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title: "Química bioinorgânica"
book: "Química universitária — 3.º ano"
subject: chemistry
language: pt
chapter: 24
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/24-quimica-bioinorganica
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
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# Capítulo 24 — Química bioinorgânica

Nosso sangue é vermelho por causa do ferro; o sangue de um límulo é incolor em suas veias e fica azul ao ar, porque transporta o oxigênio sobre o cobre. A vida usa um punhado de íons metálicos para as tarefas que nenhum grupo orgânico consegue fazer: ligar o oxigênio de modo reversível, deslocar elétrons um a um, quebrar a água, reduzir o nitrogênio, tornar uma molécula de água ácida o bastante para atacar o dióxido de carbono. Este capítulo lê essas tarefas com as ferramentas da química de coordenação: [ácidos duros](#def-b3-bioinorganic-hsab) e moles, campos ligantes e estados de spin, equilíbrios e leis de velocidade, e termina com os metais usados como fármacos.

**O que você já sabe.**

O volume do 2.º ano tratou dos $\alpha$-aminoácidos, das cadeias laterais e dos peptídeos, das nucleobases e dos nucleotídeos, dos complexos de coordenação, dos campos ligantes, do spin alto e baixo, e dos nucleófilos e eletrófilos duros e moles; o volume do 1.º ano, das constantes de complexação e da escala de pL. O [Capítulo 18](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/18-espectros-eletronicos-e-magnetismo-dos-complexos#ch-b3-complex-spectra-magnetism) e o [Capítulo 19](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#ch-b3-complex-mechanisms) deram os espectros, a teoria de Marcus e a aquação da cisplatina, o [Capítulo 13](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#ch-b3-complex-kinetics), a cinética de Michaelis–Menten, e o [Capítulo 8](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/8-rmn-em-profundidade-pulsos-relaxacao-e-2d#ch-b3-advanced-nmr), o tempo de relaxação $T_1$.

![Um límulo do Atlântico. Seu sangue transporta o oxigênio sobre a hemocianina, uma proteína de cobre, e é azul quando oxigenado. Fotografia: Kaldari, CC0.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/img-fee878144b24.jpg)

*Um límulo do Atlântico. Seu sangue transporta o oxigênio sobre a hemocianina, uma proteína de cobre, e é azul quando oxigenado. Fotografia: Kaldari, CC0.*

## 24.1 Os metais na biologia

**Definição 24.1 (Metaloproteínas).**

Uma *metaloproteína* é uma proteína que contém íons metálicos ligados; uma *metaloenzima* é uma metaloproteína que catalisa uma reação. Um *cofator* é uma espécie não proteica, um íon metálico ou uma molécula pequena, ligada a uma proteína e necessária à sua atividade.

Os metais que importam em quantidade são o sódio, o potássio, o magnésio e o cálcio, que sobretudo transportam carga e sustentam estruturas; os metais de transição ferro, zinco, cobre, manganês, cobalto, molibdênio e níquel ocorrem em traços, mas comandam boa parte da química. Uma proteína escolhe seu metal pelos átomos doadores que oferece e por sua geometria.

**Definição 24.2 (Ácidos duros e moles).**

Um *ácido duro* é um ácido de Lewis pequeno, muito carregado, pouco polarizável ($\ce{H+}$, $\ce{Mg^2+}$, $\ce{Ca^2+}$, $\ce{Fe^3+}$); um *ácido mole* é um ácido grande, polarizável e de carga baixa ($\ce{Cu+}$, $\ce{Ag+}$, $\ce{Hg^2+}$, $\ce{Cd^2+}$). O *princípio dos ácidos e bases duros e moles* afirma que os ácidos duros se ligam preferencialmente às bases duras (doadores de oxigênio, fluoreto) e os ácidos moles às bases moles (doadores de enxofre, iodeto).

Nas proteínas, os carboxilatos e os fenolatos são duros, o tiolato da cisteína e o tioéter da metionina, moles, e o imidazol da histidina, intermediário. O ferro(III) fica entre doadores de oxigênio, o cobre(I) entre doadores de enxofre, o zinco, um ácido intermediário, com histidina e cisteína; o mercúrio e o cádmio são tóxicos em parte porque capturam as cisteínas das [enzimas](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme).

**Definição 24.3 (Série de Irving–Williams).**

A *série de Irving–Williams* é a ordem de estabilidade dos complexos de spin alto dos íons divalentes da primeira série de transição com um dado ligante: $\ce{Mn^2+} < \ce{Fe^2+} < \ce{Co^2+} < \ce{Ni^2+} < \ce{Cu^2+} > \ce{Zn^2+}$.

**Proposição 24.4 (Ordem de Irving–Williams).**

A série vale para quase todos os ligantes (uma observação experimental); ela acompanha a diminuição do raio iônico do manganês ao cobre, a energia de estabilização do campo ligante, nula para $d^5$, máxima para $d^8$, e a distorção de Jahn–Teller do cobre(II), que encurta quatro de suas ligações.

