30.12 ★★★.**

في تحلّق بولي إين، لماذا تعطي الحالات الانتقالية الشبيهة بالكرسي التحامات حلقية *trans*، ولماذا يهم شكل كل رابطة مضاعفة (*E* أو *Z*)؟

**حل التمرين 30.12.**

تنغلق كل حلقة والكاتيون والرابطة المضاعفة المهاجِمة في ترتيب شبيه بالكرسي؛ والإضافة عبر كل رابطة مضاعفة من الجهتين المتقابلتين، وتأخذ المستبدلات مواضع شبه استوائية، وهذا يجعل كل التحام حلقي *trans*. والرابطة المضاعفة *E* تضع امتدادَي سلسلتها بحيث ينتج الالتحام *trans*؛ أما الرابطة *Z* فكانت ستعطي الالتحام *cis*: فهندسة البولي إين تُرمّز الكيمياء الفراغية للناتج.

## 30.7 مسألة: التروبينون في وعاء واحد

**مسألة 30.1.**

مسألة نهاية الأسبوع — التروبينون في وعاء واحد: المكوّنات الثلاثة والمعادلة الموزونة، وتفاعلا مانيخ، والمقارنة بطريق خطي طويل، والكيمياء الفراغية للتروبينون ونواتج اختزاله

معطيات المسألة: يعطي التخليق في وعاء واحد، المُجرى في ماء منظَّم قرب pH 5، التروبينون بمردود 42 %؛ ويحتاج طريق خطي أقدم إلى 14 خطوة بمردود متوسط 75 %.

**الجزء الأول — المكوّنات والمعادلة.**

1. أعطِ صيغ السكسينالدهيد والميثيل أمين وحمض الأسيتون ثنائي الكربوكسيليك والتروبينون.
2. اكتب المعادلة الموزونة.
3. احسب الكتل المولية للمتفاعلات وللتروبينون.
4. احسب الاقتصاد الذري.
5. لماذا يُستعمل حمض الأسيتون ثنائي الكربوكسيليك بدل الأسيتون؟
6. لماذا يفيد التنظيم قرب pH متعادل؟

**الجزء الثاني — الآلية.**

7. اكتب تكوّن أيون الإيمينيوم الأول.
8. بيّن [تفاعل مانيخ](#def-b3-total-synthesis-mannich) الأول.
9. كيف يتكوّن أيون الإيمينيوم الثاني؟
10. بيّن [تفاعل مانيخ](#def-b3-total-synthesis-mannich) الثاني المغلق للحلقة.
11. لماذا تغادر مجموعتا الحمض الكربوكسيلي في صورة $\ce{CO2}$ ؟
12. عُدّ روابط C–C وC–N المتكوّنة.

**الجزء الثالث — وعاء واحد مقابل أربع عشرة خطوة.**

13. احسب [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) للطريق الخطي.
14. احسب نسبة مردود الوعاء الواحد إليه.
15. احسب [مثالية](#def-b3-total-synthesis-economy) الطريق في وعاء واحد.
16. ما الذي يرجّح الطريق في وعاء واحد غير المردود؟
17. لماذا يسمى التخليق في وعاء واحد محاكيًا للطبيعة الحيوية؟
18. سمِّ صنفًا آخر من تفاعلات هذا الفصل يكوّن عدة روابط دفعة واحدة.

**الجزء الرابع — الكيمياء الفراغية.**

19. هل التروبينون كيرالي؟ أوجد عنصر تناظره.
20. لماذا تكون ذرتا الكربون عند رأسي الجسر مركزين فراغيين رغم ذلك؟
21. يعطي اختزال الكيتون كحولين، التروبين والسودوتروبين. ما العلاقة بينهما؟
22. هل التروبين والسودوتروبين كيراليان؟
23. لماذا يقترب الهيدريد من مجموعة الكربونيل من أحد الوجهين تفضيليًا؟
24. اذكر النتيجة: نسبة مردود الوعاء الواحد إلى [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) للطريق الخطي.

