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title: "Química dos heterociclos"
book: "Química universitária — 3.º ano"
subject: chemistry
language: pt
chapter: 29
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/29-quimica-dos-heterociclos
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
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# Capítulo 29 — Química dos heterociclos

Uma xícara de café contém cafeína, construída a partir de dois anéis fundidos que contêm quatro átomos de nitrogênio, e seu aroma vem de dezenas de furanos, pirróis, pirazinas e tiofenos formados na torrefação. A maioria dos fármacos da prateleira de uma farmácia contém pelo menos um anel com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, assim como as bases do DNA, o [heme](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/24-quimica-bioinorganica#def-b3-bioinorganic-haem), a clorofila e muitas vitaminas. Este capítulo explica como um heteroátomo em um anel aromático modifica seus elétrons: ele pode tornar o anel mais pobre ou mais rico que o benzeno, e isso decide onde e como ele reage. O capítulo termina com três maneiras clássicas de construir esses anéis.

**O que você já sabe.**

O volume do 2.º ano tratou da aromaticidade e da regra de Hückel, dos arenos e da substituição eletrofílica aromática pelo intermediário de Wheland, dos grupos ativantes e orientadores, das aminas e de sua basicidade, das iminas, das enaminas, dos tautômeros e das nucleobases; o volume do 1.º ano, do $\mathrm pK_a$, dos nucleófilos, dos eletrófilos e dos grupos de saída. O [Capítulo 26](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#ch-b3-pericyclic) deu o [rearranjo sigmatrópico](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#def-b3-pericyclic-families) [3,3].

![Uma xícara de café e grãos torrados: a cafeína, uma purina, e muitas das moléculas de aroma formadas na torrefação são heterociclos.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/img-5af3c1fad60e.jpg)

*Uma xícara de café e grãos torrados: a cafeína, uma purina, e muitas das moléculas de aroma formadas na torrefação são [heterociclos](#def-b3-heterocycles-heterocycle).*

## 29.1 Heterociclos aromáticos

**Definição 29.1 (Heterociclos).**

Um *heterociclo* é um composto cíclico com pelo menos um átomo diferente do carbono no anel; um *composto heteroaromático* é um heterociclo aromático, como a piridina, o pirrol, o furano ou o tiofeno.

**Proposição 29.2 (Seis elétrons π\piπ).**

A piridina, o pirrol, o furano, o tiofeno e o imidazol têm, cada um, seis elétrons $\pi$ em um anel plano, cíclico e conjugado, e são aromáticos pela regra de Hückel.

**Demonstração.** Piridina: os cinco carbonos e o nitrogênio dão, cada um, um elétron p; o par isolado do nitrogênio está em um orbital $sp^2$ no plano do anel, fora do sistema $\pi$: $5 + 1 = 6$. Pirrol: os quatro carbonos dão um cada, e o nitrogênio, ligado a H no plano, põe seu par isolado em seu orbital p: $4 + 2 = 6$. Furano e tiofeno: como o pirrol, o heteroátomo cede um de seus dois pares isolados (o outro fica no plano). Imidazol: o nitrogênio N–H dá dois, o nitrogênio do tipo piridina um, os três carbonos, três: 6. Seis é $4n + 2$ com $n = 1$. ∎

![Os sistemas π da piridina e do pirrol, vistos obliquamente: um orbital p por átomo do anel, perpendicular ao anel. Na piridina, o par isolado do nitrogênio (o lobo no plano, no nitrogênio) aponta para fora no plano do anel e está livre para ligar um próton; no pirrol, o nitrogênio, que porta um hidrogênio no plano, cede seu par isolado ao sexteto aromático.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-da7809a4ef19.svg)

*Os sistemas $\pi$ da piridina e do pirrol, vistos obliquamente: um orbital p por átomo do anel, perpendicular ao anel. Na piridina, o par isolado do nitrogênio (o lobo no plano, no nitrogênio) aponta para fora no plano do anel e está livre para ligar um próton; no pirrol, o nitrogênio, que porta um hidrogênio no plano, cede seu par isolado ao sexteto aromático.*

**Definição 29.3 (Heterociclos π\piπ-excedentes e π\piπ-deficientes).**

Um *heterociclo $\pi$-excedente*, como o pirrol, o furano ou o tiofeno, tem seis elétrons $\pi$ em cinco átomos e uma [densidade eletrônica](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/3-quimica-computacional-hartreefock-e-dft#def-b3-computational-chemistry-dft) $\pi$ em seus carbonos maior que a do benzeno; um *heterociclo $\pi$-deficiente*, como a piridina, tem um átomo eletronegativo no anel que retira densidade $\pi$ dos carbonos.