**Argumento.** O raio diminui ao longo da série à medida que a carga nuclear cresce, o que reforça a atração eletrostática de todo ligante. A estabilização do campo ligante dos íons octaédricos de spin alto ([Capítulo 18](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/18-espectros-eletronicos-e-magnetismo-dos-complexos#ch-b3-complex-spectra-magnetism)) é $0$, $4$, $8$, $12$ e $6\,\mathrm{Dq}$ de $d^5$ a $d^9$, e $0$ para $d^{10}$: ela reforça a tendência até o níquel e cai para o zinco; o cobre(II) recupera mais do que sua estabilização sugere por sua distorção tetragonal, que dá quatro ligações curtas e fortes. ∎

Uma consequência que as células precisam gerenciar: o cobre e o zinco desbancariam os outros íons na maioria dos sítios, de modo que suas concentrações livres são mantidas extremamente baixas por proteínas transportadoras dedicadas.

## 24.2 O transporte de oxigênio

**Definição 24.5 (Porfirinas e heme).**

Uma *porfirina* é um macrociclo aromático grande e plano de quatro anéis pirrol unidos por pontes metino, cujos quatro nitrogênios ligam um íon metálico em seu centro. O *heme* é o complexo de ferro da protoporfirina IX, o [cofator](#def-b3-bioinorganic-metalloprotein) da hemoglobina, da mioglobina e dos citocromos.

Na mioglobina e na hemoglobina, o ferro do [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) tem um quinto ligante abaixo do anel, o nitrogênio da histidina proximal, e um sexto sítio livre para o $\ce{O2}$. O ferro(II) desóxi é de spin alto: um elétron no orbital $d_{x^2-y^2}$, que aponta para os quatro nitrogênios, o torna grande demais para o buraco do anel, e ele fica fora do plano, do lado da histidina. Ao ligar o $\ce{O2}$, ele passa a spin baixo, menor, e entra no plano, puxando consigo a histidina e a hélice da proteína.

![O ferro do heme visto de perfil, com seu deslocamento em relação ao anel desenhado em escala (1 Å para 1.35 cm; as demais distâncias são esquemáticas). Na desoxi-hemoglobina, o ferro(II) de spin alto fica 0.34\, Å abaixo do plano médio dos quatro nitrogênios pirrólicos, do lado da histidina proximal; na oxi-hemoglobina, ele fica a menos de 0.05\, Å do plano, com o O2 ligado pela extremidade e angular (distâncias calculadas a partir de estruturas cristalinas).](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-778cd1144cd1.svg)

*O ferro do [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) visto de perfil, com seu deslocamento em relação ao anel desenhado em escala (1 Å para 1.35 cm; as demais distâncias são esquemáticas). Na desoxi-hemoglobina, o ferro(II) de spin alto fica $0.34\,\text{Å}$ abaixo do plano médio dos quatro nitrogênios pirrólicos, do lado da histidina proximal; na oxi-hemoglobina, ele fica a menos de $0.05\,\text{Å}$ do plano, com o $\ce{O2}$ ligado pela extremidade e angular (distâncias calculadas a partir de estruturas cristalinas).*

O dioxigênio ligado é mais bem descrito como superóxido sobre ferro(III), $\ce{Fe^{III}-O2^-}$, do que como $\ce{O2}$ neutro sobre ferro(II): o complexo é diamagnético porque os elétrons desemparelhados dos dois centros se acoplam. A proteína impede a oxidação irreversível a ferro(III) e água, que um [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) isolado em água sofre imediatamente.

**Definição 24.6 (Ligação cooperativa).**

A ligação a uma proteína com vários sítios é uma *ligação cooperativa* quando a ligação de um ligante aumenta a afinidade dos sítios restantes. O *coeficiente de Hill* $n$ é a inclinação do gráfico de Hill, $\log\frac{\theta}{1 - \theta}$ em função de $\log p$, na meia-saturação ($\theta$ é a fração de sítios ocupados).

**Proposição 24.7 (Um único sítio).**

Para uma proteína com um sítio, $\mathrm{P + O_2 \rightleftharpoons PO_2}$, a fração ocupada é $\theta = p/(p_{50} + p)$, onde $p_{50}$ é a constante de dissociação expressa como pressão.

**Demonstração.** $K_d = [\mathrm P]p/[\mathrm{PO_2}] = p_{50}$, logo $[\mathrm{PO_2}] = [\mathrm P]p/p_{50}$, e $\theta = [\mathrm{PO_2}]/([\mathrm P] + [\mathrm{PO_2}]) = (p/p_{50})/(1 + p/p_{50})$. ∎

**Teorema 24.8 (Equação de Hill).**

Para uma proteína com $n$ sítios que estão ou todos vazios ou todos ocupados, $\mathrm{P + n\,O_2 \rightleftharpoons P(O_2)_n}$,

$$
\theta = \frac{p^n}{p_{50}^n + p^n}, \qquad \log\frac{\theta}{1 - \theta} = n\log p - n\log p_{50}.
$$

**Demonstração.** $K_d = [\mathrm P]p^n/[\mathrm{P(O_2)_n}]$; escreva $K_d = p_{50}^n$. A fração de sítios ocupados é a de moléculas na forma ocupada, $\theta = [\mathrm{P(O_2)_n}]/([\mathrm P] + [\mathrm{P(O_2)_n}]) = (p/p_{50})^n/(1 + (p/p_{50})^n)$. Então $\theta/(1 - \theta) = (p/p_{50})^n$, e tomando os logaritmos obtém-se a reta de inclinação $n$. ∎

A hemoglobina, com quatro sítios, não é totalmente cooperativa: seu [coeficiente de Hill](#def-b3-bioinorganic-cooperativity) fica bem abaixo de 4, em torno de 3, e seu gráfico de Hill tem inclinação 1 nas duas extremidades, onde ela se comporta como uma proteína desóxi ou óxi de sítios independentes. A cooperatividade vem de uma mudança de estrutura quaternária: o movimento do ferro para o plano do primeiro [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) a ligar o $\ce{O2}$ é transmitido às outras subunidades.

