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title: "Síntese total: estratégia e rotas clássicas"
book: "Química universitária — 3.º ano"
subject: chemistry
language: pt
chapter: 30
exercises: 12
source: https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/30-sintese-total-estrategia-e-rotas-classicas
license: CC-BY-NC-SA-4.0
credit: "One Chemistry Book, One Course (one-course.com)"
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# Capítulo 30 — Síntese total: estratégia e rotas clássicas

O fármaco anticâncer paclitaxel foi isolado pela primeira vez da casca do teixo do Pacífico, uma árvore de crescimento lento; retirar a casca matava a árvore, e o suprimento ficava muito aquém do que os pacientes precisavam. Os químicos responderam de duas maneiras: sínteses totais, que mostraram que a molécula podia ser construída a partir de materiais de partida simples, mas eram longas demais para a produção, e uma [semissíntese](#def-b3-total-synthesis-total) a partir de um composto aparentado extraído das folhas de um teixo comum, que é renovável. Este capítulo trata de como essas rotas são avaliadas e planejadas: como os rendimentos se multiplicam, por que a convergência compensa, quanto custam os grupos protetores, que ligações formar primeiro, e três sínteses marcantes lidas com essas ferramentas.

**O que você já sabe.**

O volume do 2.º ano tratou da análise retrossintética (molécula-alvo, desconexão, síntons, equivalente sintético, interconversão de grupos funcionais), dos grupos protetores ortogonais, da reação aldólica, da anelação de Robinson, da reação de Wittig e da química dos íons imínio; o volume do 1.º ano, dos grupos protetores e dos rendimentos. O [Capítulo 28](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/28-sintese-assimetrica#ch-b3-asymmetric-synthesis), o [Capítulo 26](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#ch-b3-pericyclic) e o [Capítulo 21](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/21-catalise-homogenea-na-industria#ch-b3-homogeneous-catalysis) forneceram as etapas-chave modernas.

![Casca e folhas de um teixo do Pacífico, a primeira fonte de paclitaxel. Fotografia: JOE BLOWE, CC BY-SA 2.0.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/img-0aef26a104df.jpg)

*Casca e folhas de um teixo do Pacífico, a primeira fonte de paclitaxel. Fotografia: JOE BLOWE, CC BY-SA 2.0.*

## 30.1 Medir uma síntese

**Definição 30.1 (Síntese total).**

Uma *síntese total* produz uma molécula complexa, muitas vezes um produto natural, a partir de compostos comerciais simples. Uma *síntese formal* produz um intermediário de uma síntese total anterior, completando a rota no papel. Uma *semissíntese* parte de um composto natural já próximo do alvo.

**Definição 30.2 (Arquitetura de uma rota).**

Em uma *síntese linear*, cada etapa age sobre o produto da anterior; em uma *síntese convergente*, fragmentos distintos são preparados em paralelo e unidos tardiamente. A *sequência linear mais longa* (LLS) é o maior número de etapas entre um material de partida qualquer e o alvo. O *rendimento global* é a quantidade de alvo obtida dividida pela quantidade do material de partida limitante.

**Proposição 30.3 (Rendimento global).**

Para uma sequência de etapas de rendimentos $y_1, \dots, y_n$, o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) é $Y = \prod_i y_i$.

**Demonstração.** Cada etapa converte a quantidade que recebe em $y_i$ vezes essa quantidade de produto; a quantidade que chega ao alvo é a quantidade inicial multiplicada sucessivamente por todos os fatores. ∎

**Proposição 30.4 (Convergência).**

Uma rota de $n = 2m + 1$ etapas de mesmo rendimento $y$, construída como dois ramos de $m$ etapas unidos por uma etapa de acoplamento, tem o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) $y^{m+1}$ ao longo de sua [sequência linear mais longa](#def-b3-total-synthesis-architecture), contra $y^{2m+1}$ para a rota linear com as mesmas etapas.

