Qu'est-ce que « Réparation des cassures double brin » ? — Biologie

Définition 3.7 Biologie universitaire — 3e année · Chapitre 3 — Stabilité du génome : lésions de l’ADN, réparation et recombinaison

Une cassure double brin sectionne le chromosome et ne laisse aucun brin intact à recopier. Deux voies la réparent. La jonction d’extrémités non homologues (NHEJ) : l’anneau Ku70–Ku80 se fixe sur chaque extrémité, recrute la kinase DNA-PKcs, des nucléases ébarbent les extrémités sortantes, et la ligase IV joint les bouts ; elle fonctionne à toute phase du cycle et en quelques minutes, mais elle perd ou ajoute quelques nucléotides à la jonction et peut joindre les mauvaises extrémités. La recombinaison homologue (HR) : le complexe MRN et des nucléases résèquent les brins 5 $'$ pour laisser de longues queues 3 $'$ simple brin, recouvertes par RPA puis, avec l’aide de BRCA2, par la recombinase Rad51 ; le filament de Rad51 cherche un duplex homologue — la chromatide sœur, en S et en G2 — l’envahit, et l’extrémité 3 $'$ envahissante amorce une synthèse sur la copie intacte. Les molécules jointes peuvent être dissoutes après une courte synthèse (la plupart des réparations mitotiques, sans échange de l’ADN flanquant) ou mûrir en deux jonctions de Holliday à quatre branches, dont la résolution par des endonucléases donne un produit avec ou sans crossing-over. La HR est fidèle parce qu’elle recopie une sœur, mais elle n’est disponible que s’il existe une sœur.

Les deux destins d’une cassure double brin. À gauche : la jonction d’extrémités, rapide et toujours disponible, au prix d’un petit changement à la jonction. À droite : la recombinaison homologue, qui résèque les extrémités, envahit la chromatide sœur avec un filament de Rad51 et recopie ce qui a été perdu.

Exemples

Exemple 3.9 (Pourquoi le xeroderma est une maladie de la fourche)

Une dose de soleil laisse $N = 10^{5}$ dimères de pyrimidines dans un kératinocyte. Avec une demi-vie d’excision de nucléotides de $2\,\mathrm{h}$ ( $k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$ ) et une fourche qui arrive au bout de $8\,\mathrm{h}$ , $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dimères sont encore là pour être recopiés ; avec la réparation quasi nulle d’une cellule XP ( $k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$ ), il y en a $92\,000$ . Chaque dimère rencontré par la fourche est contourné par une synthèse translésionnelle (plus bas), infidèle : la charge de mutations du patient par division est quinze fois la normale, et les cancers cutanés suivent dès l’enfance. Le seul remède efficace est de maintenir $N$ petit — l’évitement total des ultraviolets.

Exemple 3.13 (Létalité synthétique : BRCA et PARP)

Les femmes qui héritent d’une copie défectueuse de BRCA1 ou de BRCA2 ont un risque de cancer du sein au cours de la vie de $50\text{ à }80\,\%$ ; les tumeurs naissent de cellules qui ont perdu la seconde copie et ne savent plus faire de recombinaison homologue. Ces cellules réparent leurs cassures double brin par la seule jonction d’extrémités et accumulent des remaniements. Elles acquièrent aussi une faiblesse précise. Les cassures simple brin, quelque $10\,000$ par jour, sont réparées par une voie qui a besoin de l’enzyme PARP ; quand un médicament inhibe PARP, les cassures simple brin persistent jusqu’en phase S, où une fourche transforme chacune en une cassure double brin à une seule extrémité — réparable par la seule recombinaison. Une cellule normale, avec un bon allèle BRCA, s’en tire ; la cellule tumorale meurt. Deux défauts, inoffensifs séparément, sont mortels ensemble : le médicament tue par létalité synthétique, et épargne les autres cellules de la patiente.

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