![À esquerda: saturação em oxigênio da mioglobina (verde) e da hemoglobina (vermelho; tracejado: a pH mais baixo) em função da pressão de oxigênio, com os valores do modelo p_50 = 0.37\, kPa (Mb) e 3.5\, kPa (Hb), n = 2.7. Entre os pulmões e os tecidos, a hemoglobina cede um quarto de seu oxigênio, a mioglobina quase nada. À direita: os gráficos de Hill correspondentes, retas neste modelo (o gráfico da hemoglobina real se curva para inclinação 1 nas duas extremidades).](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-80c810928138.svg)

*À esquerda: saturação em oxigênio da mioglobina (verde) e da hemoglobina (vermelho; tracejado: a pH mais baixo) em função da pressão de oxigênio, com os valores do modelo $p_{50} = 0.37\,\mathrm{kPa}$ (Mb) e $3.5\,\mathrm{kPa}$ (Hb), $n = 2.7$. Entre os pulmões e os tecidos, a hemoglobina cede um quarto de seu oxigênio, a mioglobina quase nada. À direita: os gráficos de Hill correspondentes, retas neste modelo (o gráfico da hemoglobina real se curva para inclinação 1 nas duas extremidades).*

**Método 24.9 (Ler um gráfico de Hill).**

1. A partir de cada saturação medida, calcule $\log(\theta/(1 - \theta))$ ; trace-o em função de $\log p$ .
2. A pressão em que o gráfico cruza o zero é $p_{50}$ .
3. A inclinação nesse ponto é o [coeficiente de Hill](#def-b3-bioinorganic-cooperativity) : $n = 1$ significa sítios independentes, $n > 1$ , [ligação cooperativa](#def-b3-bioinorganic-cooperativity) .
4. Com apenas dois pontos, $n = \Delta\log(\theta/(1 - \theta))/\Delta\log p$ .

A hemoglobina também liga prótons e dióxido de carbono em sítios afastados do [heme](#def-b3-bioinorganic-haem), o que desloca sua curva para a direita onde eles são abundantes, nos tecidos em atividade: o efeito Bohr libera mais oxigênio exatamente onde ele é necessário.

**Proposição 24.10 (Competição com o monóxido de carbono).**

Se o monóxido de carbono e o dioxigênio competem pelos mesmos sítios, com $\mathrm{HbO_2 + CO \rightleftharpoons HbCO + O_2}$ de constante de equilíbrio $M$, então $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}] = M\,p(\ce{CO})/p(\ce{O2})$.

**Demonstração.** No equilíbrio, $M = [\mathrm{HbCO}]\,p(\ce{O2})/([\mathrm{HbO_2}]\,p(\ce{CO}))$; rearranjando, obtém-se o resultado. ∎

$M$ é da ordem das centenas para a hemoglobina humana, de modo que algumas centenas de partes por milhão de monóxido de carbono ocupam uma grande fração dos sítios; pior, os sítios que ficam livres retêm seu oxigênio mais firmemente, pois a cooperatividade age sobre eles. O [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) livre liga o monóxido de carbono muito mais fortemente ainda: na proteína, uma histidina distal acima do ferro dificulta a geometria linear Fe–C–O que o monóxido de carbono prefere, ao passo que faz ligação de hidrogênio com o $\ce{O2}$ angular. Outros animais usam outros metais: as hemocianinas dos moluscos e dos artrópodes ligam o $\ce{O2}$ entre dois íons cobre na forma de peróxido, as hemeritrinas de alguns vermes marinhos, sobre um par de íons ferro.

**No laboratório — Uma curva de ligação do oxigênio.**

Uma solução de hemoglobina em tampão é colocada em uma cubeta estanque a gases provida de um balão lateral. Ela é primeiro livrada do oxigênio por purga com nitrogênio; depois, volumes conhecidos de ar são injetados e a solução é equilibrada por leve inclinação. Após cada adição, registra-se o espectro visível: as bandas da forma desóxi (uma banda perto de $555\,\mathrm{nm}$) dão lugar às duas bandas da forma óxi, e a saturação é lida pela absorbância em um comprimento de onda, entre seus limites desóxi e óxi.

## 24.3 Metaloenzimas

A anidrase carbônica acelera $\ce{CO2 + H2O <=> HCO3- + H+}$, que em água pura leva segundos, o suficiente para importar na curta passagem da hemácia por um capilar pulmonar. Seu íon zinco é mantido por três histidinas e uma molécula de água. Cátion pequeno e de carga alta, ele abaixa o $\mathrm pK_a$ dessa água de cerca de 14 para cerca de 7: em pH fisiológico, boa parte da [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) carrega um hidróxido ligado ao zinco, um nucleófilo forte, mantido bem ao lado de uma cavidade que liga o $\ce{CO2}$.