**Demonstração.** Cada ramo é preparado separadamente, com tanto material de partida quanto for necessário: o material de cada ramo passa por $m$ etapas e depois pelo acoplamento, $m + 1$ fatores $y$. Na rota linear, o material passa pelas $2m + 1$. Para $m = 10$ e $y = 0.90$: 31 % contra 11 %. ∎

![Rendimento global em função do número de etapas para três rendimentos por etapa (contínuo: rotas lineares), e para rotas convergentes a 90 % por etapa (dois ramos iguais unidos em uma última etapa; tracejado). Vinte etapas a 90 % deixam 12 %; as mesmas etapas dispostas de forma convergente deixam cerca de três vezes mais.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-3e0fa3779c8b.svg)

*[Rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) em função do número de etapas para três rendimentos por etapa (contínuo: rotas lineares), e para rotas convergentes a 90 % por etapa (dois ramos iguais unidos em uma última etapa; tracejado). Vinte etapas a 90 % deixam 12 %; as mesmas etapas dispostas de forma convergente deixam cerca de três vezes mais.*

![Árvores de rotas: cada círculo é um composto, cada seta uma etapa. Uma rota linear faz passar todo o seu material por todas as etapas; uma convergente prepara dois fragmentos lado a lado e os acopla, de modo que sua sequência linear mais longa é menor.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-31c5ed2b517f.svg)

*Árvores de rotas: cada círculo é um composto, cada seta uma etapa. Uma rota linear faz passar todo o seu material por todas as etapas; uma convergente prepara dois fragmentos lado a lado e os acopla, de modo que sua [sequência linear mais longa](#def-b3-total-synthesis-architecture) é menor.*

**Definição 30.5 (Economias e idealidade).**

A *economia de etapas* é o objetivo de chegar a um alvo no menor número possível de etapas; a *economia de grupos protetores*, o de usar o menor número possível de etapas de proteção e de desproteção. A *idealidade* de uma rota é a fração de suas etapas que constroem o esqueleto ou realizam uma mudança necessária de nível de oxidação: $(\text{etapas de construção} + \text{etapas redox estratégicas})/(\text{total de etapas})$.

**Proposição 30.6 (Idealidade de uma rota).**

Uma rota em um só pote que só forma ligações do esqueleto tem [idealidade](#def-b3-total-synthesis-economy) de 100 %; cada etapa de proteção, de desproteção, de interconversão de grupos funcionais ou redox não estratégica a diminui.

**Demonstração.** Diretamente da definição: essas etapas aumentam o denominador sem aumentar o numerador. ∎

## 30.2 Os grupos protetores e sua economia

Cada grupo protetor custa pelo menos duas etapas, os reagentes para colocá-lo e retirá-lo, e o material perdido nas duas. Uma rota de oito etapas a 90 % conserva 43 % de seu material; acrescentar duas proteções e duas desproteções a 95 % cada a leva a 35 %. Os grupos protetores são escolhidos ortogonais, de modo que cada um possa ser removido sem afetar os outros; melhor ainda, a ordem das etapas é disposta de modo que o grupo reativo não esteja presente, ou ainda não tenha sido revelado, quando interferiria: as sínteses sem grupos protetores são um objetivo, não uma curiosidade.

**Método 30.7 (Ler uma síntese total).**

1. Identifique os anéis, os estereocentros e os grupos sensíveis do alvo.
2. Encontre as desconexões-chave e as reações que as realizam no sentido direto ( [ligações estratégicas](#def-b3-total-synthesis-strategic-bond) ).
3. Conte as etapas e encontre a [sequência linear mais longa](#def-b3-total-synthesis-architecture) ; observe a convergência.
4. Observe como cada estereocentro é fixado (controle pelo substrato, auxiliar, catalisador, [reservatório quiral](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/28-sintese-assimetrica#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool) ).
5. Liste os grupos protetores e as demais etapas não ideais; calcule o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) e a [idealidade](#def-b3-total-synthesis-economy) .

**Método 30.8 (Contar as etapas).**

1. Uma etapa é uma operação que termina em um produto isolado (ou pelo menos submetido a tratamento); uma sequência em um só pote sem isolamento conta como uma etapa.
2. Conte todas as etapas para o total; para a LLS, siga o caminho mais longo de um composto comercial até o alvo.
3. Multiplique os rendimentos ao longo da LLS para obter o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) .

