¿Qué es Metilación del ADN? — Biología

Definición 1.8 Biología universitaria — tercer año · Capítulo 1 — Cromatina y epigenética

En los vertebrados se añade un grupo metilo al carbono 5 de la citosina casi solo en el dinucleótido CpG (una C seguida de una G en la misma hebra), una secuencia que es su propio complemento, de modo que un CpG metilado suele estarlo en ambas hebras. Entre el $70\text{ a }80\,\%$ de los CpG de una célula humana están metilados, y los promotores metilados están silenciosos: los grupos metilo los leen proteínas de unión a CpG metilado (MeCP2, MBD1–4) que reclutan HDAC y metilasas de H3K9, y además bloquean directamente a varios factores de transcripción. La excepción son las islas CpG, tramos de alrededor de una kilobase, ricos en G y C y en CpG, que se sitúan en los promotores de la mayoría de los genes constitutivos y permanecen sin metilar en las células normales. El grupo metilo lo escriben las ADN-metiltransferasas: DNMT3A y DNMT3B llevan a cabo la metilación de novo de los sitios no metilados, y DNMT1, que prefiere un CpG hemimetilado — una hebra metilada y la otra no —, realiza la metilación de mantenimiento detrás de la horquilla de replicación. La eliminación es pasiva, por replicación sin mantenimiento, o activa, por las enzimas TET, que oxidan la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina y más allá hasta que la reparación por escisión de bases la sustituye por una citosina normal.

Izquierda: la metilación de mantenimiento. Tras la replicación todo CpG queda hemimetilado; la DNMT1 copia la marca en la hebra nueva con probabilidad por sitio. Derecha: el destino de un sitio a lo largo de las divisiones para = 0.99, = 0.02 (en azul desde metilado, en rojo desde sin metilar) — ambos convergen en p* = 0.67 — y para un sitio cuya retroalimentación vecinal eleva a 0.999 (verde). — Izquierda: la metilación de mantenimiento. Tras la replicación todo CpG queda hemimetilado; la DNMT1 copia la marca en la hebra nueva con probabilidad $\mu$ por sitio. Derecha: el destino de un sitio a lo largo de las divisiones para $\mu = 0.99$ , $\delta = 0.02$ (en azul desde metilado, en rojo desde sin metilar) — ambos convergen en $p^{*} = 0.67$ — y para un sitio cuya retroalimentación vecinal eleva $\mu$ a $0.999$ (verde).

Ejemplos

Ejemplo 1.9 (Por qué el genoma es pobre en CpG)

El genoma humano tiene un $42\,\%$ de G $+$ C, de modo que si las bases fueran independientes un CpG aparecería con una frecuencia de $0.21\times 0.21 \approx 0.044$ , unas $2.8\times 10^{8}$ veces en el genoma diploide. El número observado es de unos $5.6\times 10^{7}$ , la quinta parte. La razón es la propia marca: una citosina metilada que pierde su grupo amino se convierte en timina, una base normal que la reparación no puede reconocer como errónea, mientras que una citosina sin metilar se desamina a uracilo, que sí se escinde. A lo largo del tiempo evolutivo los CpG metilados han mutado a TpG y CpA, y solo las islas sin metilar han conservado sus CpG. La marca ha dejado su firma en la secuencia.

Ejemplo 1.11 (Números)

Los valores medidos en células de mamífero son $\mu \approx 0.99$ y $\delta \approx 0.02$ por división en un CpG típico. Entonces $p^{*} = 0.02/0.03 \approx 0.67$ , próximo a la fracción metilada de todo el genoma, y $\mu - \delta = 0.97$ : un sitio completamente metilado dejado a solas con la maquinaria estaría a medio camino de la media tras $\ln 2 / 0.03 \approx 23$ divisiones. Un promotor silenciado que siga silencioso durante los centenares de divisiones de una vida necesita por tanto algo más que la DNMT1: los lectores de CpG metilado reclutan metilación de H3K9 y los lectores de H3K9 reclutan a DNMT3, de manera que una isla densa de marcas eleva su propio $\mu$ hacia $1$ y baja el $\delta$ de al lado hacia $0$ . A la inversa, una célula que pierde la DNMT1 pierde la marca de forma pasiva: con $\mu = \delta = 0$ la fracción de hebras metiladas se reduce a la mitad en cada división.

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