Over Coach Inloggen Begin met lezen

Biologie · Begrippenlijst

Wat is Herstel van dubbelstrengsbreuken?

Definitie 3.7 Universitaire biologie — jaar 3 · Hoofdstuk 3 — Genoomstabiliteit: DNA-schade, herstel en recombinatie

Een dubbelstrengsbreuk doorsnijdt het chromosoom en laat geen intacte streng over om te kopiëren. Twee routes herstellen haar. De niet-homologe eindverbinding (NHEJ): de Ku70–Ku80-ring bindt elk uiteinde, trekt het kinase DNA-PKcs aan, nucleasen snoeien de overhangen bij, en ligase IV voegt de uiteinden samen; zij werkt in elk stadium van de cyclus en binnen minuten, maar verliest of voegt enkele nucleotiden toe bij de las en kan de verkeerde uiteinden samenvoegen. De homologe recombinatie (HR): het MRN-complex en nucleasen snoeien de 5′'-strengen weg en laten lange enkelstrengs 3′'-staarten achter, die door RPA en daarna, met hulp van BRCA2, door het recombinase Rad51 worden bekleed; het Rad51-filament zoekt een homologe duplex — de zusterchromatide, in S en G2 — dringt die binnen, en het binnendringende 3′'-uiteinde start de synthese op de intacte kopie. De verbonden moleculen kunnen na een korte synthese worden losgemaakt (het meeste mitotische herstel, zonder uitwisseling van flankerend DNA) of uitgroeien tot twee vierarmige Holliday-juncties, waarvan de oplossing door endonucleasen ofwel een crossover ofwel een niet-crossoverproduct geeft. HR is nauwkeurig omdat zij een zuster kopieert, maar is alleen beschikbaar wanneer er een zuster is.

De twee lotgevallen van een dubbelstrengsbreuk. Links: het samenvoegen van uiteinden, snel en altijd beschikbaar, ten koste van een kleine verandering bij de las. Rechts: de homologe recombinatie, die de uiteinden wegsnoeit, met een Rad51-filament de zusterchromatide binnendringt en kopieert wat verloren ging.
De twee lotgevallen van een dubbelstrengsbreuk. Links: het samenvoegen van uiteinden, snel en altijd beschikbaar, ten koste van een kleine verandering bij de las. Rechts: de homologe recombinatie, die de uiteinden wegsnoeit, met een Rad51-filament de zusterchromatide binnendringt en kopieert wat verloren ging.

Voorbeelden

Voorbeeld 3.9 (Waarom xeroderma een ziekte van de vork is)

Een dosis zon laat N=105N = 10^{5} pyrimidinedimeren in een keratinocyt achter. Met een halveringstijd van het nucleotide-excisieherstel van 2 h2\,\mathrm{h} (k=0.35 h−1k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}) en een vork die na 8 h8\,\mathrm{h} aankomt, zijn er Ne−kT=105×e−2.8≈6000N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000 dimeren over om te worden gekopieerd; met het vrijwel afwezige herstel van een XP-cel (k≈0.01 h−1k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}) zijn dat er 92 00092\,000. Elke dimeer die de vork tegenkomt wordt overbrugd door translesiesynthese (hieronder), die foutgevoelig is: de mutatielast per deling van de patiënt is vijftien keer de normale, en de huidkankers volgen al in de kindertijd. De remedie die werkt is NN klein houden — ultraviolet licht volledig mijden.

Voorbeeld 3.13 (Synthetische lethaliteit: BRCA en PARP)

Vrouwen die één defecte kopie van BRCA1 of BRCA2 erven hebben een levenslang risico op borstkanker van 50 tot 80 %50\text{ tot }80\,\%; de tumoren ontstaan in cellen die de tweede kopie hebben verloren en geen homologe recombinatie meer kunnen doen. Zulke cellen herstellen hun dubbelstrengsbreuken alleen nog met eindverbinding en stapelen herschikkingen op. Zij verwerven ook een bijzondere zwakte. Enkelstrengsbreuken, zo’n 10 00010\,000 per dag, worden hersteld langs een route die het enzym PARP nodig heeft; wordt PARP door een geneesmiddel geremd, dan blijven enkelstrengsbreuken tot in de S-fase bestaan, waar een vork er elk in een dubbelstrengsbreuk met maar één uiteinde omzet — alleen door recombinatie te herstellen. Een normale cel, met één goed BRCA-allel, redt zich; de tumorcel sterft. Twee defecten, elk op zichzelf onschadelijk, zijn samen dodelijk: het geneesmiddel doodt door synthetische lethaliteit, en spaart de andere cellen van de patiënt.

Lees in het hoofdstuk →

Verwante begrippen