## 30.3 Ligações estratégicas e etapas-chave de formação de anéis

**Definição 30.9 (Ligação estratégica).**

Uma *ligação estratégica* de um alvo é uma ligação cuja desconexão mais simplifica o alvo, em geral por dividir um sistema de anéis ou eliminar vários estereocentros de uma só vez, e que uma reação confiável pode formar.

As reações de formação de anéis que formam duas ligações ou vários estereocentros de uma só vez são as ferramentas de trabalho: a reação de Diels–Alder (duas ligações C–C, até quatro estereocentros, de modo estereoespecífico, [Capítulo 26](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#ch-b3-pericyclic)), a anelação de Robinson (um anel de seis membros sobre uma cetona), a [metátese de fechamento de anel](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/21-catalise-homogenea-na-industria#def-b3-homogeneous-catalysis-metathesis) ([Capítulo 21](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/21-catalise-homogenea-na-industria#ch-b3-homogeneous-catalysis)) para os anéis médios e grandes, e as cascatas.

**Definição 30.10 (Reação em cascata).**

Uma *reação em cascata* é uma sequência de transformações na qual cada etapa cria a funcionalidade para a seguinte, sem isolar intermediários nem adicionar reagentes.

**Definição 30.11 (Síntese biomimética).**

Uma *síntese biomimética* imita a rota pela qual se supõe que um produto natural seja formado no organismo.

A ciclização do óxido de esqualeno em lanosterol nas células, quatro anéis e sete estereocentros em uma única cascata enzimática, inspirou as ciclizações de polienos de William Johnson, nas quais um cátion gerado em uma extremidade de um polieno cuidadosamente planejado fecha anel após anel por estados de transição do tipo cadeira, fixando as fusões de anéis *trans* dos esteroides.

## 30.4 Rotas marcantes

**Definição 30.12 (Reação de Mannich).**

A *reação de Mannich* é a adição de um enol ou de um enolato a um íon imínio, formado *in situ* a partir de um aldeído e de uma amina primária ou secundária, que dá um composto $\beta$-aminocarbonílico.

Em 1917, Robert Robinson preparou a tropinona, o núcleo bicíclico da atropina e da cocaína, em um só pote, a partir de três componentes simples em água, imaginando que a planta poderia construí-la da mesma maneira: $\ce{C4H6O2 + CH3NH2 + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$ (o succinaldeído, a metilamina e o ácido acetonodicarboxílico dão a tropinona).

![A síntese da tropinona de Robinson. Duas reações de Mannich, a primeira intermolecular e a segunda fechando o anel, unem os três componentes; os dois grupos ácido carboxílico que tornaram enolizáveis os grupos CH2 centrais saem depois como dióxido de carbono. No produto bicíclico, a ponte N-metila atravessa o anel de sete membros.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-8beab0cb6bd4.svg)

*A síntese da tropinona de Robinson. Duas [reações de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich), a primeira intermolecular e a segunda fechando o anel, unem os três componentes; os dois grupos ácido carboxílico que tornaram enolizáveis os grupos $\ce{CH2}$ centrais saem depois como dióxido de carbono. No produto bicíclico, a ponte N-metila atravessa o anel de sete membros.*

**Proposição 30.13 (A tropinona em um só pote).**

A síntese da tropinona em um só pote consiste em duas [reações de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich) seguidas de duas descarboxilações.

**Argumento.** A metilamina e um grupo aldeído do succinaldeído dão um íon imínio; um enol do ácido acetonodicarboxílico se adiciona a ele (primeira [reação de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich)). A amina secundária formada se condensa com o segundo grupo aldeído em um íon imínio cíclico, que o enol do outro lado da cetona ataca (segunda [reação de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich)), fechando o biciclo. Os dois grupos $\beta$-cetoácido perdem então $\ce{CO2}$, como os $\beta$-cetoácidos fazem sob aquecimento brando. ∎

A síntese da prostaglandina $\mathrm F_{2\alpha}$ por Elias Corey (1969) tornou explícita a análise retrossintética. Uma biciclo[2.2.1]heptenona construída por uma reação de Diels–Alder carrega a configuração relativa dos substituintes do ciclopentano; uma [oxidação de Baeyer–Villiger](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/27-radicais-carbenos-e-rearranjos#def-b3-radicals-carbenes-baeyer) ([Capítulo 27](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/27-radicais-carbenos-e-rearranjos#ch-b3-radicals-carbenes)) e uma iodolactonização a transformam na lactona de Corey, à qual as duas cadeias laterais são ligadas por olefinações. A lactona serviu desde então para muitos fármacos prostaglandínicos.

