---
title: "Sintesis Asimetris"
book: "Kimia Universitas — Tahun 3"
subject: chemistry
language: id
chapter: 28
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/28-sintesis-asimetris
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
---

# Bab 28 — Sintesis Asimetris

L-DOPA, obat yang meringankan gejala penyakit Parkinson, pada tahun 1970-an menjadi senyawa pertama yang dibuat secara industri melalui [katalisis asimetris](#def-b3-asymmetric-synthesis-asymmetric-catalysis): beberapa gram kompleks rodium kiral, yang dilarutkan bersama sebuah prekursor datar yang akiral di bawah hidrogen, memberikan produk yang salah satu enantiomernya jauh melebihi enantiomer lainnya. Kedua enantiomer sebuah obat dapat berbeda sama sekali dalam efeknya, karena reseptor dan [enzim](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/13-kinetika-kompleks-rantai-enzim-dan-osilasi#def-b3-complex-kinetics-enzyme) yang dijumpainya sendiri bersifat kiral. Bab ini mengukur kemurnian enantiomer, menjelaskan bagaimana lingkungan kiral memilih di antara dua jalur yang saling bayangan cermin, dan membahas strategi-strategi ([kumpulan kiral](#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool), auksiliari, resolusi, katalis logam dan katalis organik) yang membuat enantiomer tunggal.

**Yang sudah kamu ketahui.**

Jilid Tahun 1 mendefinisikan kiralitas, enantiomer, diastereomer, campuran rasemat, rotasi spesifik, aturan CIP, serta reaksi stereoselektif dan stereospesifik; Jilid Tahun 2 membahas hidrogenasi katalitik, epoksidasi, dihidroksilasi, imina, enamina, enolat, reaksi aldol, anulasi Robinson, dan kromatografi. [Bab 12](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#ch-b3-rate-theories) memberikan [persamaan Eyring](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#thm-b3-rate-theories-eyring), [Bab 21](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/21-katalisis-homogen-dalam-industri#ch-b3-homogeneous-catalysis) siklus Wilkinson, dan [Bab 4](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/4-simetri-dan-grup-titik#ch-b3-point-groups) sumbu $C_2$.

![Sebuah aula berisi reaktor berlapis kaca di pabrik yang membuat bahan aktif farmasi. Banyak produknya berupa enantiomer tunggal, yang dibuat melalui katalisis atau resolusi dan diperiksa dengan kromatografi kiral.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/img-04a896e91e5f.jpg)

*Sebuah aula berisi reaktor berlapis kaca di pabrik yang membuat bahan aktif farmasi. Banyak produknya berupa enantiomer tunggal, yang dibuat melalui katalisis atau resolusi dan diperiksa dengan kromatografi kiral.*

## 28.1 Mengukur kemurnian enantiomer

**Definisi 28.1 (Kelebihan enantiomer).**

Untuk campuran enantiomer dalam jumlah $n_R \ge n_S$, yang disebut *kelebihan enantiomer* adalah $\mathrm{ee} = (n_R - n_S)/(n_R + n_S)$ dan *rasio enantiomer* adalah $\mathrm{er} = n_R/n_S$; untuk diastereomer, *kelebihan diastereomer*, de, didefinisikan dengan cara yang sama. Yang disebut *kemurnian optis* adalah rasio rotasi spesifik sebuah sampel terhadap rotasi spesifik enantiomer murninya.

**Proposisi 28.2 (ee dan er).**

$\mathrm{ee} = (\mathrm{er} - 1)/(\mathrm{er} + 1)$ dan $\mathrm{er} = (1 + \mathrm{ee})/(1 - \mathrm{ee})$.

**Bukti.** Bagilah pembilang dan penyebut $(n_R - n_S)/(n_R + n_S)$ dengan $n_S$; menyelesaikannya untuk er memberikan bentuk kedua. ∎

ee sebesar 90 % adalah er 95 : 5, dan ee 98 % adalah er 99 : 1. [Kemurnian optis](#def-b3-asymmetric-synthesis-ee) sama dengan ee hanya jika rotasi sebanding dengan komposisi; pengotor, pelarut, efek konsentrasi, dan rotasi yang kecil pada banyak senyawa membuatnya tidak andal, sehingga ee diukur dengan memisahkan enantiomer-enantiomernya.

**Metode 28.3 (ee dari kromatogram kiral).**

1. Injeksikan rasematnya lebih dahulu, untuk mengenali kedua puncak dan memeriksa pemisahannya (resolusi sampai garis dasar) serta luasnya yang sama.
2. Injeksikan sampelnya dan integrasikan kedua puncak.
3. Enantiomer-enantiomer memberikan respons yang sama pada detektor akiral, sehingga $\mathrm{ee} = (A_1 - A_2)/(A_1 + A_2)$ ; tetapkan puncak-puncaknya dengan standar yang murni enantiomer.