**Proposição 29.4 (Basicidade).**

A piridina é uma base moderada e o pirrol quase não é básico; o pirrol, quando é protonado em ácido forte, recebe o próton no carbono, e não no nitrogênio.

**Argumento.** O par isolado da piridina está fora do sistema $\pi$: protoná-lo não custa aromaticidade, e o piridínio tem $\mathrm pK_a = 5.2$; ela é menos básica que a piperidina (o nitrogênio do piridínio é $sp^2$, com mais caráter s, e retém seu par mais firmemente: piperidínio 11.1). Protonar o nitrogênio do pirrol tiraria seu par isolado do sexteto e destruiria a aromaticidade; só ácidos muito fortes protonam o pirrol, em C2, onde o cátion conserva alguma deslocalização ($\mathrm pK_a$ de cerca de $-4$). O imidazol tem os dois tipos de nitrogênio: ele é protonado no nitrogênio do tipo piridina, e seu cátion, simétrico, é estabilizado por ressonância ($\mathrm pK_a$ 7.0), a razão pela qual a histidina atua como ácido e como base nas [enzimas](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/13-cinetica-complexa-cadeias-enzimas-e-oscilacoes#def-b3-complex-kinetics-enzyme). A 4-(dimetilamino)piridina é ainda mais básica ($\mathrm pK_a$ 9.6): o grupo amino empurra seu par isolado para o anel e até o nitrogênio do anel. ∎

Os momentos dipolares contam a mesma história: a piridina ($2.19\,\mathrm{D}$) tem sua extremidade negativa no nitrogênio, enquanto no pirrol ($1.84\,\mathrm{D}$) a doação do par isolado ao anel põe a extremidade negativa no anel e a positiva no nitrogênio. No furano ($0.66\,\mathrm{D}$) e no tiofeno ($0.55\,\mathrm{D}$), os dois efeitos, retirada $\sigma$ e doação $\pi$, quase se cancelam.

![RMN de prótons da piridina, do pirrol e do furano em clorofórmio deuterado, sintetizada a partir de deslocamentos medidos como linhas simples (acoplamentos omitidos), com áreas iguais aos números de prótons. A piridina, π-deficiente, tem seus sinais H2/6 e H4 bem a campo baixo em relação ao do benzeno; o pirrol e o furano, π-excedentes, têm a maioria dos seus a campo alto em relação a ele; os prótons vizinhos ao heteroátomo são sempre os mais desblindados.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-9fb06acb1608.svg)

*RMN de prótons da piridina, do pirrol e do furano em clorofórmio deuterado, sintetizada a partir de deslocamentos medidos como linhas simples (acoplamentos omitidos), com áreas iguais aos números de prótons. A piridina, $\pi$-deficiente, tem seus sinais H2/6 e H4 bem a campo baixo em relação ao do benzeno; o pirrol e o furano, $\pi$-excedentes, têm a maioria dos seus a campo alto em relação a ele; os prótons vizinhos ao heteroátomo são sempre os mais desblindados.*

## 29.2 A piridina

A piridina resiste à substituição eletrofílica: o eletrófilo encontra um anel mais pobre em elétrons que o benzeno e, no ácido em geral presente, um íon piridínio cuja carga positiva o repele. A nitração exige condições muito drásticas e dá o isômero 3 com baixo rendimento.

**Proposição 29.5 (Substituição eletrofílica em C3).**

O ataque eletrofílico à piridina ocorre em C3: o ataque em C2 ou C4 dá um intermediário de Wheland do qual uma das estruturas de ressonância põe a carga positiva no nitrogênio, com apenas seis elétrons ao seu redor.