![A retrossíntese da prostaglandina F_2 por Corey, em linhas gerais (setas duplas: “é preparado a partir de”). As duas cadeias laterais são desconectadas primeiro; o ciclopentano com seus quatro estereocentros vem de uma lactona, a lactona de uma cetona bicíclica, e a cetona de uma reação de Diels–Alder que fixa sua configuração relativa.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-6bdf7e882876.svg)

*A retrossíntese da prostaglandina $\mathrm F_{2\alpha}$ por Corey, em linhas gerais (setas duplas: “é preparado a partir de”). As duas cadeias laterais são desconectadas primeiro; o ciclopentano com seus quatro estereocentros vem de uma lactona, a lactona de uma cetona bicíclica, e a cetona de uma reação de Diels–Alder que fixa sua configuração relativa.*

O oseltamivir, o fármaco contra a gripe, é produzido industrialmente a partir do ácido chiquímico, um composto do [reservatório quiral](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/28-sintese-assimetrica#def-b3-asymmetric-synthesis-chiral-pool) extraído do anis-estrelado e depois produzido por fermentação: seu anel de seis membros e seus estereocentros já estão no lugar. A rota converte o diol do anel em um epóxido, abre-o com azida, fecha uma aziridina e a abre de novo com azida, fixando os dois átomos de nitrogênio em *trans*; a acetilação e a redução completam o trabalho. Como a azida de sódio e as azidas orgânicas são tóxicas e potencialmente explosivas em grande escala, rotas sem azida foram desenvolvidas depois.

![O oseltamivir a partir do ácido chiquímico, apenas as etapas principais: o anel natural e seus estereocentros são conservados, e dois átomos de nitrogênio são introduzidos em trans um em relação ao outro por aberturas sucessivas de um epóxido e de uma aziridina com azida.](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-e5bd4a471ca7.svg)

*O oseltamivir a partir do ácido chiquímico, apenas as etapas principais: o anel natural e seus estereocentros são conservados, e dois átomos de nitrogênio são introduzidos em *trans* um em relação ao outro por aberturas sucessivas de um epóxido e de uma aziridina com azida.*

## 30.5 Da descoberta ao processo

Uma rota que fornece miligramas para testes biológicos raramente é a usada para toneladas. Os químicos de processo examinam as rotas quanto a custo, segurança e robustez: eliminam a cromatografia em favor da cristalização, substituem reagentes perigosos e temperaturas criogênicas, encurtam a sequência, verificam a segurança térmica de cada etapa por calorimetria e fixam especificações para as impurezas. Essas escolhas encontram as medidas do [Capítulo 31](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/31-quimica-verde-e-processos-industriais#ch-b3-green-industrial).

**No laboratório — De um grama a um quilograma.**

Uma etapa realizada com um grama em um balão de fundo redondo é repetida com dez gramas em um reator encamisado com agitador mecânico e uma sonda de temperatura no líquido, adicionando o reagente reativo a uma velocidade controlada enquanto se acompanha a temperatura interna: o calor liberado cresce com o volume, mas a área que o remove cresce só com o quadrado do tamanho. Só quando o fluxo de calor e o isolamento (separações de fases, filtrações, secagem) se comportam bem a etapa é realizada com um quilograma.

**Segurança.**

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-8f09793f6441.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-ce8aa75a0f1b.svg)

![](https://one-course.com/images/onecourse/chapters/chemistry-4/b3-total-synthesis/fig-584c0be6faf1.svg)

Azida de sódio: fatal se ingerida, muito tóxica para os organismos aquáticos; com ácidos, libera ácido hidrazoico, um gás tóxico e explosivo, e com metais pesados (cobre e chumbo dos encanamentos) forma azidas explosivas. Os resíduos são destruídos quimicamente, nunca despejados.