![O ciclo catalítico da anidrase carbônica. A água ligada ao zinco perde um próton; o hidróxido ligado ao zinco ataca o dióxido de carbono; a água desloca o hidrogenocarbonato. A transferência de próton para o solvente é a etapa mais lenta.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-7760d7025b66.svg)

*O ciclo catalítico da anidrase carbônica. A água ligada ao zinco perde um próton; o hidróxido ligado ao zinco ataca o dióxido de carbono; a água desloca o hidrogenocarbonato. A transferência de próton para o solvente é a etapa mais lenta.*

**Proposição 24.11 (Uma enzima rápida).**

A [constante de especificidade](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-michaelis) $k_{\mathrm{cat}}/K_M$ da anidrase carbônica se aproxima da constante de velocidade de encontro do $\ce{CO2}$ com a [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme): quase todo encontro leva à reação.

**Argumento.** $k_{\mathrm{cat}}/K_M$ é a constante de velocidade de segunda ordem da [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) com o substrato a baixa concentração de substrato ([Capítulo 13](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#ch-b3-complex-kinetics)); ela não pode exceder a constante de velocidade, [controlada por difusão](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/12-teorias-da-velocidade-de-reacao#def-b3-rate-theories-diffusion), de seu encontro ([Capítulo 12](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/12-teorias-da-velocidade-de-reacao#ch-b3-rate-theories)). Os valores medidos para a anidrase carbônica estão entre os mais altos conhecidos para qualquer [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) e se aproximam desse limite: a química dentro do [sítio ativo](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) deixa então de ser o que limita a velocidade. ∎

As [enzimas](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) do citocromo P450, no fígado e em muitas outras células, hidroxilam ligações C–H de fármacos e hormônios. Seu ferro hemínico é mantido por um tiolato de cisteína; com $\ce{O2}$ e dois elétrons, ele forma um complexo ferro(IV)-oxo com um radical na [porfirina](#def-b3-bioinorganic-haem), chamado composto I, que abstrai um átomo de hidrogênio do substrato e devolve o grupo hidroxila ao radical carbonado. A nitrogenase reduz o $\ce{N2}$ a amônia à temperatura ambiente em um agregado de sete átomos de ferro, um de molibdênio e nove sulfetos em torno de um átomo de carbono central, o [cofator](#def-b3-bioinorganic-metalloprotein) FeMo, ao custo de muitas moléculas de ATP. A vitamina $\mathrm{B_{12}}$ contém uma ligação cobalto–carbono, uma das pouquíssimas ligações metal–carbono da biologia, cuja homólise inicia rearranjos radicalares.

## 24.4 Transferência de elétrons e energia

As proteínas que apenas transportam elétrons têm centros metálicos com pequenas [energias de reorganização](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#def-b3-complex-mechanisms-reorganisation) ([Capítulo 19](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#ch-b3-complex-mechanisms)): os dois estados de oxidação têm quase a mesma geometria, de modo que a barreira de Marcus é baixa.

**Definição 24.12 (Centros ferro–enxofre).**

Um *centro ferro–enxofre* é um grupo de íons ferro unidos em ponte por íons sulfeto e ligados à proteína por tiolatos de cisteína: $\ce{[2Fe-2S]}$, $\ce{[3Fe-4S]}$ e o $\ce{[4Fe-4S]}$, de tipo cubano.

**Definição 24.13 (Proteínas de cobre azul).**

Uma *proteína de cobre azul* contém um íon cobre ligado a duas histidinas, a uma cisteína e a uma metionina fracamente ligada em um sítio tetraédrico distorcido; sua intensa cor azul vem de uma banda de transferência de carga cisteína–cobre(II).

**Definição 24.14 (Estado entático).**

O *estado entático* é um sítio metálico mantido pela proteína em uma geometria tensionada, intermediária entre as geometrias preferidas por seus dois estados de oxidação, o que abaixa a [energia de reorganização](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#def-b3-complex-mechanisms-reorganisation) de suas reações.

O cobre(II) sozinho prefere um quadrado plano, o cobre(I) um tetraedro: no sítio de cobre azul, nenhum dos dois é satisfeito, e a transferência de elétrons é rápida.

**Definição 24.15 (Complexo de evolução de oxigênio).**

O *complexo de evolução de oxigênio* do fotossistema II é o agregado $\mathrm{Mn_4CaO_5}$ que oxida a água a dioxigênio na fotossíntese.

**Proposição 24.16 (Quatro fótons por oxigênio).**

Oxidar duas moléculas de água a um $\ce{O2}$ exige quatro fótons absorvidos pelo fotossistema II, passando o agregado por cinco estados, de $\mathrm S_0$ a $\mathrm S_4$.