**Demonstração.** No cátion do ataque em C2 (ou C4), a carga positiva se distribui sobre C3, C5 e N1 (ou C3, C5 e N1): uma estrutura de ressonância com um nitrogênio deficiente em elétrons, de seis elétrons, muito desfavorável para um átomo eletronegativo. O ataque em C3 distribui a carga apenas sobre C2, C4 e C6. Os três cátions são todos menos estáveis que o do benzeno, mas o ataque em C3 é o menos ruim. ∎

**Definição 29.6 (N-óxido de piridina).**

Um *N-óxido de piridina*, preparado pela oxidação da piridina com um perácido, tem um grupo $\mathrm{N^+{-}O^-}$ cujo oxigênio devolve elétrons a C2 e C4; ele sofre substituição eletrofílica em C4, e o oxigênio é depois removido.

**Definição 29.7 (Substituição nucleofílica aromática).**

A *substituição nucleofílica aromática* ($\mathrm S_\mathrm NAr$) substitui um grupo de saída em um anel aromático pobre em elétrons por um nucleófilo, por adição seguida de eliminação. O intermediário de adição aniônico é um *complexo de Meisenheimer*.

**Proposição 29.8 (SNAr\mathrm S_\mathrm NArSN​Ar em C2 e C4).**

As halopiridinas sofrem $\mathrm S_\mathrm NAr$ facilmente em C2 e C4 e apenas lentamente em C3, porque a adição em C2 ou C4 põe a carga negativa no nitrogênio.

**Demonstração.** A adição em C2 torna C2 $sp^3$ e deixa quatro elétrons $\pi$ mais o par que entra distribuídos sobre N1, C3 e C5 (ou, para C4: C3, C5 e N1): uma estrutura de ressonância tem a carga negativa no nitrogênio eletronegativo. A adição em C3 a distribui apenas sobre C2, C4 e C6, todos carbonos. ∎

![Substituição nucleofílica da 2-cloropiridina: o nucleófilo se adiciona a C2, dando um intermediário aniônico cuja carga negativa fica em grande parte no nitrogênio do anel (uma estrutura de ressonância mostrada); o cloreto sai então e o anel aromático é restaurado.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-14b6aa393ed3.svg)

*Substituição nucleofílica da 2-cloropiridina: o nucleófilo se adiciona a C2, dando um intermediário aniônico cuja carga negativa fica em grande parte no nitrogênio do anel (uma estrutura de ressonância mostrada); o cloreto sai então e o anel aromático é restaurado.*

**Proposição 29.9 (Adição–eliminação).**

Para uma reação $\mathrm S_\mathrm NAr$ cuja etapa de adição é determinante da velocidade, $v = k[\mathrm{ArX}][\mathrm{Nu^-}]$, e o fluoreto é o melhor grupo de saída entre os haletos.

**Argumento.** A velocidade é a da adição bimolecular. A ligação carbono–halogênio não é rompida nessa etapa; o que importa é quanto o halogênio abaixa a energia do estado de transição aniônico retirando elétrons, e o flúor, o mais eletronegativo, é o que mais o faz: a ordem F $>$ Cl $\approx$ Br $>$ I, oposta à da $\mathrm S_\mathrm N2$. ∎

**Definição 29.10 (Reação de Chichibabin).**

A *reação de Chichibabin* é a aminação da piridina em C2 pela amida de sódio: o íon amideto se adiciona a C2, e um íon hidreto é perdido, como di-hidrogênio após reação com o produto.

A piridina e a DMAP servem também como bases e como catalisadores nucleofílicos: nas acilações com anidridos de ácido, a DMAP ataca primeiro o anidrido, dando um íon acilpiridínio que transfere seu grupo acila ao álcool muito mais depressa que o próprio anidrido. As piridinas, as bipiridinas e as fenantrolinas estão entre os ligantes mais comuns da química de coordenação.

## 29.3 Anéis de cinco membros

**Proposição 29.11 (Substituição eletrofílica do pirrol em C2).**

O pirrol, o furano e o tiofeno sofrem substituição eletrofílica sobretudo em C2, porque o cátion do ataque em C2 tem três estruturas de ressonância e o do ataque em C3, apenas duas.