**História — Robinson, Woodward, Corey.**

Robert Robinson recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1947 por seus trabalhos sobre os alcaloides e outros produtos vegetais; sua síntese da tropinona de 1917 ainda é citada por sua economia. As sínteses de Robert Woodward da quinina, do colesterol, da clorofila e, com Albert Eschenmoser, da vitamina $\mathrm B_{12}$ fizeram da [síntese total](#def-b3-total-synthesis-total) uma arte (prêmio de 1965). Elias Corey formalizou a análise retrossintética e recebeu o prêmio de 1990 pela teoria e pela metodologia da síntese orgânica.

## 30.6 Exercícios

**Exercício 30.1 ★.**

Calcule o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) de rotas lineares de 10 e de 20 etapas a 90 % e a 80 % por etapa.

**Solução de Exercício 30.1.**

A 90 %: $0.9^{10} = 35$ % e $0.9^{20} = 12$ %. A 80 %: $0.8^{10} = 11$ % e $0.8^{20} = 1.2$ %.

**Exercício 30.2 ★.**

Uma rota prepara o fragmento A em cinco etapas e o fragmento B em três, acopla-os e precisa de mais quatro etapas até o alvo. Dê o número total de etapas e a [sequência linear mais longa](#def-b3-total-synthesis-architecture).

**Solução de Exercício 30.2.**

$5 + 3 + 1 + 4 = 13$ etapas no total; LLS $5 + 1 + 4 = 10$.

**Exercício 30.3 ★.**

Dê o produto da [reação de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich) da acetona, do formaldeído e da dimetilamina.

**Solução de Exercício 30.3.**

4-(Dimetilamino)butan-2-ona, $\ce{CH3COCH2CH2N(CH3)2}$: o enol da acetona se adiciona ao íon imínio $\ce{CH2=N+(CH3)2}$.

**Exercício 30.4 ★.**

Dê uma desconexão de Diels–Alder do 4-acetilciclo-hexeno e a reação no sentido direto.

**Solução de Exercício 30.4.**

Desconecte as duas ligações do anel alílicas à C=C: buta-1,3-dieno e but-3-en-2-ona (metil vinil cetona), que reagem por aquecimento.

**Exercício 30.5 ★★.**

Uma rota linear de 21 etapas funciona a 90 % por etapa. Calcule seu [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) e o de uma versão convergente com dois ramos de 10 etapas e um acoplamento.

**Solução de Exercício 30.5.**

Linear: $0.9^{21} = 11$ %. Convergente: $0.9^{11} = 31$ %, quase três vezes mais.

**Exercício 30.6 ★★.**

A rota A tem 12 etapas, das quais 7 formam ligações do esqueleto e 1 é uma redução estratégica; a rota B tem 9 etapas, 7 delas de esqueleto. Calcule suas [idealidades](#def-b3-total-synthesis-economy).

**Solução de Exercício 30.6.**

A: $(7 + 1)/12 = 67$ %. B: $7/9 = 78$ %.

**Exercício 30.7 ★★.**

Uma rota de oito etapas a 90 % por etapa precisa de dois grupos protetores, cada um colocado e retirado a 95 %. Calcule o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) com e sem eles.

**Solução de Exercício 30.7.**

Sem: $0.9^8 = 43$ %. Com quatro etapas a mais a 95 %: $43\,\% \times 0.95^4 = 35$ %.

**Exercício 30.8 ★★.**

Um triol tem um grupo hidróxi primário, um secundário e um terciário. Proponha grupos protetores que permitam revelar cada um por vez, e suas condições de remoção.

**Solução de Exercício 30.8.**

Primário: um silil éter volumoso (*terc*-butildifenilsilila), removido com fluoreto. Secundário: um éter 4-metoxibenzílico, removido por oxidação com DDQ. O álcool terciário, impedido, pode muitas vezes ser deixado livre, ou protegido como um pequeno silil éter clivado por ácido brando. Cada condição deixa os outros grupos intactos.

**Exercício 30.9 ★★.**

Por que o paclitaxel foi produzido por [semissíntese](#def-b3-total-synthesis-total), e não por qualquer uma de suas sínteses totais?