**Demonstração.** $\ce{2H2O -> O2 + 4H+ + 4e-}$: quatro elétrons precisam ser retirados. Cada fóton absorvido pelo centro de reação afasta dele um elétron, e o agregado repõe o centro oxidado um elétron por vez: quatro fótons, quatro etapas, armazenando equivalentes oxidantes nos estados $\mathrm S_1$ a $\mathrm S_4$; $\mathrm S_4$ libera o $\ce{O2}$ e volta a $\mathrm S_0$. ∎

![O ciclo de Kok do complexo de evolução de oxigênio. Cada fóton absorvido pelo fotossistema II retira um elétron do agregado de manganês (os prótons saem no caminho); a quarta oxidação dá S_4, que libera o dioxigênio e volta a ligar duas moléculas de água.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-9cc8ebda7451.svg)

*O ciclo de Kok do [complexo de evolução de oxigênio](#def-b3-bioinorganic-oec). Cada fóton absorvido pelo fotossistema II retira um elétron do agregado de manganês (os prótons saem no caminho); a quarta oxidação dá $\mathrm S_4$, que libera o dioxigênio e volta a ligar duas moléculas de água.*

Na outra ponta da cadeia energética, a citocromo $c$ oxidase das mitocôndrias reduz o $\ce{O2}$ a água com quatro elétrons e quatro prótons em um ferro hemínico e um íon cobre frente a frente, sem liberar o superóxido ou o peróxido, parcialmente reduzidos e nocivos.

## 24.5 Os metais na medicina

**Definição 24.17 (Metalofármacos).**

Um *metalofármaco* é um fármaco cuja atividade depende de um íon metálico ou de um complexo metálico.

A cisplatina, *cis*-$\ce{[PtCl2(NH3)2]}$, é estável no sangue, onde a concentração de cloreto é alta; dentro das células, onde ela é muito menor, troca um cloreto por água ([Capítulo 19](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#ch-b3-complex-mechanisms)). O aquacomplexo se liga ao átomo N7 de uma guanina, depois a uma segunda guanina vizinha na mesma fita: a ligação cruzada 1,2-GG dobra o DNA, que a célula não consegue reparar, e ela morre. O isômero *trans* não consegue fazer ponte entre duas bases vizinhas e é inativo. A carboplatina, com um dicarboxilato quelante que sai lentamente, tem menos efeitos colaterais; a oxaliplatina, com um ligante diaminociclo-hexano, age sobre tumores resistentes à cisplatina.

![A ligação cruzada intrafita 1,2 formada pela cisplatina, esquemática: depois de perder seus dois cloretos, a platina se liga aos átomos N7 de duas guaninas adjacentes de uma mesma fita, conservando seus dois ligantes amin cis. O aduto real dobra a dupla hélice.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-8e53c7c81d42.svg)

*A ligação cruzada intrafita 1,2 formada pela cisplatina, esquemática: depois de perder seus dois cloretos, a platina se liga aos átomos N7 de duas guaninas adjacentes de uma mesma fita, conservando seus dois ligantes amin *cis*. O aduto real dobra a dupla hélice.*

**Definição 24.18 (Agentes de contraste).**

Um *agente de contraste* para a imagem por ressonância magnética é um composto paramagnético que encurta os tempos de relaxação dos prótons da água próximos. Sua *relaxividade* $r_1$ é o aumento da velocidade de relaxação $1/T_1$ por unidade de concentração do agente.

**Proposição 24.19 (Velocidade de relaxação).**

Com um agente de [relaxividade](#def-b3-bioinorganic-contrast) $r_1$ na concentração $c$, a velocidade de relaxação dos prótons da água é $1/T_1 = 1/T_{1,0} + r_1c$, onde $T_{1,0}$ é o valor sem agente.

**Demonstração.** A contribuição paramagnética é proporcional ao número de moléculas de agente que as moléculas de água visitam por unidade de tempo, logo a $c$; as velocidades de relaxação de mecanismos independentes se somam. Pela definição de $r_1$, a velocidade acrescentada é $r_1c$. ∎

O gadolínio(III), $4f^7$, com sete elétrons desemparelhados e um spin eletrônico de relaxação lenta, é o metal preferido. O $\ce{Gd^3+}$ livre é tóxico: ele é administrado como um complexo muito estável de um poliaminocarboxilato octadentado que deixa um sítio para uma molécula de água, que se troca rapidamente com a água livre e transmite a relaxação a toda ela.

**Definição 24.20 (Terapia de quelação).**

A *terapia de quelação* é a remoção de um metal tóxico do organismo por um ligante quelante administrado como fármaco, que forma um complexo estável e solúvel que é excretado.

**Método 24.21 (Escolher um fármaco quelante).**

1. Compare as constantes de estabilidade do quelante com o metal tóxico e com os metais essenciais presentes em grande quantidade ( $\ce{Ca^2+}$ , $\ce{Mg^2+}$ , $\ce{Zn^2+}$ ).
2. Calcule o nível de metal livre $\mathrm{pM} = -\log[\mathrm M]$ que o quelante deixa nas concentrações e no pH do organismo: quanto mais alto o pM do metal tóxico e mais baixo o dos essenciais, melhor.
3. Administre o quelante já carregado com o íon essencial competidor (o complexo de cálcio do EDTA para o chumbo), de modo que ele troque, em vez de retirar, o cálcio do sangue.
4. Verifique a correspondência duro–mole (doadores de enxofre para o mercúrio e o chumbo, doadores de oxigênio duros para o ferro(III)) e que o complexo é excretado.

**Segurança.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-2ba342e1df07.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-8f09793f6441.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-bioinorganic/fig-ce8aa75a0f1b.svg)

Cisplatina: fatal se ingerida, pode provocar câncer e defeitos genéticos, pode prejudicar a fertilidade, provoca lesões oculares graves e reações alérgicas; é manipulada apenas como solução de fármaco já preparada, com luvas, em cabine ventilada.