**Demonstração.** Após o ataque em C2, a carga positiva pode ficar em C3, em C5 ou no nitrogênio, onde é compartilhada por meio do par isolado e todo átomo conserva um octeto (terceira estrutura). Após o ataque em C3, ela pode ficar apenas em C2 ou no nitrogênio: a carga é menos deslocalizada (ver a figura). ∎

![Intermediários de Wheland do pirrol (E: o eletrófilo; : carga positiva). O ataque em C2 dá um cátion com a carga em C3, em C5 ou no nitrogênio, com todos os octetos completos; o ataque em C3, apenas em C2 ou no nitrogênio.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-bdf738c1ace4.svg)

*Intermediários de Wheland do pirrol (E: o eletrófilo; $\oplus$: carga positiva). O ataque em C2 dá um cátion com a carga em C3, em C5 ou no nitrogênio, com todos os octetos completos; o ataque em C3, apenas em C2 ou no nitrogênio.*

O pirrol é quase tão reativo quanto o fenol ou a anilina: ele é bromado, nitrado e acilado em condições brandas, polimeriza em ácido forte e é formilado em C2 pelo reagente de Vilsmeier, obtido da dimetilformamida e do oxicloreto de fósforo. As reatividades diminuem na ordem pirrol $>$ furano $>$ tiofeno $>$ benzeno, acompanhando a disposição do heteroátomo em compartilhar seu par isolado. O furano, o menos aromático, reage também como dieno em reações de Diels–Alder. Bases fortes como o butil-lítio desprotonam o furano e o tiofeno em C2, ao lado do heteroátomo, dando reagentes organolítio.

**Método 29.12 (Prever o sítio de ataque em um heterociclo).**

1. Classifique o anel: $\pi$ -excedente (heteroátomo do tipo pirrol) ou $\pi$ -deficiente (nitrogênio do tipo piridina).
2. Eletrófilos: em um anel $\pi$ -excedente, em C2 (C3 para o indol, em que o ataque em C2 perturbaria o anel benzênico); na piridina, em C3, ou em C4 por meio do N-óxido.
3. Nucleófilos: em um anel $\pi$ -deficiente, em C2 ou C4, sobretudo com um grupo de saída nessa posição.
4. Bases fortes: no C–H vizinho ao heteroátomo.

## 29.4 Heterociclos fundidos e biológicos

O indol, um benzeno fundido a um pirrol, reage com os eletrófilos em C3: ali, o intermediário conserva intacto o anel benzênico, com a carga no nitrogênio. A quinolina, um benzeno fundido a uma piridina, é substituída pelos eletrófilos em seu anel benzênico e pelos nucleófilos em C2 e C4. As nucleobases são pirimidinas (citosina, timina, uracila) e purinas (adenina, guanina), uma pirimidina fundida a um imidazol. Suas formas oxo e amino (tautômeros lactama e amina) predominam sobre as formas hidróxi e imino, o que fixa o padrão de doadores e aceptores de ligações de hidrogênio de cada base e, assim, o pareamento das bases.

![Um par de bases guanina–citosina, esquemático: três ligações de hidrogênio (verde) entre o oxigênio carbonílico da guanina e um N–H amino da citosina, o N1–H da guanina e o N3 do anel da citosina, e um N–H amino da guanina e o oxigênio carbonílico da citosina. A adenina e a timina formam duas.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-ca0bbc5c9b1a.svg)

*Um par de bases guanina–citosina, esquemático: três ligações de hidrogênio (verde) entre o oxigênio carbonílico da guanina e um N–H amino da citosina, o N1–H da guanina e o N3 do anel da citosina, e um N–H amino da guanina e o oxigênio carbonílico da citosina. A adenina e a timina formam duas.*

## 29.5 Construir anéis

**Definição 29.13 (Síntese de Paal–Knorr).**

A *síntese de Paal–Knorr* produz um furano (com ácido), um pirrol (com uma amina primária ou amônia) ou um tiofeno (com um reagente de enxofre) a partir de um composto 1,4-dicarbonílico.

**Definição 29.14 (Síntese de piridinas de Hantzsch).**

A *síntese de piridinas de Hantzsch* condensa um aldeído, dois equivalentes de um $\beta$-cetoéster e amônia em uma 1,4-di-hidropiridina, que pode ser oxidada à piridina.