**Solução de Exercício 30.9.**

As sínteses totais exigiam dezenas de etapas, com [rendimentos globais](#def-b3-total-synthesis-architecture) muito abaixo de 1 %; um composto com o sistema de anéis completo e a maioria dos estereocentros, extraído das folhas do teixo europeu, uma fonte renovável, é convertido em poucas etapas.

**Exercício 30.10 ★★★.**

A 2-metilciclo-hexano-1,3-diona reage com a metil vinil cetona em uma anelação de Robinson. Identifique as etapas de Michael e aldólica e dê a enona bicíclica formada (a cetona de Wieland–Miescher).

**Solução de Exercício 30.10.**

Adição de Michael: o enolato da diona (C2, entre as carbonilas) se adiciona ao carbono $\beta$ da metil vinil cetona, dando uma tricetona. Aldólica: o enolato da metilcetona ataca uma carbonila do anel de forma intramolecular, e a desidratação dá a ciclo-hexenona: a cetona de Wieland–Miescher, uma enodiona bicíclica com um grupo metila angular.

**Exercício 30.11 ★★★.**

Mostre que a rota convergente da [Proposição 30.4](#prop-b3-total-synthesis-convergent) conserva $y^{-m}$ vezes mais material que a linear, e avalie esse fator para $m = 5$ e $m = 15$ a 90 %.

**Solução de Exercício 30.11.**

$y^{m+1}/y^{2m+1} = y^{-m}$: a 90 %, 1.7 para $m = 5$ e 4.9 para $m = 15$. Quanto mais longa a rota, mais a convergência compensa.

**Exercício 30.12 ★★★.**

Em uma ciclização de polieno, por que os estados de transição do tipo cadeira dão fusões de anéis *trans*, e por que a geometria (*E* ou *Z*) de cada ligação dupla importa?

**Solução de Exercício 30.12.**

Cada anel se fecha com o cátion e a ligação dupla atacante em um arranjo do tipo cadeira; a adição a cada ligação dupla é anti, e os substituintes ocupam posições pseudoequatoriais, o que torna *trans* todas as fusões de anéis. Uma ligação dupla *E* dispõe suas duas continuações de cadeia de modo que resulte a fusão *trans*; uma *Z* daria a fusão *cis*: a geometria do polieno codifica a estereoquímica do produto.

## 30.7 Problema: A tropinona em um só pote

**Problema 30.1.**

Problema de fim de semana — a tropinona em um só pote: os três componentes e a equação balanceada, as duas reações de Mannich, uma comparação com uma longa rota linear e a estereoquímica da tropinona e de seus produtos de redução

Dados do problema: a síntese em um só pote, realizada em água tamponada perto de pH 5, dá a tropinona com 42 % de rendimento; uma rota linear mais antiga exige 14 etapas com média de 75 %.

**Parte I — Componentes e equação.**

1. Dê as fórmulas do succinaldeído, da metilamina, do ácido acetonodicarboxílico e da tropinona.
2. Escreva a equação balanceada.
3. Calcule as massas molares dos reagentes e da tropinona.
4. Calcule a economia atômica.
5. Por que se usa o ácido acetonodicarboxílico em vez da acetona?
6. Por que o tamponamento perto do pH neutro ajuda?

**Parte II — Mecanismo.**

7. Escreva a formação do primeiro íon imínio.
8. Mostre a primeira [reação de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich) .
9. Como se forma o segundo íon imínio?
10. Mostre a segunda [reação de Mannich](#def-b3-total-synthesis-mannich) , que fecha o anel.
11. Por que os dois grupos ácido carboxílico saem como $\ce{CO2}$ ?
12. Conte as ligações C–C e C–N formadas.

**Parte III — Um só pote contra catorze etapas.**

13. Calcule o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) da rota linear.
14. Calcule a razão entre o rendimento em um só pote e ele.
15. Calcule a [idealidade](#def-b3-total-synthesis-economy) da rota em um só pote.
16. O que mais, além do rendimento, favorece a rota em um só pote?
17. Por que a síntese em um só pote é chamada de biomimética?
18. Cite outra classe de reação deste capítulo que forma várias ligações de uma só vez.