![Kiri: kelebihan enantiomer terhadap selisih energi Gibbs aktivasi kedua jalur yang bersaing, pada tiga suhu: G yang sama memberikan ee yang lebih tinggi pada suhu rendah. Kanan: kromatogram HPLC kiral, luas puncak 97.5 dan 2.5 (model): ee 95 %.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-58302a3e7936.svg)

*Kiri: [kelebihan enantiomer](#def-b3-asymmetric-synthesis-ee) terhadap selisih [energi Gibbs aktivasi](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#def-b3-rate-theories-activation) kedua jalur yang bersaing, pada tiga suhu: $\Delta\Delta G^\ddagger$ yang sama memberikan ee yang lebih tinggi pada suhu rendah. Kanan: kromatogram HPLC kiral, luas puncak 97.5 dan 2.5 (model): ee 95 %.*

NMR membedakan enantiomer hanya dalam lingkungan kiral: zat pelarut kiral membentuk kompleks diastereomer berumur pendek yang sinyalnya berbeda, dan alkohol atau amina kiral yang diubah menjadi kedua ester diastereomernya dengan asam Mosher memperlihatkan konfigurasinya dari pola selisih geseran.

**Metode 28.4 (Konfigurasi dari ester Mosher, secara garis besar).**

1. Buatlah ester MTPA ( *R* ) dan ( *S* ) alkohol itu.
2. Rekamlah spektrum protonnya dan hitunglah $\Delta\delta = \delta_S - \delta_R$ untuk proton-proton di setiap sisi karbon karbinol.
3. Dalam konformasi yang disukai, cincin fenil asam itu melindungi satu sisi: proton dengan $\Delta\delta > 0$ terletak di satu sisi, proton dengan $\Delta\delta < 0$ di sisi lain, yang menempatkan kedua substituen dan memberikan konfigurasinya.

## 28.2 Topisitas dan adisi stereoselektif

**Definisi 28.5 (Reaksi stereoselektif).**

Yang disebut *reaksi enantioselektif* adalah reaksi yang membentuk satu enantiomer produk secara berlebih dibandingkan dengan enantiomer lainnya; sedangkan *reaksi diastereoselektif* membentuk satu diastereomer secara berlebih.

**Definisi 28.6 (Topisitas).**

Dua gugus dalam sebuah molekul disebut *homotopik* jika dipertukarkan oleh rotasi molekul (mengganti salah satunya memberikan senyawa yang sama), *enantiotopik* jika hanya dipertukarkan oleh refleksi (mengganti yang satu atau yang lain memberikan enantiomer), dan *diastereotopik* jika tidak ada [operasi simetri](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/4-simetri-dan-grup-titik#def-b3-point-groups-operation) yang mempertukarkannya (mengganti yang satu atau yang lain memberikan diastereomer).

Kedua hidrogen gugus $\ce{CH2}$ di samping sebuah pusat stereo bersifat [diastereotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity): keduanya memiliki geseran kimia yang berbeda dan saling berkopling, dan itulah sebabnya gugus semacam itu sering tampak sebagai dua sinyal dalam NMR.

**Definisi 28.7 (Muka prokiral).**

Karbon trigonal dengan tiga substituen yang berbeda bersifat *prokiral*: adisi gugus keempat yang berbeda menciptakan pusat stereo. Mukanya yang dilihat dengan ketiga substituen menurut prioritas CIP yang menurun berurutan searah jarum jam disebut *muka Re*; jika berlawanan arah jarum jam, *muka Si*.

![Muka-muka asetofenon. Dilihat dari depan, substituen-substituen karbon karbonil menurut urutan CIP (O, fenil, metil) berurutan berlawanan arah jarum jam: muka depan adalah Si, muka belakang Re.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-56b31ba73c96.svg)

*Muka-muka asetofenon. Dilihat dari depan, substituen-substituen karbon karbonil menurut urutan CIP (O, fenil, metil) berurutan berlawanan arah jarum jam: muka depan adalah *Si*, muka belakang *Re*.*

**Metode 28.8 (Menetapkan muka Re dan Si).**

1. Urutkan ketiga substituen atom trigonal itu menurut aturan CIP (ikatan rangkap menghitung pasangannya dua kali).
2. Lihatlah muka yang ditinjau, dengan bidang trigonal pada bidang halaman.
3. Searah jarum jam 1 $\to$ 2 $\to$ 3: *Re* ; berlawanan arah jarum jam: *Si* .
4. Untuk menamai produknya, tambahkan gugus baru ke arah pengamat dan terapkan aturan CIP pada pusat stereo yang baru; serangan Re tidak selalu memberikan *R* .

**Definisi 28.9 (Model Felkin–Anh dan kendali kelasi).**

Yang disebut *model Felkin–Anh* adalah model yang meramalkan diastereomer utama adisi nukleofilik pada gugus karbonil yang bersebelahan dengan sebuah pusat stereo: gugus terbesar pada pusat itu terletak tegak lurus terhadap bidang karbonil, dan nukleofil mendekat secara anti terhadapnya, melewati gugus terkecil, sepanjang lintasan Bürgi–Dunitz. Di bawah *kendali kelasi*, ion logam yang terikat sekaligus pada oksigen karbonil dan pada gugus donor di pusat stereo mengunci konformasinya, dan nukleofil teradisi pada muka cincin kelat yang kurang terhalang.