**Definição 29.15 (Síntese de indóis de Fischer).**

A *síntese de indóis de Fischer* aquece a fenil-hidrazona de um aldeído ou de uma cetona com um catalisador ácido: a hidrazona se tautomeriza em uma eno-hidrazina, que sofre um [rearranjo sigmatrópico](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#def-b3-pericyclic-families) [3,3]; a ciclização e a perda de amônia dão o indol.

![A síntese de indóis de Fischer a partir da fenil-hidrazona da acetona. O ácido transforma a hidrazona em seu tautômero eno-hidrazina; o rearranjo (3,3) rompe a ligação N–N e forma uma ligação C–C entre o carbono do anel em orto ao nitrogênio e o CH2 terminal; a nova amina ataca a imina, e a perda de amônia dá o 2-metilindol.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-370c9a2c611d.svg)

![A síntese de indóis de Fischer a partir da fenil-hidrazona da acetona. O ácido transforma a hidrazona em seu tautômero eno-hidrazina; o rearranjo (3,3) rompe a ligação N–N e forma uma ligação C–C entre o carbono do anel em orto ao nitrogênio e o CH2 terminal; a nova amina ataca a imina, e a perda de amônia dá o 2-metilindol.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-03ae1c19b2d5.svg)

*A [síntese de indóis de Fischer](#def-b3-heterocycles-fischer-indole) a partir da fenil-hidrazona da acetona. O ácido transforma a hidrazona em seu tautômero eno-hidrazina; o rearranjo [3,3] rompe a ligação N–N e forma uma ligação C–C entre o carbono do anel em *orto* ao nitrogênio e o $\ce{CH2}$ terminal; a nova amina ataca a imina, e a perda de amônia dá o 2-metilindol.*

**Método 29.16 (Desconectar um heterociclo).**

1. Um pirrol, furano ou tiofeno 2,5-dissubstituído: desconecte as duas ligações com o heteroátomo, voltando a uma 1,4-dicetona (Paal–Knorr).
2. Uma 1,4-di-hidropiridina simétrica com ésteres em C3 e C5: volte a um aldeído, dois $\beta$ -cetoésteres e amônia (Hantzsch).
3. Um indol 2,3-dissubstituído: volte à fenil-hidrazina e à cetona $\mathrm{R^2CH_2COR^3}$ (Fischer).
4. Verifique a disponibilidade das peças e depois a regioquímica quando a cetona é assimétrica.

**Definição 29.17 (Bioisóstero).**

Um *bioisóstero* é um grupo que substitui outro em uma molécula de fármaco conservando sua atividade biológica, porque tem tamanho, forma e padrão de ligações de hidrogênio e de carga semelhantes, como um tetrazol no lugar de um ácido carboxílico, ou uma piridina no lugar de um anel benzênico.

**No laboratório — Um pirrol de Paal–Knorr.**

A hexano-2,5-diona, a anilina e uma quantidade catalítica de ácido 4-toluenossulfônico são aquecidas a refluxo em tolueno em um balão provido de um coletor de Dean–Stark: a água formada é arrastada como azeótropo e se acumula no braço lateral, o que leva a condensação até o fim. Quando não se separa mais água, a solução é lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada, e o 2,5-dimetil-1-fenilpirrol é recristalizado.

**Segurança.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-16b2e9efd290.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-8f09793f6441.svg)

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![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-heterocycles/fig-584c0be6faf1.svg)

Piridina: altamente inflamável, nociva por todas as vias, de odor forte; usada em capela. Fenil-hidrazina: tóxica por todas as vias, pode provocar câncer e defeitos genéticos, lesa o sangue por exposição repetida, sensibilizante, muito tóxica para os organismos aquáticos; é pesada em capela, com luvas, e seus resíduos são recolhidos separadamente.

**História — Duas sínteses clássicas de anéis.**

Emil Fischer descreveu sua síntese de indóis em 1883, nos mesmos anos de seus trabalhos sobre os açúcares e as purinas; Arthur Hantzsch publicou sua síntese de piridinas em 1881. Ambas continuam em uso: a síntese de Fischer para os triptanos contra a enxaqueca, a síntese de Hantzsch para as di-hidropiridinas bloqueadoras dos canais de cálcio que tratam a hipertensão arterial.

