ما معنى مثيلة DNA؟ — الأحياء

تعريف 1.8 الأحياء الجامعية — السنة الثالثة · الفصل 1 — الصبغين وعلم اللاجينات

في الفقاريات تُضاف زمرة ميثيل إلى الكربون 5 من السيتوزين، ولا يكاد ذلك يحدث إلا في ثنائي النوكليوتيد CpG (سيتوزين يتبعه غوانين على الطاق نفسه)، وهو متتالية متممة لنفسها، فثنائي CpG الممثيل يكون ممثيلًا عادةً على الطاقين معًا. ونحو $70\text{ ⁧إلى⁩ }80\,\%$ من CpG في الخلية البشرية ممثيلة، والمروّجات الممثيلة صامتة: إذ تقرأ زمرَ الميثيل بروتيناتٌ رابطة بثنائي CpG الممثيل (MeCP2 وMBD1–4) تستدعي HDAC وميثيلازات H3K9، وتحجب عدة عوامل استنساخ حجبًا مباشرًا. والاستثناء هو جزر CpG، وهي قطع طولها نحو كيلوقاعدة، غنية بالقاعدتين G وC وبثنائيات CpG، تقع عند مروّجات معظم مورّثات التدبير المنزلي وتبقى غير ممثيلة في الخلايا السوية. وتكتب زمرة الميثيل ناقلات ميثيل DNA: فالإنزيمان DNMT3A وDNMT3B تنفذان المثيلة المستجدة للمواقع غير الممثيلة، وDNMT1، التي تفضّل CpG نصف ممثيل — طاق ممثيل وآخر غير ممثيل — تنفذ مثيلة الصيانة خلف شوكة التضاعف. أما الإزالة فسلبية بالتضاعف من دون صيانة، أو فعالة بإنزيمات TET التي تؤكسد 5-ميثيل سيتوزين إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين وما بعده حتى يستبدل به إصلاحُ استئصال القاعدة سيتوزينًا عاديًا.

يسارًا: مثيلة الصيانة. بعد التضاعف يصير كل CpG نصف ممثيل، وينسخ DNMT1 العلامة على الطاق الجديد باحتمال لكل موقع. يمينًا: مصير موقع عبر الانقسامات عند = 0.99 و= 0.02 (بالأزرق من حالة ممثيلة، وبالأحمر من حالة غير ممثيلة) — وكلاهما يتقارب إلى p* = 0.67 — ثم موقع ترفع تغذيةُ جواره الراجعةُ فيه إلى 0.999 (بالأخضر). — يسارًا: مثيلة الصيانة. بعد التضاعف يصير كل CpG نصف ممثيل، وينسخ DNMT1 العلامة على الطاق الجديد باحتمال $\mu$ لكل موقع. يمينًا: مصير موقع عبر الانقسامات عند $\mu = 0.99$ و $\delta = 0.02$ (بالأزرق من حالة ممثيلة، وبالأحمر من حالة غير ممثيلة) — وكلاهما يتقارب إلى $p^{*} = 0.67$ — ثم موقع ترفع تغذيةُ جواره الراجعةُ $\mu$ فيه إلى $0.999$ (بالأخضر).

أمثلة

مثال 1.9 (لماذا يفتقر الجينوم إلى CpG)

الجينوم البشري $42\,\%$ من G $+$ C، فلو كانت القواعد مستقلة لورد CpG بتواتر $0.21\times 0.21 \approx 0.044$ ، أي نحو $2.8\times 10^{8}$ مرة في الجينوم ثنائي الصيغة. والعدد المرصود نحو $5.6\times 10^{7}$ ، أي خُمس ذلك. والسبب هو العلامة نفسها: فالسيتوزين الممثيل إذا فقد زمرته الأمينية صار ثيمينًا، وهي قاعدة سوية لا يستطيع الإصلاح أن يعدّها خطأً، في حين أن السيتوزين غير الممثيل ينزع أمينه فيصير يوراسيلًا يُستأصل. وعبر الزمن التطوري تحولت CpG الممثيلة إلى TpG وCpA، ولم تحتفظ بثنائياتها إلا الجزر غير الممثيلة. فقد تركت العلامة بصمتها في التسلسل نفسه.

مثال 1.11 (أرقام)

القيم المقيسة في خلايا الثدييات هي $\mu \approx 0.99$ و $\delta \approx 0.02$ لكل انقسام عند CpG نمطي. ومن ثم $p^{*} = 0.02/0.03 \approx 0.67$ ، وهي قريبة من نسبة المثيلة على مستوى الجينوم، و $\mu - \delta = 0.97$ : فموقع ممثيل تمامًا متروك للآلية وحدها يقطع نصف الطريق عائدًا إلى المتوسط بعد $\ln 2 / 0.03 \approx 23$ انقسامًا. فالمروّج المُسكت الذي يبقى صامتًا مئات الانقسامات في عمر كامل يحتاج إذن إلى أكثر من DNMT1: فقرّاء CpG الممثيل يستدعون مثيلة H3K9، وقرّاء H3K9 يستدعون DNMT3، حتى إن جزيرة كثيفة العلامات ترفع $\mu$ الخاص بها نحو $1$ وتخفض $\delta$ المجاور نحو $0$ . وعلى العكس، فالخلية التي تفقد DNMT1 تفقد العلامة سلبيًا: فمع $\mu = \delta = 0$ تنتصف نسبة الطاقات الممثيلة عند كل انقسام.

اقرأ في الفصل ←