**Proposisi 28.10 (Selektivitas Felkin–Anh).**

Untuk aldehida atau keton yang kiral di posisi $\alpha$ tanpa gugus pengelat, produk utamanya adalah produk yang diramalkan [model Felkin–Anh](#def-b3-asymmetric-synthesis-felkin) (sebuah model empiris, yang didukung perhitungan).

**Bukti.** *Diterima tanpa bukti pada tingkat ini.* ∎

![Model Felkin–Anh, dilihat sepanjang ikatan dari karbon karbonil (depan, ikatan ke O dan R) ke pusat stereo (lingkaran belakang, gugus L, M, dan S). Gugus besar tegak lurus terhadap bidang karbonil; nukleofil datang dari sisi yang berlawanan, dekat dengan gugus kecil dan jauh dari oksigen.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-27e757e613a7.svg)

*[Model Felkin–Anh](#def-b3-asymmetric-synthesis-felkin), dilihat sepanjang ikatan dari karbon karbonil (depan, ikatan ke O dan R) ke pusat stereo (lingkaran belakang, gugus L, M, dan S). Gugus besar tegak lurus terhadap bidang karbonil; nukleofil datang dari sisi yang berlawanan, dekat dengan gugus kecil dan jauh dari oksigen.*

## 28.3 Strategi

**Definisi 28.11 (Kumpulan kiral).**

Yang disebut *kumpulan kiral* adalah himpunan senyawa alam yang murah dan murni enantiomer (asam amino, gula, terpena, asam hidroksi) yang dipakai sebagai bahan awal, dengan pusat-pusat stereonya terbawa ke dalam target.

**Definisi 28.12 (Auksiliari kiral).**

Yang disebut *auksiliari kiral* adalah gugus murni enantiomer yang dipasang sementara pada substrat untuk mengendalikan stereokimia sebuah reaksi, lalu dilepaskan dan diperoleh kembali.

Dalam alkilasi Evans, sebuah oksazolidinon yang dibuat dari asam amino diasilasi; enolat litium atau natriumnya, yang terkelat pada gugus karbonil auksiliari itu, diserang oleh alkil halida pada muka yang jauh dari substituen auksiliari, sehingga terbentuk satu diastereomer, sering dengan de di atas 95 %; hidrolisis lalu membebaskan asam kiral itu dan auksiliarinya.

**Definisi 28.13 (Resolusi).**

Yang disebut *resolusi rasemat* adalah pemisahannya menjadi enantiomer-enantiomer, secara klasik dengan mengkristalkan garam diastereomer dengan asam atau basa murni enantiomer. Dalam *resolusi kinetik*, kedua enantiomer bereaksi dengan laju yang berbeda dengan pereaksi atau katalis kiral, dengan selektivitas $s = k_{\mathrm{fast}}/k_{\mathrm{slow}}$. Dalam *resolusi kinetik dinamis*, enantiomer-enantiomer substrat saling berubah dengan cepat sementara salah satunya bereaksi.

**Teorema 28.14 (Persamaan Kagan).**

Dalam [resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution) sebuah rasemat melalui reaksi-reaksi orde satu dengan selektivitas $s$, konversi $c$ dan ee substrat yang tersisa dihubungkan oleh

$$
s = \frac{\ln[(1 - c)(1 - \mathrm{ee})]}{\ln[(1 - c)(1 + \mathrm{ee})]}.
$$

**Bukti.** Setiap enantiomer meluruh secara eksponensial: fraksi yang tersisa adalah $f_1 = \eu^{-k_{\mathrm{fast}}t}$ dan $f_2 = \eu^{-k_{\mathrm{slow}}t}$, sehingga $\ln f_1 = s\ln f_2$. Mulai dari jumlah yang sama, $1 - c = (f_1 + f_2)/2$ dan $\mathrm{ee} = (f_2 - f_1)/(f_1 + f_2)$. Maka $(1 - c)(1 - \mathrm{ee}) = \tfrac12(f_1 + f_2)\cdot 2f_1/(f_1 + f_2) = f_1$ dan dengan cara yang sama $(1 - c)(1 + \mathrm{ee}) = f_2$. Jadi $s = \ln f_1/\ln f_2$ adalah rasio yang dinyatakan. ∎

![Resolusi kinetik: ee substrat yang tersisa (garis utuh) dan produk (putus-putus) terhadap konversi, untuk tiga selektivitas. Substrat selalu dapat dibuat murni enantiomer dengan melanjutkan reaksi cukup jauh, dengan mengorbankan rendemen; produk paling murni pada konversi rendah.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-7df2b0965002.svg)

*[Resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution): ee substrat yang tersisa (garis utuh) dan produk (putus-putus) terhadap konversi, untuk tiga selektivitas. Substrat selalu dapat dibuat murni enantiomer dengan melanjutkan reaksi cukup jauh, dengan mengorbankan rendemen; produk paling murni pada konversi rendah.*

**Proposisi 28.15 (Resolusi kinetik dinamis).**

Jika enantiomer-enantiomer substrat saling berubah jauh lebih cepat daripada laju reaksi masing-masing, seluruh rasemat dapat diubah menjadi satu enantiomer produk, dengan ee yang ditentukan oleh $s$: $\mathrm{er} = s$.

