Apa itu Perbaikan putus untai ganda? — Biologi

Definisi 3.7 Biologi Universitas — Tahun 3 · Bab 3 — Kemantapan Genom: Kerusakan, Perbaikan, dan Rekombinasi DNA

Sebuah putus untai ganda memenggal kromosomnya dan tidak meninggalkan untai utuh untuk disalin. Dua jalur memperbaikinya. Penyambungan ujung tak homolog (NHEJ): cincin Ku70–Ku80 mengikat tiap ujung, merekrut kinase DNA-PKcs, nuklease merapikan tonjolannya, lalu ligase IV menyambungkan ujungnya; jalur ini bekerja pada tahap daur mana pun dan dalam hitungan menit, tetapi menghilangkan atau menambahkan beberapa nukleotida pada sambungannya dan dapat menyambungkan ujung yang keliru. Rekombinasi homolog (HR): kompleks MRN dan nuklease memangkas untai 5 $'$ -nya sehingga tersisa ekor beruntai tunggal 3 $'$ yang panjang, yang diselimuti RPA lalu, dengan bantuan BRCA2, oleh rekombinase Rad51; filamen Rad51 itu mencari duplek yang homolog — kromatid saudari, pada fase S dan G2 — menyerbunya, dan ujung 3 $'$ penyerbunya memulai sintesis pada salinan yang utuh. Molekul gabungannya dapat dibubarkan sesudah sintesis pendek (kebanyakan perbaikan mitosis, tanpa pertukaran DNA di sisinya) atau matang menjadi dua sambungan Holliday berlengan empat, yang penyelesaiannya oleh endonuklease memberi hasil berupa pindah silang atau bukan pindah silang. HR bersifat saksama karena ia menyalin saudari, tetapi hanya tersedia ketika ada saudari.

Dua nasib sebuah putus untai ganda. Kiri: penyambungan ujung, cepat dan selalu tersedia, dengan ongkos berupa perubahan kecil pada sambungannya. Kanan: rekombinasi homolog, yang memangkas ujungnya, menyerbu kromatid saudari dengan filamen Rad51, lalu menyalin apa yang hilang.

Contoh

Contoh 3.9 (Mengapa xeroderma adalah penyakit garpu replikasi)

Sebuah dosis matahari meninggalkan $N = 10^{5}$ dimer pirimidina di dalam keratinosit. Dengan waktu paruh eksisi nukleotida $2\,\mathrm{h}$ ( $k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$ ) dan garpu yang tiba sesudah $8\,\mathrm{h}$ , $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dimer masih ada untuk disalin; dengan perbaikan sel XP yang nyaris nihil ( $k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$ ), tersisa $92\,000$ . Tiap dimer yang dijumpai garpunya dilangkahi oleh sintesis lintas lesi (di bawah), yang rawan galat: muatan mutasi pasiennya tiap pembelahan lima belas kali lipat muatan yang normal, dan kanker kulitnya menyusul semasa kanak-kanak. Penyembuhan yang berhasil adalah menjaga $N$ tetap kecil — menghindari cahaya ultraungu sama sekali.

Contoh 3.13 (Keletalan sintetik: BRCA dan PARP)

Perempuan yang mewarisi satu salinan cacat BRCA1 atau BRCA2 memiliki risiko kanker payudara seumur hidup sebesar $50\text{ sampai }80\,\%$ ; tumornya timbul di dalam sel yang telah kehilangan salinan keduanya dan tak lagi sanggup menjalankan rekombinasi homolog. Sel semacam itu memperbaiki putus untai gandanya dengan penyambungan ujung saja lalu menimbun penataan ulang. Sel itu juga memperoleh satu kelemahan khas. Putus untai tunggal, sekitar $10\,000$ tiap hari, diperbaiki lewat rute yang menuntut enzim PARP; ketika PARP dihambat sebuah obat, putus untai tunggalnya bertahan sampai fase S, dan di situ sebuah garpu mengubah masing-masingnya menjadi putus untai ganda berujung satu — yang hanya dapat diperbaiki rekombinasi. Sel normal, dengan satu alel BRCA yang baik, sanggup bertahan; sel tumornya mati. Dua cacat, yang masing-masing tak berbahaya sendirian, mematikan bila bersama: obatnya membunuh lewat keletalan sintetik, dan mengampuni sel pasien yang lain.

Baca dalam konteks →

Contoh

Istilah terkait