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Biología · Glosario

¿Qué es Reparación de roturas de doble hebra?

Definición 3.7 Biología universitaria — tercer año · Capítulo 3 — Estabilidad del genoma: daño, reparación y recombinación del ADN

Una rotura de doble hebra secciona el cromosoma y no deja ninguna hebra intacta que copiar. Dos vías la reparan. La unión de extremos no homólogos (NHEJ): el anillo Ku70–Ku80 se une a cada extremo, recluta a la quinasa DNA-PKcs, unas nucleasas recortan los salientes y la ligasa IV une los extremos; funciona en cualquier fase del ciclo y en cuestión de minutos, pero pierde o añade unos pocos nucleótidos en la unión y puede unir los extremos equivocados. La recombinación homóloga (HR): el complejo MRN y unas nucleasas resecan las hebras 5′' para dejar colas largas de hebra sencilla 3′', que recubre la RPA y después, con ayuda de BRCA2, la recombinasa Rad51; el filamento de Rad51 busca un dúplex homólogo — la cromátida hermana, en S y en G2 —, lo invade, y el extremo 3′' invasor ceba la síntesis sobre la copia intacta. Las moléculas conjuntas pueden disolverse tras una síntesis corta (la mayor parte de la reparación mitótica, sin intercambio del ADN flanqueante) o madurar hasta dar dos uniones de Holliday de cuatro brazos, cuya resolución por endonucleasas da un producto con entrecruzamiento o sin él. La HR es exacta porque copia a una hermana, pero solo está disponible cuando existe una hermana.

Los dos destinos de una rotura de doble hebra. Izquierda: la unión de extremos, rápida y siempre disponible, al precio de un pequeño cambio en la juntura. Derecha: la recombinación homóloga, que reseca los extremos, invade la cromátida hermana con un filamento de Rad51 y copia lo que se había perdido.
Los dos destinos de una rotura de doble hebra. Izquierda: la unión de extremos, rápida y siempre disponible, al precio de un pequeño cambio en la juntura. Derecha: la recombinación homóloga, que reseca los extremos, invade la cromátida hermana con un filamento de Rad51 y copia lo que se había perdido.

Ejemplos

Ejemplo 3.9 (Por qué la xerodermia es una enfermedad de la horquilla)

Una dosis de sol deja N=105N = 10^{5} dímeros de pirimidina en un queratinocito. Con una semivida de escisión de nucleótidos de 2 h2\,\mathrm{h} (k=0.35 h−1k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}) y una horquilla a las 8 h8\,\mathrm{h}, quedan Ne−kT=105×e−2.8≈6000N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000 dímeros por copiar; con la reparación casi ausente de una célula XP (k≈0.01 h−1k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}), son 92 00092\,000. Cada dímero que encuentra la horquilla lo sortea la síntesis translesión (más abajo), que es propensa al error: la carga de mutaciones por división del paciente es quince veces la normal, y los cánceres de piel llegan en la infancia. La cura que funciona es mantener NN bajo — la evitación total de la luz ultravioleta.

Ejemplo 3.13 (Letalidad sintética: BRCA y PARP)

Las mujeres que heredan una copia defectuosa de BRCA1 o de BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida del 50 a 80 %50\text{ a }80\,\%; los tumores nacen en células que han perdido la segunda copia y ya no pueden hacer recombinación homóloga. Esas células reparan sus roturas de doble hebra solo por unión de extremos y acumulan reordenamientos. Adquieren además una debilidad concreta. Las roturas de hebra sencilla, unas 10 00010\,000 al día, se reparan por una ruta que necesita la enzima PARP; cuando un fármaco inhibe la PARP, las roturas de hebra sencilla persisten hasta la fase S, donde una horquilla convierte cada una en una rotura de doble hebra con un solo extremo — reparable solo por recombinación. Una célula normal, con un alelo BRCA bueno, se las arregla; la célula tumoral muere. Dos defectos, inocuos cada uno por separado, son letales juntos: el fármaco mata por letalidad sintética y respeta las demás células del paciente.

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