**Bukti.** Rasemisasi yang cepat menjaga kedua enantiomer substrat dalam jumlah yang sama setiap saat. Produk-produk lalu terbentuk dengan laju yang perbandingannya $k_{\mathrm{fast}}[\mathrm A] : k_{\mathrm{slow}}[\mathrm A] = s$, dan tidak ada yang menghentikan reaksi sebelum seluruh substrat, sebagian besar melalui enantiomer yang cepat, habis terpakai: rendemennya dapat mencapai 100 % dengan $\mathrm{er} = s$. ∎

**Metode 28.16 (Memilih strategi).**

1. Jika pusat-pusat stereo target terdapat dalam senyawa alam yang murah, mulailah dari [kumpulan kiral](#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool) .
2. Untuk sintesis sekali jalan, atau untuk menetapkan sebuah pusat secara andal di samping gugus karbonil, pakailah auksiliari, dengan biaya dua tahap tambahan.
3. Jika rasematnya murah dan enantiomer yang tidak dikehendaki dapat didaur ulang atau dirasemisasi, resolusikan rasemat itu (secara klasik, kinetik, atau dinamis).
4. Untuk skala besar, carilah katalis asimetris: satu pusat stereo dibuat per perputaran katalitik, tanpa limbah kiral stoikiometrik.

## 28.4 Katalisis asimetris dengan logam

**Definisi 28.17 (Katalisis asimetris).**

Yang disebut *katalisis asimetris* adalah sintesis enantioselektif dengan katalis kiral yang dipakai dalam jumlah kecil; untuk katalis logam, kiralitasnya biasanya berasal dari *ligan kiral*.

**Teorema 28.18 (Selektivitas dari energi).**

Jika dua produk enantiomer terbentuk melalui keadaan transisi diastereomer dengan faktor praeksponensial yang sama, secara ireversibel, di bawah kendali kinetika, $\mathrm{er} = \exp(\Delta\Delta G^\ddagger/RT)$, dengan $\Delta\Delta G^\ddagger$ selisih [energi Gibbs aktivasi](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#def-b3-rate-theories-activation) keduanya.

**Bukti.** Menurut [persamaan Eyring](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#thm-b3-rate-theories-eyring) ([Bab 12](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/12-teori-laju-reaksi#ch-b3-rate-theories)), $k_i = (k_BT/h)\eu^{-\Delta G_i^\ddagger/RT}$; kedua produk terbentuk dari pereaksi yang sama, sehingga pada setiap saat lajunya berbanding $k_1/k_2 = \eu^{(\Delta G_2^\ddagger - \Delta G_1^\ddagger)/RT}$, demikian pula jumlah yang terbentuk. ∎

Pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, ee sebesar 99 % (er 199) memerlukan $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$, kira-kira energi satu ikatan hidrogen; pada $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ sudah cukup.

**Proposisi 28.19 (Ligan bersimetri C2C_2C2​).**

[Ligan kiral](#def-b3-asymmetric-synthesis-asymmetric-catalysis) bersimetri $C_2$ mengurangi menjadi setengah jumlah keadaan transisi diastereomer yang harus dibandingkan, karena kedua situs koordinasi yang disisakannya setara.

**Bukti.** Rotasi $C_2$ katalis memetakan satu situs bebas ke situs yang lain dan membiarkan katalis tidak berubah; karena itu setiap keadaan transisi pada satu situs identik dengan keadaan transisi terputar pada situs yang lain. Hanya modus-modus pengikatan pada satu situs (muka substrat, orientasi) yang perlu dibandingkan. ∎

Knowles memakai monofosfina kiral, lalu difosfina bersimetri $C_2$ DIPAMP, bersama rodium untuk menghidrogenasi sebuah enamida menjadi asam amino terlindung L-DOPA; BINAP Noyori, bersama rutenium, menghidrogenasi keton dan alkena terfungsionalisasi, dan, jika dipadukan dengan diamina kiral, keton sederhana dengan ee yang sangat tinggi. Dalam hidrogenasi enamida dengan rodium, produk utama berasal dari kompleks katalis–substrat minor yang kurang stabil, yang bereaksi jauh lebih cepat dengan hidrogen: selektivitas ditentukan pada keadaan transisi, bukan oleh [populasi](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/10-termodinamika-statistik-fungsi-partisi#def-b3-partition-functions-boltzmann) zat-zat antara (asas Curtin–Hammett).

**Definisi 28.20 (Epoksidasi Sharpless).**

Yang disebut *epoksidasi Sharpless* adalah epoksidasi enantioselektif alkohol alilik oleh *tert*-butil hidroperoksida, yang dikatalisis oleh titanium(IV) isopropoksida dengan dietil tartrat yang murni enantiomer; alkohol itu terikat pada titanium, yang mengantarkan oksigen ke satu muka alkena, yang dipilih oleh tartrat itu.