**حل المسألة 30.1.**

**1.** $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

**2.** $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

**3.** 86.0 و31.0 و$146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$؛ والتروبينون $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

**4.** $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$: أي 53 %.

**5.** مجموعتا $\ce{CH2}$ المركزيتان فيه، الواقعة كل منهما بين مجموعتي كربونيل، تتحولان بسهولة إلى إينول في الماء؛ أما الأسيتون نفسه فضعيف المحبة للنواة جدًا، ومجموعتا الكربوكسيل المنشِّطتان تغادران بعد ذلك.

**6.** تحتاج أيونات الإيمينيوم إلى أمين حر (والحمض الزائد يبرتنه)، ويحتاج الإينول وتكوّن الإيمينيوم إلى قليل من الحمض: فيوازن pH قريب من التعادل بينهما.

**7.** يُضاف $\ce{CH3NH2}$ إلى إحدى مجموعتي الألدهيد؛ ويعطي فقد الماء أيون الإيمينيوم $\ce{R-CH=N+H-CH3}$.

**8.** يهاجم كربون إينولي في حمض الأسيتون ثنائي الكربوكسيليك كربون الإيمينيوم، فيكوّن رابطة C–C وأمينًا ثانويًا.

**9.** يتكاثف الأمين الثانوي مع مجموعة الألدهيد الثانية في السلسلة نفسها، فيعطي أيون إيمينيوم حلقيًا (خماسيًا).

**10.** يهاجمه الإينول الواقع على الجانب الآخر من الكيتون، فيغلق الحلقة السداسية والهيكل الثنائي الحلقة.

**11.** كل منهما حمض $\beta$-كيتوني، يفقد $\ce{CO2}$ عبر حالة انتقالية حلقية سداسية، فيعطي إينول الكيتون.

**12.** رابطتا C–C ورابطتا C–N.

**13.** $0.75^{14} = 0.018$: أي 1.8 %.

**14.** $42/1.78 = 24$.

**15.** 100 %: خطوة واحدة، كلها بناء روابط.

**16.** عملية واحدة، والماء مذيبًا، ومكوّنات رخيصة، ولا مجموعات حامية وتكاد لا توجد نفايات غير ثنائي أكسيد الكربون والماء.

**17.** يبني النبات الهيكل التروباني من أيون إيمينيوم حلقي مشتق من حمض أميني ومن وحدة مشتقة من الأسيتات، عبر كيمياء من نوع مانيخ نفسه.

**18.** التفاعلات الشلالية (والإضافات الحلقية المكوّنة للحلقات مثل تفاعل ديلز–ألدر).

**19.** لا: [فمستوي مرآة](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/4-symmetry-and-point-groups#def-b3-point-groups-mirror) يمر بالذرة N ومجموعة الميثيل فيها وC3 وأكسجين الكربونيل.

**20.** لكل منهما أربع مجموعات مختلفة، لكنهما صورتان مرآويتان إحداهما للأخرى في مستوي التناظر الخاص بالجزيء: مركب من نمط ميزو.

**21.** متماكبان لامرآويان، يختلفان في اتجاه المجموعة OH على C3 نسبةً إلى الجسر النيتروجيني.

**22.** لا: [فمستوي المرآة](https://one-course.com/books/chemistry/4/ar/chapter/4-symmetry-and-point-groups#def-b3-point-groups-mirror) محفوظ في كليهما.

**23.** وجها مجموعة الكربونيل غير متكافئين: أحدهما يواجه الجسر النيتروجيني، والآخر الجسر ذا ذرتي الكربون، فيعيقان على نحو مختلف.

**24.** يعطي الطريق في وعاء واحد نحو 24 ضعف [المردود الإجمالي](#def-b3-total-synthesis-architecture) للطريق الخطي ذي الأربع عشرة خطوة.