**História — Uma estrutura de proteína e um fármaco acidental.**

Max Perutz trabalhou por mais de vinte anos na estrutura por raios X da hemoglobina, resolvida em baixa resolução em 1959; com John Kendrew, que resolveu a da mioglobina, recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1962. Em 1965, Barnett Rosenberg, passando uma corrente entre eletrodos de platina em uma cultura de bactérias, viu-as crescer em longos filamentos sem se dividir; a causa não era a corrente, mas um complexo amin de platina formado a partir dos eletrodos. Ele se tornou a cisplatina, ainda hoje um dos fármacos anticâncer mais usados.

## 24.6 Exercícios

**Exercício 24.1 ★.**

Uma proteína está 20 % saturada a $2.1\,\mathrm{kPa}$ de oxigênio e 80 % a $5.9\,\mathrm{kPa}$. Calcule seu [coeficiente de Hill](#def-b3-bioinorganic-cooperativity).

**Solução de Exercício 24.1.**

$\log(\theta/(1 - \theta))$ vai de $\log 0.25 = -0.602$ a $\log 4 = +0.602$ enquanto $\log p$ aumenta $\log(5.9/2.1) = 0.449$: $n = 1.204/0.449 = 2.7$.

**Exercício 24.2 ★.**

Ordene $\ce{Zn^2+}$, $\ce{Mn^2+}$, $\ce{Cu^2+}$, $\ce{Fe^2+}$, $\ce{Ni^2+}$ e $\ce{Co^2+}$ pela estabilidade de seus complexos com um dado ligante e explique o lugar do zinco.

**Solução de Exercício 24.2.**

$\ce{Mn^2+} < \ce{Fe^2+} < \ce{Co^2+} < \ce{Ni^2+} < \ce{Cu^2+} > \ce{Zn^2+}$. O zinco ($d^{10}$) não tem estabilização do campo ligante nem distorção de Jahn–Teller: ele volta a ficar abaixo do cobre.

**Exercício 24.3 ★.**

Preveja os doadores proteicos preferidos (carboxilato, tiolato de cisteína, imidazol de histidina) de $\ce{Ca^2+}$, $\ce{Fe^3+}$, $\ce{Cu+}$, $\ce{Zn^2+}$ e $\ce{Hg^2+}$.

**Solução de Exercício 24.3.**

$\ce{Ca^2+}$ e $\ce{Fe^3+}$, duros: carboxilatos (e fenolatos para o ferro). $\ce{Cu+}$ e $\ce{Hg^2+}$, moles: tiolatos de cisteína. $\ce{Zn^2+}$, intermediário: histidina e cisteína.

**Exercício 24.4 ★.**

Quantos elétrons são retirados e quantos fótons absorvidos pelo fotossistema II por molécula de $\ce{O2}$ liberada? Por mol?

**Solução de Exercício 24.4.**

$\ce{2H2O -> O2 + 4H+ + 4e-}$: quatro elétrons, quatro fótons por $\ce{O2}$; quatro mols de fótons por mol de $\ce{O2}$.

**Exercício 24.5 ★★.**

Com as curvas-modelo do capítulo ($p_{50} = 0.37\,\mathrm{kPa}$ para a mioglobina; $3.5\,\mathrm{kPa}$ e $n = 2.7$ para a hemoglobina), calcule a fração de seu oxigênio que cada proteína cede entre $13\,\mathrm{kPa}$ (pulmões) e $5\,\mathrm{kPa}$ (tecidos).

**Solução de Exercício 24.5.**

Mioglobina: $\theta = 13/13.37 = 0.972$ e $5/5.37 = 0.931$: ela cede $(0.972 - 0.931)/0.972 = 4$ % de seu oxigênio. Hemoglobina: $\theta = 0.972$ e $0.724$: ela cede 26 %.

**Exercício 24.6 ★★.**

Ar contendo $50\,\mathrm{ppm}$ de monóxido de carbono é respirado por tempo suficiente para atingir o equilíbrio. Com $M = 230$ (dados do exercício) e $p(\ce{O2})/p(\ce{CO})$ igual à do ar (20.95 % de oxigênio), que fração da hemoglobina carrega CO?

**Solução de Exercício 24.6.**

$[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}] = 230 \times 50 \times 10^{-6}/0.2095 = 0.055$; fração $0.055/1.055 = 5.2$ %.

**Exercício 24.7 ★★.**

Dê os estados de oxidação formais dos íons ferro nos agregados $\ce{[Fe2S2(SR)4]^2-}$, $\ce{[Fe2S2(SR)4]^3-}$ e $\ce{[Fe4S4(SR)4]^2-}$ (SR: cisteinato, S: sulfeto).

**Solução de Exercício 24.7.**

Sulfetos $-2$ cada, cisteinatos $-1$ cada. $\ce{[Fe2S2(SR)4]^2-}$: soma dos ferros $-2 + 4 + 4 = +6$: dois Fe(III). $\ce{[Fe2S2(SR)4]^3-}$: $+5$, um Fe(III) e um Fe(II) (valência mista). $\ce{[Fe4S4(SR)4]^2-}$: $-2 + 8 + 4 = +10$, dois Fe(III) e dois Fe(II), cada ferro $+2.5$ em média.