## 29.6 Exercícios

**Exercício 29.1 ★.**

Conte os elétrons $\pi$ do oxazol, do tiazol, da pirimidina e da purina, e diga quais pares isolados pertencem ao sistema $\pi$.

**Solução de Exercício 29.1.**

Oxazol: O dá dois (um par isolado no sistema $\pi$, um no plano), N um, os três carbonos três: 6. Tiazol: o mesmo com S: 6. Pirimidina: um de cada um dos seis átomos, os dois pares isolados dos nitrogênios no plano: 6. Purina: nove átomos, o nitrogênio N–H dando dois e os outros um cada: 10, um número de Hückel ($4n + 2$, $n = 2$).

**Exercício 29.2 ★.**

Ordene a piridina, o pirrol, o imidazol, a piperidina e a DMAP por basicidade, com seus valores de $\mathrm pK_a$.

**Solução de Exercício 29.2.**

Piperidina (11.1) $>$ DMAP (9.6) $>$ imidazol (7.0) $>$ piridina (5.2) $\gg$ pirrol (cerca de $-4$, protonado no carbono).

**Exercício 29.3 ★.**

Dê o produto principal da monobromação do pirrol, do furano e do indol.

**Solução de Exercício 29.3.**

2-Bromopirrol (o pirrol é tão reativo que se polibroma facilmente); 2-bromofurano; 3-bromoindol.

**Exercício 29.4 ★.**

Dê os produtos da reação de Paal–Knorr da hexano-2,5-diona com ácido apenas, com metilamina e com pentassulfeto de fósforo.

**Solução de Exercício 29.4.**

2,5-Dimetilfurano; 1,2,5-trimetilpirrol; 2,5-dimetiltiofeno.

**Exercício 29.5 ★★.**

A 2-cloropiridina reage com metóxido de sódio em metanol a $65\,{}^{\circ}\mathrm{C}$; a 3-cloropiridina quase não reage. Explique e dê o produto.

**Solução de Exercício 29.5.**

2-Metoxipiridina. A adição do metóxido em C2 põe a carga negativa do [complexo de Meisenheimer](#def-b3-heterocycles-snar) no nitrogênio; em C3, ela só pode se distribuir sobre carbonos, de modo que o intermediário, e o estado de transição que o precede, têm energia muito mais alta.

**Exercício 29.6 ★★.**

Dê o produto da [reação de Chichibabin](#def-b3-heterocycles-chichibabin) da piridina e desenhe o intermediário de adição.

**Solução de Exercício 29.6.**

2-Aminopiridina (como seu sal de sódio, depois protonada no isolamento). O íon amideto se adiciona em C2, dando um aduto $\sigma$ aniônico com H e $\ce{NH2}$ em C2 e a carga negativa no nitrogênio do anel; ele perde um hidreto, que toma um próton do grupo amino e sai como $\ce{H2}$.

**Exercício 29.7 ★★.**

O [N-óxido de piridina](#def-b3-heterocycles-n-oxide) é nitrado em C4. Explique com estruturas de ressonância e diga como se obtém a 4-nitropiridina.

**Solução de Exercício 29.7.**

O oxigênio do N-óxido devolve um par isolado ao anel: as estruturas de ressonância têm carga negativa em C2, C4 e C6. Os eletrófilos atacam C4 (C2 fica perto do nitrogênio carregado positivamente). O oxigênio é depois removido com tricloreto de fósforo, dando a 4-nitropiridina.

**Exercício 29.8 ★★.**

A 2-hidroxipiridina existe sobretudo como 2-piridona em água. Desenhe os dois tautômeros e explique por que a piridona continua aromática.

**Solução de Exercício 29.8.**

2-Hidroxipiridina (um OH em C2) e 2-piridona (N–H e C=O). A piridona conserva seis elétrons $\pi$ no anel: sua estrutura de ressonância zwitteriônica, com $\mathrm{O^-}$ e um $\mathrm{N^+}$ que compartilha seu par isolado, é um piridínio-olato; ela é uma amida cujo par isolado do nitrogênio completa o sexteto, e as fortes ligações de hidrogênio de C=O e de N–H a favorecem em água.