![Jembatan keledai Sharpless. Dengan alkohol alilik yang digambar pada bidang, dan gugus CH2OH di kanan bawah, L-(+)-dietil tartrat mengantarkan oksigen dari bawah bidang dan D-(-)-dietil tartrat dari atas, apa pun substituen R1 sampai R3-nya.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-d77ce9993074.svg)

*Jembatan keledai Sharpless. Dengan alkohol alilik yang digambar pada bidang, dan gugus $\ce{CH2OH}$ di kanan bawah, L-($+$)-dietil tartrat mengantarkan oksigen dari bawah bidang dan D-($-$)-dietil tartrat dari atas, apa pun substituen $\mathrm R^1$ sampai $\mathrm R^3$-nya.*

Gagasan yang sama, yaitu logam yang dipegang dalam kantong kiral oleh ligan alam yang murah, memberikan dihidroksilasi asimetris Sharpless untuk alkena dengan osmium dan ligan alkaloid kina. Jika ligannya tidak murni enantiomer, ee produk tidak harus sebanding dengan ee ligan: agregat dua ligan, dengan aktivitas yang berbeda untuk pasangan homokiral dan heterokiral, memberikan efek taklinear, yang kadang-kadang berupa amplifikasi yang berguna.

## 28.5 Organokatalisis

**Definisi 28.21 (Organokatalisis).**

Yang disebut *organokatalisis* adalah katalisis oleh molekul organik kecil tanpa logam. Dalam *katalisis enamina*, sebuah amina sekunder mengubah keton atau aldehida menjadi enamina yang nukleofilik; dalam *katalisis iminium*, amina itu mengubah aldehida $\alpha,\beta$-tak jenuh menjadi ion iminium yang elektrofilik dengan LUMO yang lebih rendah.

![Reaksi aldol yang dikatalisis prolina, keadaan transisi skematis: enamina yang terbentuk dari aseton dan nitrogen pirolidina menyerang aldehida, yang oksigennya dipegang oleh ikatan hidrogen dengan asam karboksilat katalis; ikatan itu menetapkan muka aldehida mana yang diserang.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-afb6beaca725.svg)

*Reaksi aldol yang dikatalisis prolina, keadaan transisi skematis: enamina yang terbentuk dari aseton dan nitrogen pirolidina menyerang aldehida, yang oksigennya dipegang oleh ikatan hidrogen dengan asam karboksilat katalis; ikatan itu menetapkan muka aldehida mana yang diserang.*

Prolina, sebuah asam amino yang murah, mengkatalisis reaksi aldol intramolekular triketon dengan ee yang tinggi (keton Hajos–Parrish dan Wieland–Miescher, yang dipakai sejak tahun 1970-an untuk sintesis steroid) dan, seperti yang diperlihatkan pada 2000, reaksi aldol antarmolekul aseton dengan aldehida. Imidazolidinon kiral bekerja melalui ion iminium dalam reaksi Diels–Alder dan adisi konjugat; asam fosfat kiral, yaitu asam Brønsted kuat dengan kantong kiral, mengaktifkan imina melalui protonasi. Organokatalis stabil terhadap udara dan air serta tidak meninggalkan logam dalam produk.

**Di laboratorium — Sebuah analisis HPLC kiral.**

Kolom kiral, yaitu silika yang dilapisi turunan selulosa atau amilosa, disetimbangkan dengan campuran heksana–isopropanol. Rasemat diinjeksikan lebih dahulu dan perbandingan pelarut diatur sampai kedua puncak terpisah sampai garis dasar; lalu sampel, yang dilarutkan dalam eluen pada sekitar satu miligram per mililiter, diinjeksikan, dan puncak-puncaknya diintegrasikan pada panjang gelombang yang diserap keduanya.

**Keselamatan.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-4eedada96ddc.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-16d319f07c40.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-8e4c7d47ff36.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-62fdf82d203a.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-asymmetric-synthesis/fig-831fae79d6bd.svg)

*tert*-Butil hidroperoksida: mudah menyala, swareaktif jika dipanaskan, beracun jika bersentuhan dengan kulit, korosif, pemeka, diduga menyebabkan cacat genetik; zat itu dipakai sebagai larutan, disimpan dingin, tidak pernah dipekatkan, dan peroksida berlebih dimusnahkan sebelum pengerjaan. Titanium(IV) isopropoksida: mudah menyala, iritan, terurai oleh kelembapan.

**Sejarah — Dua hadiah untuk katalisis asimetris.**

William Knowles, Ryoji Noyori, dan Barry Sharpless berbagi Hadiah Nobel Kimia 2001 untuk hidrogenasi dan oksidasi yang dikatalisis secara kiral. Benjamin List dan David MacMillan, yang pada 2000 telah memperlihatkan bahwa molekul organik kecil dapat mengkatalisis [reaksi enantioselektif](#def-b3-asymmetric-synthesis-selective) seluas kompleks logam, menerima hadiah 2021.