**Exercício 24.8 ★★.**

Escreva a primeira aquação da cisplatina e explique por que ela é lenta no sangue e mais rápida dentro das células. A que átomo do DNA a platina se liga, e por que o isômero *trans* é inativo?

**Solução de Exercício 24.8.**

$\ce{[PtCl2(NH3)2] + H2O -> [PtCl(H2O)(NH3)2]+ + Cl-}$. A alta concentração de cloreto do sangue desloca o equilíbrio de volta; dentro das células, o cloreto é muito menor, e o aquacomplexo se forma. A platina se liga ao N7 da guanina. No isômero *trans*, os dois sítios [lábeis](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/19-mecanismos-de-reacao-dos-complexos#def-b3-complex-mechanisms-labile) são opostos e não conseguem alcançar duas bases adjacentes de uma mesma fita.

**Exercício 24.9 ★★.**

Um tecido tem $T_1 = 1.2\,\mathrm{s}$. Um agente de gadolínio de [relaxividade](#def-b3-bioinorganic-contrast) $4.0\,\mathrm{L}\,\mathrm{mmol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$ atinge $0.10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ nele (dados do exercício). Calcule o novo $T_1$.

**Solução de Exercício 24.9.**

$1/T_1 = 1/1.2\,\mathrm{s} + 4.0\,\mathrm{L}\,\mathrm{mmol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1} \times 0.10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} = 0.833 + 0.400 = 1.23\,\mathrm{s}^{-1}$: $T_1 = 0.81\,\mathrm{s}$.

**Exercício 24.10 ★★★.**

Um quelante L tem $\log K = 18.0$ com $\ce{Pb^2+}$ e $10.7$ com $\ce{Ca^2+}$ (dados do exercício). Calcule a constante de equilíbrio de $\ce{Pb^2+ + [CaL]^2- <=> [PbL]^2- + Ca^2+}$ e explique por que se administra o complexo de cálcio e não o ligante livre.

**Solução de Exercício 24.10.**

$K = K_{\mathrm{PbL}}/K_{\mathrm{CaL}} = 10^{18.0 - 10.7} = 10^{7.3} = 2 \times 10^{7}$: o chumbo desloca completamente o cálcio. O ligante livre ligaria também o cálcio do sangue e abaixaria perigosamente sua concentração; o complexo de cálcio troca com o chumbo e deixa inalterado o nível de cálcio.

**Exercício 24.11 ★★★.**

A anidrase carbônica tem $k_{\mathrm{cat}}/K_M \approx 1 \times 10^{8}\,\mathrm{L}\,\mathrm{mol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$ (dados do exercício); uma [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) típica, cerca de $1 \times 10^{5}\,\mathrm{L}\,\mathrm{mol}^{-1}\,\mathrm{s}^{-1}$. Com $[\ce{CO2}] = 1.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$, muito abaixo de $K_M$, compare o tempo que cada uma leva para converter metade do substrato com uma concentração de [enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) de $1.0\,\text{µ}\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

**Solução de Exercício 24.11.**

Muito abaixo de $K_M$, a reação é de primeira ordem: $k' = (k_{\mathrm{cat}}/K_M)[\mathrm E]$, $t_{1/2} = \ln 2/k'$. Anidrase carbônica: $k' = 100\,\mathrm{s}^{-1}$, $t_{1/2} = 6.9\,\mathrm{ms}$. [Enzima](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme) típica: $k' = 0.10\,\mathrm{s}^{-1}$, $t_{1/2} = 6.9\,\mathrm{s}$, mil vezes mais, lento demais para o segundo que uma hemácia passa em um capilar pulmonar.

**Exercício 24.12 ★★★.**

Com $M = 230$, que pressão de monóxido de carbono ocupa metade dos sítios na presença de ar a $0.2095\,\mathrm{bar}$ de oxigênio? Exprima-a em ppm de um gás a $1\,\mathrm{bar}$.

**Solução de Exercício 24.12.**

Metade dos sítios com CO significa $[\mathrm{HbCO}] = [\mathrm{HbO_2}]$: $p(\ce{CO}) = p(\ce{O2})/M = 0.2095/230 = 9.1 \times 10^{-4}\,\mathrm{bar}$, cerca de $910\,\mathrm{ppm}$.

## 24.7 Problema: Quanto oxigênio o sangue fornece?

**Problema 24.1.**

Problema de fim de semana — quanto oxigênio o sangue fornece? Curvas de Hill da hemoglobina e da mioglobina, o oxigênio transportado por um litro de sangue, o deslocamento de Bohr e o que o monóxido de carbono tira

Dados-modelo do problema: hemoglobina $p_{50} = 3.5\,\mathrm{kPa}$ e $n = 2.7$ a pH 7.4, $p_{50} = 4.0\,\mathrm{kPa}$ ao pH mais baixo dos tecidos em atividade; mioglobina $p_{50} = 0.37\,\mathrm{kPa}$; o sangue contém $150\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ de hemoglobina, de massa molar $64.5\,\mathrm{kg}/\mathrm{mol}$, com quatro sítios por molécula; $p(\ce{O2})$ é de $13\,\mathrm{kPa}$ nos pulmões e de $5.0\,\mathrm{kPa}$ nos tecidos; o coração bombeia $5.0\,\mathrm{L}/\mathrm{min}$ em repouso; $M = 230$ para o monóxido de carbono. Volumes de gás a $273.15\,\mathrm{K}$ e $101.325\,\mathrm{kPa}$.