**Parte IV — Estereoquímica.**

19. A tropinona é quiral? Encontre seu [elemento de simetria](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/4-simetria-e-grupos-pontuais#def-b3-point-groups-operation) .
20. Por que os dois carbonos cabeça de ponte são, ainda assim, estereocentros?
21. A redução da cetona dá dois álcoois, a tropina e a pseudotropina. Qual é a relação entre eles?
22. A tropina e a pseudotropina são quirais?
23. Por que um hidreto se aproxima do grupo carbonila preferencialmente por uma face?
24. Enuncie o resultado: a razão entre o rendimento em um só pote e o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) da rota linear.

**Solução de Problema 30.1.**

**1.** $\ce{C4H6O2}$, $\ce{CH5N}$, $\ce{C5H6O5}$, $\ce{C8H13NO}$.

**2.** $\ce{C4H6O2 + CH5N + C5H6O5 -> C8H13NO + 2CO2 + 2H2O}$.

**3.** 86.0, 31.0 e $146.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$; tropinona $139.0\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$.

**4.** $139.0/(86.0 + 31.0 + 146.0) = 0.53$: 53 %.

**5.** Seus grupos $\ce{CH2}$ centrais, cada um entre dois grupos carbonila, se enolizam facilmente em água; a própria acetona é muito pouco nucleofílica, e os grupos carboxila ativantes saem depois.

**6.** Os íons imínio exigem amina livre (ácido demais a protona), e o enol e a formação do imínio exigem algum ácido: um pH perto da neutralidade os equilibra.

**7.** O $\ce{CH3NH2}$ se adiciona a um grupo aldeído; a perda de água dá o íon imínio $\ce{R-CH=N+H-CH3}$.

**8.** Um carbono enólico do ácido acetonodicarboxílico ataca o carbono do imínio, formando uma ligação C–C e uma amina secundária.

**9.** A amina secundária se condensa com o segundo grupo aldeído da mesma cadeia, dando um íon imínio cíclico (de cinco membros).

**10.** O enol do outro lado da cetona o ataca, fechando o anel de seis membros e o esqueleto bicíclico.

**11.** Cada um é um $\beta$-cetoácido, que perde $\ce{CO2}$ por um estado de transição cíclico de seis membros, dando o enol da cetona.

**12.** Duas ligações C–C e duas ligações C–N.

**13.** $0.75^{14} = 0.018$: 1.8 %.

**14.** $42/1.78 = 24$.

**15.** 100 %: uma única etapa, toda de construção de ligações.

**16.** Uma única operação, água como solvente, componentes baratos, nenhum grupo protetor e quase nenhum resíduo além de dióxido de carbono e água.

**17.** A planta constrói o esqueleto tropano a partir de um íon imínio cíclico derivado de um aminoácido e de uma unidade derivada do acetato, pelo mesmo tipo de química de Mannich.

**18.** As cascatas (e as [cicloadições](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/26-reacoes-periciclicas#def-b3-pericyclic-families) formadoras de anéis, como a reação de Diels–Alder).

**19.** Não: um [plano especular](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/4-simetria-e-grupos-pontuais#def-b3-point-groups-mirror) passa por N, por seu grupo metila, por C3 e pelo oxigênio carbonílico.

**20.** Cada um tem quatro grupos diferentes, mas eles são imagens especulares um do outro pelo plano de simetria da própria molécula: um composto do tipo meso.

**21.** Diastereoisômeros, que diferem pela orientação do OH em C3 em relação à ponte de nitrogênio.

**22.** Não: o [plano especular](https://one-course.com/books/chemistry/4/pt/chapter/4-simetria-e-grupos-pontuais#def-b3-point-groups-mirror) se conserva nos dois.

**23.** As duas faces do grupo carbonila não são equivalentes: uma está voltada para a ponte de nitrogênio, a outra para a ponte de dois carbonos, que impedem de modo diferente.

**24.** A rota em um só pote dá cerca de 24 vezes o [rendimento global](#def-b3-total-synthesis-architecture) da rota linear de 14 etapas. linear route.