## 28.6 Latihan

**Latihan 28.1 ★.**

Konversikan: ee 80 % menjadi er; er 99 : 1 menjadi ee; ee 50 % menjadi persentase setiap enantiomer.

**Solusi Latihan 28.1.**

ee 80 %: $\mathrm{er} = 1.8/0.2 = 9$ (90 : 10). er 99 : 1: $\mathrm{ee} = 98/100 = 98$ %. ee 50 %: 75 % dan 25 %.

**Latihan 28.2 ★.**

Sebuah kromatogram HPLC kiral memperlihatkan puncak-puncak dengan luas 1840 dan 60 untuk kedua enantiomer. Hitunglah ee-nya.

**Solusi Latihan 28.2.**

$(1840 - 60)/(1840 + 60) = 0.937$: ee 93.7 %, yaitu er $1840/60 = 31$.

**Latihan 28.3 ★.**

Tetapkan [muka Re](#def-b3-asymmetric-synthesis-faces) dan Si karbon karbonil propanal, dan namailah alkohol yang terbentuk melalui adisi nukleofil metil pada [muka Re](#def-b3-asymmetric-synthesis-faces).

**Solusi Latihan 28.3.**

Prioritas O $>$ etil $>$ H. Jika digambar dengan O di atas, etil di kiri bawah, dan H di kanan bawah, muka depannya adalah *Si* dan muka belakangnya *Re*. Gugus metil yang ditambahkan dari [muka Re](#def-b3-asymmetric-synthesis-faces), dengan prioritas OH $>$ etil $>$ metil $>$ H dalam produk, memberikan (*R*)-butan-2-ol.

**Latihan 28.4 ★.**

Apakah kedua proton metilena etanol bersifat [homotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity), [enantiotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity), atau [diastereotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity)? Dan proton-proton gugus $\ce{CH2}$ 2-butanol?

**Solusi Latihan 28.4.**

Etanol: [enantiotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity) (dipertukarkan oleh [bidang cermin](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/4-simetri-dan-grup-titik#def-b3-point-groups-mirror) molekul; geseran sama dalam pelarut akiral). Butan-2-ol: [diastereotopik](#def-b3-asymmetric-synthesis-topicity) (bersebelahan dengan pusat stereo; geseran berbeda).

**Latihan 28.5 ★★.**

Hitunglah $\Delta\Delta G^\ddagger$ yang diperlukan untuk ee 99 % pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ dan pada $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, serta ee yang diberikan pada $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ oleh katalis yang memberikan ee 80 % pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ($\Delta\Delta G^\ddagger$ yang sama).

**Solusi Latihan 28.5.**

er 199: $RT\ln 199 = 13.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ pada $298\,\mathrm{K}$, $8.6\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ pada $195\,\mathrm{K}$. ee 80 % pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ adalah er 9, $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 9 = 5.45\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$; pada $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$, $\mathrm{er} = \eu^{5450/(8.314 \times 195.15)} = 28.7$, ee 93 %.

**Latihan 28.6 ★★.**

Sebuah sampel amina memiliki $[\alpha]_D = -12.0$ pada kondisi tempat enantiomer (*S*) murni memiliki $-15.0$ (data latihan). Berikan [kemurnian optisnya](#def-b3-asymmetric-synthesis-ee) dan persentase enantiomer-enantiomernya, dengan menganggap rotasi sebanding dengan komposisi. Mengapa pengukuran ini kurang andal dibandingkan dengan kromatografi?

**Solusi Latihan 28.6.**

[Kemurnian optis](#def-b3-asymmetric-synthesis-ee) $12.0/15.0 = 80$ %: 90 % (*S*) dan 10 % (*R*). Rotasi yang kecil, pengotor, efek konsentrasi dan pelarut, serta hubungan rotasi–komposisi yang tidak linear membuatnya tidak andal; kromatografi memisahkan dan menghitung enantiomer-enantiomer itu secara langsung.

**Latihan 28.7 ★★.**

Pada asetilasi alkohol rasemat yang dikatalisis lipase, alkohol yang tersisa memiliki ee 90 % pada konversi 60 %. Hitunglah $s$.

**Solusi Latihan 28.7.**

$s = \ln(0.40 \times 0.10)/\ln(0.40 \times 1.90) = -3.22/-0.274 = 12$.

**Latihan 28.8 ★★.**

Ramalkan epoksida yang terbentuk dari (*E*)-heks-2-en-1-ol dengan L-($+$)-dietil tartrat, dan dengan D-($-$)-dietil tartrat.

**Solusi Latihan 28.8.**

Dengan L-($+$)-dietil tartrat, (2*S*,3*S*)-2,3-epoksiheksan-1-ol; dengan D-($-$)-dietil tartrat, enantiomernya, (2*R*,3*R*).

**Latihan 28.9 ★★.**

(*S*)-2-fenilpropanal direaksikan dengan metilmagnesium bromida. Pakailah [model Felkin–Anh](#def-b3-asymmetric-synthesis-felkin) untuk meramalkan diastereomer utamanya.