**Parte I — As curvas.**

1. Calcule a saturação da hemoglobina nos pulmões.
2. Calcule-a nos tecidos a pH 7.4.
3. Calcule a saturação da mioglobina a $5.0\,\mathrm{kPa}$ .
4. Por que a mioglobina pode tomar o oxigênio da hemoglobina em um músculo?
5. Que [coeficiente de Hill](#def-b3-bioinorganic-cooperativity) quatro sítios independentes dariam?
6. Explique em uma frase de onde vem a cooperatividade.

**Parte II — Um litro de sangue.**

7. Calcule a concentração de hemoglobina em mol/L.
8. Calcule a concentração de sítios de oxigênio.
9. Calcule o oxigênio transportado por litro nos pulmões, em mmol.
10. Calcule o oxigênio fornecido por litro aos tecidos a pH 7.4.
11. Converta-o em mililitros de gás.
12. Que fração do oxigênio transportado isso representa?

**Parte III — O deslocamento de Bohr.**

13. Calcule a saturação nos tecidos ao pH mais baixo.
14. Calcule o oxigênio fornecido por litro com o deslocamento.
15. Por que fator o deslocamento aumenta o fornecimento?
16. O que abaixa o pH de um músculo em atividade?
17. Calcule o oxigênio fornecido por minuto em repouso, em mmol.
18. Converta-o em litros de gás por minuto.

**Parte IV — O monóxido de carbono.**

19. Calcule $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}]$ para ar com $100\,\mathrm{ppm}$ de CO.
20. Calcule a fração de sítios perdida para o CO.
21. Por que a perda de oxigênio fornecido é pior que essa fração?
22. Por que o oxigênio puro é o primeiro tratamento?
23. Por que a histidina distal importa para a sobrevivência?
24. Enuncie o resultado: os litros de oxigênio fornecidos por minuto em repouso.

**Solução de Problema 24.1.**

**1.** $\theta = 13^{2.7}/(3.5^{2.7} + 13^{2.7}) = 0.972$.

**2.** $\theta(5.0\,\mathrm{kPa}) = 0.724$.

**3.** $5.0/(0.37 + 5.0) = 0.931$.

**4.** Seu $p_{50}$ é dez vezes menor: às pressões de um músculo em atividade, ela está muito mais saturada que a hemoglobina à mesma pressão, de modo que o oxigênio passa da hemoglobina para a mioglobina.

**5.** $n = 1$.

**6.** A ligação a um [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) leva seu ferro para o plano e puxa a histidina e sua hélice; as subunidades passam juntas para uma forma de maior afinidade nos outros sítios.

**7.** $150\,\mathrm{g}/\mathrm{L}/64\,500\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 2.33 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

**8.** $4 \times 2.33 \times 10^{-3} = 9.30 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{L}$.

**9.** $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times 0.972 = 9.04\,\mathrm{mmol}$.

**10.** $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times (0.972 - 0.724) = 2.31\,\mathrm{mmol}$.

**11.** $2.31 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol} \times 22.41\,\mathrm{L}/\mathrm{mol} = 52\,\mathrm{mL}$.

**12.** $0.248/0.972 = 26$ %.

**13.** $5.0^{2.7}/(4.0^{2.7} + 5.0^{2.7}) = 0.646$.

**14.** $9.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times (0.972 - 0.646) = 3.03\,\mathrm{mmol}$.

**15.** $3.03/2.31 = 1.31$: trinta por cento a mais.

**16.** O dióxido de carbono produzido pela respiração, hidratado a ácido carbônico pela anidrase carbônica, e o ácido lático no esforço intenso.

**17.** $3.03\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L} \times 5.0\,\mathrm{L}/\mathrm{min} = 15.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{min}$.

**18.** $15.1 \times 10^{-3}\,\mathrm{mol}/\mathrm{min} \times 22.41\,\mathrm{L}/\mathrm{mol} = 0.34\,\mathrm{L}/\mathrm{min}$.

**19.** $230 \times 100 \times 10^{-6}/0.2095 = 0.110$.

**20.** $0.110/1.110 = 0.099$: cerca de 10 % dos sítios.

**21.** Os sítios que ainda carregam oxigênio, em uma molécula que também carrega CO, estão na forma de alta afinidade: a curva se desloca para a esquerda e eles liberam menos de seu oxigênio nos tecidos.

**22.** Pela relação de competição, a razão $[\mathrm{HbCO}]/[\mathrm{HbO_2}]$ cai em proporção a $p(\ce{O2})$: respirar oxigênio puro, quase cinco vezes a pressão no ar, desloca o monóxido de carbono mais depressa.

**23.** Ao dificultar a ligação linear do CO e fazer ligação de hidrogênio com o $\ce{O2}$, ela mantém $M$ na casa das centenas, em vez do valor muito maior do [heme](#def-b3-bioinorganic-haem) livre; caso contrário, mesmo o monóxido de carbono produzido no organismo bloquearia boa parte da hemoglobina.

**24.** Em repouso, o sangue fornece cerca de $0.34\,\mathrm{L}$ de oxigênio por minuto.