**Exercício 29.9 ★★.**

Dê os componentes de uma síntese de Hantzsch da 1,4-di-hidropiridina com ésteres metílicos em C3 e C5, grupos metila em C2 e C6 e um grupo 2-nitrofenila em C4.

**Solução de Exercício 29.9.**

2-Nitrobenzaldeído, dois equivalentes de acetoacetato de metila e amônia: o bloqueador dos canais de cálcio nifedipino.

**Exercício 29.10 ★★★.**

A butanona dá dois indóis diferentes na síntese de Fischer com fenil-hidrazina. Dê os dois e diga como a força do ácido altera sua razão.

**Solução de Exercício 29.10.**

A eno-hidrazina voltada para o grupo $\ce{CH2}$ (interna, mais substituída) dá o 2,3-dimetilindol; a voltada para o grupo metila (terminal) dá o 2-etilindol. Os ácidos fracos dão sobretudo o primeiro, pela eno-hidrazina mais estável; ácidos mais fortes aumentam a proporção de 2-etilindol.

**Exercício 29.11 ★★★.**

Explique por que o 4-fluoronitrobenzeno e a 2-fluoropiridina reagem mais depressa com os nucleófilos que os cloretos correspondentes, ao contrário dos substratos de $\mathrm S_\mathrm N2$.

**Solução de Exercício 29.11.**

Na $\mathrm S_\mathrm NAr$, a etapa determinante da velocidade é a adição, que não rompe a ligação C–X; o flúor, mais eletronegativo, estabiliza mais o estado de transição aniônico e o [complexo de Meisenheimer](#def-b3-heterocycles-snar). Na $\mathrm S_\mathrm N2$, a ligação C–X se rompe no estado de transição, e a fraca ligação C–I é a que sai mais depressa.

**Exercício 29.12 ★★★.**

Usando os espectros sintéticos do capítulo, explique como você distinguiria a piridina, o pirrol e o furano por sua RMN de prótons, e preveja o espectro do tiofeno (deslocamentos $7.33\,\mathrm{ppm}$ e $7.12\,\mathrm{ppm}$).

**Solução de Exercício 29.12.**

Piridina: três sinais na razão 2 : 1 : 2, o primeiro perto de $8.6\,\mathrm{ppm}$. Pirrol: dois sinais iguais em 6.7 e $6.2\,\mathrm{ppm}$ e um N–H largo perto de $8.1\,\mathrm{ppm}$. Furano: dois sinais iguais em 7.4 e $6.4\,\mathrm{ppm}$, sem N–H. Tiofeno: dois sinais iguais em 7.33 e $7.12\,\mathrm{ppm}$, próximos um do outro, entre os do furano.

## 29.7 Problema: Construir um indol

**Problema 29.1.**

Problema de fim de semana — construir um indol: a fenil-hidrazona da acetona, a eno-hidrazina e seu rearranjo [3,3], a perda de amônia e a escolha entre dois indóis com a butanona

Dados do problema: 10.0 g de fenil-hidrazina reagem com excesso de acetona, e a hidrazona é aquecida com cloreto de zinco.

**Parte I — A hidrazona.**

1. Escreva a formação da fenil-hidrazona da acetona.
2. Por que é uma condensação do tipo imina, e por que um traço de ácido é útil?
3. Que nitrogênio da fenil-hidrazina ataca o grupo carbonila, e por quê?
4. Calcule a massa molar da fenil-hidrazina e a quantidade usada.
5. Calcule a massa teórica de hidrazona.

**Parte II — A eno-hidrazina e a etapa [3,3].**

6. Desenhe o tautômero eno-hidrazina.
7. Que seis átomos formam o estado de transição cíclico do rearranjo [3,3]?
8. Que ligação se rompe e qual se forma?
9. Quantos elétrons participam, e a etapa é termicamente permitida?
10. O que faz o cloreto de zinco?
11. Por que a aromaticidade do anel benzênico precisa ser restaurada em seguida?