**Solusi Latihan 28.9.**

L = fenil, M = metil, S = H. Untuk aldehida (*S*), konformer reaktifnya memiliki fenil yang tegak lurus terhadap bidang karbonil dan hidrogen di samping lintasan nukleofil, yang menyerang secara anti terhadap fenil. Penentuan konfigurasinya memberikan (2*S*,3*S*)-3-fenilbutan-2-ol sebagai diastereomer utama.

**Latihan 28.10 ★★★.**

Tunjukkan bahwa dalam [resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution), ee produk menuju $(s - 1)/(s + 1)$ pada konversi rendah, dan hitunglah nilainya untuk $s = 20$. Mengapa [resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution) lebih baik untuk memurnikan substrat daripada untuk membuat produk?

**Solusi Latihan 28.10.**

Pada awalnya kedua enantiomer hadir dalam jumlah yang sama, sehingga produk-produknya terbentuk dengan perbandingan $k_{\mathrm{fast}} : k_{\mathrm{slow}} = s$: $\mathrm{ee}_p = (s - 1)/(s + 1)$, 0.905 untuk $s = 20$. Selama reaksi berlangsung, enantiomer yang cepat terkuras dan ee produk turun, sedangkan ee substrat naik menuju 1: substrat selalu dapat dimurnikan dengan melanjutkan reaksi; produk tidak dapat.

**Latihan 28.11 ★★★.**

Sebuah keton dengan pusat stereo yang dapat dirasemisasi di samping gugus karbonil direduksi oleh [enzim](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/13-kinetika-kompleks-rantai-enzim-dan-osilasi#def-b3-complex-kinetics-enzyme) dengan $s = 99$, sementara rasemisasinya berlangsung cepat. Rendemen dan ee berapakah yang dapat dicapai? Bandingkan dengan [enzim](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/13-kinetika-kompleks-rantai-enzim-dan-osilasi#def-b3-complex-kinetics-enzyme) yang sama tanpa rasemisasi, yang dihentikan pada konversi 50 %.

**Solusi Latihan 28.11.**

Dengan rasemisasi yang cepat: rendemen sampai 100 %, $\mathrm{er} = 99$, ee 98 %. Tanpa rasemisasi, pada konversi 50 %: rendemen paling banyak 50 %, dan ee produk 93 % (ee substratnya juga 93 %).

**Latihan 28.12 ★★★.**

Jelaskan dengan asas Curtin–Hammett bagaimana kompleks katalis–substrat minor dapat memberikan produk utama, dengan memakai dua kompleks dalam kesetimbangan ($K = 10$ yang menguntungkan A) yang bereaksi dengan $k_B/k_A = 600$.

**Solusi Latihan 28.12.**

Jika kedua kompleks saling berubah lebih cepat daripada laju reaksinya masing-masing, rasio produknya adalah $k_B[\mathrm B]/(k_A[\mathrm A]) = 600/10 = 60$: kompleks minor B memberikan 98 % produk (ee 97 %). Selektivitas ditentukan oleh selisih antara kedua keadaan transisi, bukan oleh [populasi](https://one-course.com/books/chemistry/4/id/chapter/10-termodinamika-statistik-fungsi-partisi#def-b3-partition-functions-boltzmann) zat-zat antara.

## 28.7 Soal: Rute L-DOPA

**Soal 28.1.**

Soal akhir pekan — rute L-DOPA: enamida prokiral dan muka-mukanya, energi di balik ee 95 %, pemurnian dengan kristalisasi, dan apa yang akan diperlukan oleh sebuah resolusi kinetik

Data soal: hidrogenasi prekursor enamida yang dikatalisis rodium pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ memberikan asam amino (*S*) terlindung dengan ee 95 %. Produk mentahnya, 100 g, direkristalisasi: larutan induk menahan seluruh enantiomer minor dan 5.0 g enantiomer mayor.

**Bagian I — Substrat.**

1. Mengapa enamida itu [prokiral](#def-b3-asymmetric-synthesis-faces) ? Karbon manakah yang menjadi pusat stereo?
2. Apakah yang akan diberikan oleh katalis akiral?
3. Mengapa gugus amida pada alkena penting bagi katalis?
4. Apakah yang dilakukan difosfina kiral?
5. Apakah produk utama terbentuk dari kompleks katalis–substrat yang lebih stabil?
6. Mengapa hidrogen ditambahkan hanya pada satu muka dalam setiap kompleks?

**Bagian II — Energi.**

7. Berikan er untuk ee 95 %.
8. Hitunglah $\Delta\Delta G^\ddagger$ pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ .
9. Ee berapakah yang akan diberikan oleh $\Delta\Delta G^\ddagger$ yang sama pada $-78\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ ?
10. Ee berapakah yang akan diberikan pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ oleh $\Delta\Delta G^\ddagger$ yang $2\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ lebih besar?
11. Bandingkan $9\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$ dengan energi sebuah ikatan hidrogen, lalu berilah komentar.
12. Mengapa reaksinya tidak dijalankan pada suhu yang lebih dingin saja?

