Apa itu Metilasi DNA? — Biologi

Definisi 1.8 Biologi Universitas — Tahun 3 · Bab 1 — Kromatin dan Epigenetika

Pada vertebrata sebuah gugus metil ditambahkan pada karbon 5 sitosina hampir hanya di dalam dinukleotida CpG (sebuah C yang disusul G pada untai yang sama), yaitu urutan yang menjadi komplemennya sendiri, sehingga CpG yang termetilasi lazimnya termetilasi pada kedua untainya. Sekitar $70\text{ sampai }80\,\%$ CpG sebuah sel manusia termetilasi, dan promotor yang termetilasi bersifat bisu: gugus metilnya dibaca oleh protein pengikat metil-CpG (MeCP2, MBD1–4) yang merekrut HDAC dan metilase H3K9, dan gugus itu langsung menghalangi beberapa faktor transkripsi. Kekecualiannya adalah pulau CpG, bentangan sepanjang kira-kira satu kilobasa, kaya G dan C serta kaya CpG, yang duduk pada promotor sebagian besar gen rumah tangga dan tetap tak termetilasi di dalam sel normal. Gugus metil dituliskan oleh metiltransferase DNA: DNMT3A dan DNMT3B menjalankan metilasi de novo pada tapak yang belum termetilasi, sedangkan DNMT1, yang lebih menyukai CpG hemimetilasi — satu untai termetilasi, untai lain tidak — menjalankan metilasi pemeliharaan di belakang garpu replikasi. Pembuangannya bersifat pasif, lewat replikasi tanpa pemeliharaan, atau aktif, lewat enzim TET, yang mengoksidasi 5-metilsitosina menjadi 5-hidroksimetilsitosina dan seterusnya sampai perbaikan eksisi basa menggantinya dengan sitosina biasa.

Kiri: metilasi pemeliharaan. Sesudah replikasi setiap CpG bersifat hemimetilasi; DNMT1 menyalin tandanya ke untai baru dengan peluang tiap tapak. Kanan: nasib sebuah tapak sepanjang pembelahan untuk = 0.99, = 0.02 (biru dari keadaan termetilasi, merah dari keadaan tak termetilasi) — keduanya memusat ke p* = 0.67 — dan untuk tapak yang umpan balik tetangganya menaikkan menjadi 0.999 (hijau). — Kiri: metilasi pemeliharaan. Sesudah replikasi setiap CpG bersifat hemimetilasi; DNMT1 menyalin tandanya ke untai baru dengan peluang $\mu$ tiap tapak. Kanan: nasib sebuah tapak sepanjang pembelahan untuk $\mu = 0.99$ , $\delta = 0.02$ (biru dari keadaan termetilasi, merah dari keadaan tak termetilasi) — keduanya memusat ke $p^{*} = 0.67$ — dan untuk tapak yang umpan balik tetangganya menaikkan $\mu$ menjadi $0.999$ (hijau).

Contoh

Contoh 1.9 (Mengapa genom kekurangan CpG)

Genom manusia mengandung $42\,\%$ G $+$ C, sehingga andaikan basanya saling bebas sebuah CpG akan muncul dengan frekuensi $0.21\times 0.21 \approx 0.044$ , yakni sekitar $2.8\times 10^{8}$ kali di dalam genom diploid. Cacah teramatinya sekitar $5.6\times 10^{7}$ , seperlima dari itu. Sebabnya adalah tandanya sendiri: sitosina termetilasi yang kehilangan gugus aminonya menjadi timina, basa normal yang tidak dapat dikenali sebagai salah oleh permesinan perbaikan, sedangkan sitosina tak termetilasi terdeaminasi menjadi urasil, yang dieksisi. Sepanjang waktu evolusi CpG yang termetilasi telah bermutasi menjadi TpG dan CpA, dan hanya pulau yang tak termetilasi yang mempertahankan CpG-nya. Tanda itu meninggalkan jejaknya di dalam urutan.

Contoh 1.11 (Angka-angkanya)

Nilai terukur bagi sel mamalia adalah $\mu \approx 0.99$ dan $\delta \approx 0.02$ tiap pembelahan pada CpG yang lazim. Maka $p^{*} = 0.02/0.03 \approx 0.67$ , dekat dengan fraksi termetilasi seluruh genom, dan $\mu - \delta = 0.97$ : tapak yang termetilasi penuh lalu dibiarkan pada permesinannya saja akan berada separuh jalan kembali ke rata-rata sesudah $\ln 2 / 0.03 \approx 23$ pembelahan. Promotor yang dibungkam dan tetap bisu selama ratusan pembelahan seumur hidup karena itu menuntut lebih daripada DNMT1: pembaca metil-CpG merekrut metilasi H3K9 dan pembaca H3K9 merekrut DNMT3, sehingga pulau tanda yang rapat menaikkan $\mu$ -nya sendiri menuju $1$ dan menurunkan $\delta$ tetangganya menuju $0$ . Sebaliknya, sel yang kehilangan DNMT1 kehilangan tandanya secara pasif: dengan $\mu = \delta = 0$ fraksi untai yang termetilasi separuh pada tiap pembelahan.

Baca dalam konteks →