**Parte III — O fechamento do anel.**

12. Que amina ataca que carbono para fechar o anel de cinco membros?
13. Que molécula pequena sai, e o que impulsiona a última etapa?
14. Escreva a equação global, da hidrazona ao 2-metilindol.
15. Calcule a massa molar do 2-metilindol.
16. Calcule a massa teórica de 2-metilindol.
17. Onde o 2-metilindol seria substituído por um eletrófilo, e por quê?

**Parte IV — A butanona.**

18. Desenhe as duas eno-hidrazinas da fenil-hidrazona da butanona.
19. Dê os dois indóis aos quais elas levam.
20. Que eno-hidrazina é mais substituída, e qual se forma em ácido forte?
21. Que indol predomina com um ácido fraco, e por quê?
22. Por que a fenil-hidrazona do acetaldeído não consegue dar bem o próprio indol?
23. O que o problema de regioquímica significa para a síntese de um fármaco?
24. Enuncie o resultado: a massa teórica de 2-metilindol a partir de 10.0 g de fenil-hidrazina.

**Solução de Problema 29.1.**

**1.** $\ce{C6H5NHNH2 + (CH3)2CO -> C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}$.

**2.** O nitrogênio amínico se adiciona ao carbono carbonílico, depois se perde água, como na formação de uma imina; o ácido ativa o grupo carbonila e transforma o OH do aduto em grupo de saída.

**3.** O $\ce{NH2}$ terminal: o par isolado do outro nitrogênio está conjugado com o anel fenila e é mais impedido.

**4.** $108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$; $10.0\,\mathrm{g}/108.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 0.0926\,\mathrm{mol}$.

**5.** A hidrazona $\ce{C9H12N2}$, $148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$: $0.0926\,\mathrm{mol} \times 148.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 13.7\,\mathrm{g}$.

**6.** $\ce{C6H5-NH-NH-C(CH3)=CH2}$.

**7.** O carbono *orto* do anel, o carbono *ipso*, os dois nitrogênios, o carbono da hidrazona e o $\ce{CH2}$ terminal.

**8.** A ligação N–N se rompe; forma-se uma ligação C–C entre o carbono *orto* e o $\ce{CH2}$.

**9.** Seis elétrons, todos os componentes [suprafaciais](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#def-b3-pericyclic-faciality): termicamente permitida.

**10.** Como ácido de Lewis, ele catalisa a tautomerização, liga um nitrogênio e enfraquece a ligação N–N, e ajuda a saída da amônia.

**11.** O carbono *orto* tornou-se $sp^3$, com um hidrogênio: a perda desse próton restaura o anel benzênico, uma forte força motriz.

**12.** O $\ce{NH2}$ anilínico formado ataca o carbono da imina, fechando o anel de cinco membros (uma 2-aminoindolina).

**13.** A amônia; a formação do anel pirrólico aromático do indol a impulsiona.

**14.** $\ce{C9H12N2 -> C9H9N + NH3}$.

**15.** $131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

**16.** $0.0926\,\mathrm{mol} \times 131.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol} = 12.1\,\mathrm{g}$.

**17.** Em C3, a posição mais nucleofílica do indol, aqui livre; o ataque nessa posição mantém intacto o anel benzênico no intermediário.

**18.** $\ce{C6H5NHNH-C(=CH2)-CH2CH3}$ (terminal) e $\ce{C6H5NHNH-C(CH3)=CH-CH3}$ (interna).

**19.** 2-Etilindol e 2,3-dimetilindol.

**20.** A interna é mais substituída; os ácidos fortes aumentam a parcela da terminal.

**21.** O 2,3-dimetilindol, pela eno-hidrazina mais estável e mais substituída.

**22.** O acetaldeído se condensa consigo mesmo e a rota da eno-hidrazina dá baixos rendimentos; o indol é preparado, em vez disso, a partir da hidrazona do ácido pirúvico, que dá o ácido indol-2-carboxílico, depois descarboxilado.

**23.** É preciso separar uma mistura de regioisômeros, o que custa rendimento; prefere-se uma cetona simétrica ou uma rota que fixe a regioquímica.

**24.** 10.0 g de fenil-hidrazina podem dar no máximo $12.1\,\mathrm{g}$ de 2-metilindol.