**Bagian III — Kristalisasi.**

13. Hitunglah massa kedua enantiomer dalam produk mentah.
14. Hitunglah massa dan ee kristalnya.
15. Hitunglah rendemen kristalisasi itu.
16. Mengapa kristalisasi dapat menaikkan ee sebuah sampel tetapi tidak pernah dapat menciptakannya dari rasemat (untuk senyawa yang mengkristal sebagai senyawa rasemat)?
17. Bagaimana ee akhirnya diperiksa?

**Bagian IV — [Resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution) sebagai gantinya.**

18. Berapakah rendemen maksimum satu enantiomer melalui [resolusi kinetik](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution) sederhana?
19. Hitunglah $s$ yang diperlukan untuk ee 95 % substrat yang tersisa pada konversi 55 %.
20. Berapakah rendemen substrat itu yang diperoleh?
21. Bagaimana [resolusi kinetik dinamis](#def-b3-asymmetric-synthesis-resolution) akan mengubah rendemennya?
22. Mengapa hidrogenasi asimetris merupakan pilihan industri yang lebih baik?
23. Mengapa rodium harus disingkirkan dari obat itu, dan bagaimana kadarnya diukur?
24. Nyatakan hasilnya: $\Delta\Delta G^\ddagger$ untuk ee 95 % pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ .

**Solusi Soal 28.1.**

**1.** Karbon alkena yang membawa nitrogen memiliki tiga substituen yang berbeda dan dua muka yang berbeda; hidrogen yang ditambahkan padanya menjadikan karbon-$\alpha$ asam amino itu sebuah pusat stereo.

**2.** Rasemat: kedua muka diserang dengan laju yang sama.

**3.** Oksigen karbonilnya mengikat rodium bersama ikatan C=C: substrat dipegang sebagai kelat, dalam geometri tetap yang dapat dibedakan oleh ligan.

**4.** Difosfina itu membangun kantong kiral di sekeliling logam (bersimetri $C_2$): kedua cara mengikat substrat, melalui muka yang satu atau yang lain, bersifat diastereomer, dengan energi dan kereaktifan yang berbeda.

**5.** Tidak: kompleks minor bereaksi jauh lebih cepat dengan hidrogen (Curtin–Hammett).

**6.** Logam berada pada satu muka alkena yang terikat, dan hidrogen-hidrogennya dipindahkan dari logam.

**7.** $\mathrm{er} = 1.95/0.05 = 39$.

**8.** $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 = 8.314 \times 298.15 \times 3.664 = 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.

**9.** $\mathrm{er} = \eu^{9082/(8.314 \times 195.15)} = 270$: ee 99.3 %.

**10.** $\mathrm{er} = \eu^{11082/(8.314 \times 298.15)} = 87$: ee 97.7 %.

**11.** Kurang dari sebuah ikatan hidrogen yang khas: perbedaan kecil dalam kontak sterik atau satu interaksi lemah antara substrat dan ligan menentukan hasilnya, dan itulah sebabnya katalis semacam itu sulit dirancang dari prinsip-prinsip dasar.

**12.** Lajunya turun, kelarutan hidrogen dan perilaku katalis berubah pada suhu rendah, dan mendinginkan reaktor yang besar memerlukan energi.

**13.** 97.5 g enantiomer (*S*) dan 2.5 g enantiomer (*R*).

**14.** $97.5 - 5.0 = 92.5\,\mathrm{g}$ kristal, yang praktis murni enantiomer.

**15.** $92.5/100 = 92.5$ % dari produk mentah (95 % dari enantiomer (*S*)).

**16.** Kristal-kristal mengambil enantiomer yang berlebih, sedangkan bagian rasematnya tetap dalam larutan bersama enantiomer minor; dari rasemat tidak ada kelebihan yang dapat dikumpulkan, dan kristalisasi memberikan kristal rasemat.

**17.** Dengan HPLC kiral terhadap acuan rasemat.

**18.** 50 %: hanya enantiomer yang lambat yang bertahan.

**19.** $s = \ln(0.45 \times 0.05)/\ln(0.45 \times 1.95) = -3.79/-0.131 = 29$.

**20.** 45 % rasemat (88 % enantiomer yang dikehendaki yang ada pada awalnya, dengan ee 95 %).

**21.** Dengan rasemisasi substrat yang cepat, rendemennya dapat mendekati 100 %.

**22.** Hidrogenasi itu mengubah seluruh prekursor akiral yang murah menjadi enantiomer yang tepat, dengan katalis yang dipakai dalam jumlah sangat kecil dan tanpa enantiomer yang terbuang.

**23.** Rodium beracun dan residunya dalam obat dibatasi sampai beberapa bagian per juta; residu itu diukur dengan spektrometri massa plasma gandeng induktif.

**24.** Ee 95 % pada $25\,{}^{\circ}\mathrm{C}$ bersesuaian dengan $\Delta\Delta G^\ddagger = RT\ln 39 \approx 9.1\,\mathrm{kJ}/\mathrm{mol}$.