ما معنى إصلاح الكسر المزدوج الطاق؟

مثال 3.9 (لماذا جفاف الجلد مرض شوكة)

تترك جرعة من الشمس $N = 10^{5}$ ثنائي بيريميدين في خلية قرنية. وبعمر نصف لاستئصال النوكليوتيد قدره $2\,\mathrm{h}$ ($k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$) وشوكة تصل بعد $8\,\mathrm{h}$، يكون $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ ثنائي ما تزال حاضرة لتُنسخ؛ ومع الإصلاح شبه الغائب في خلية جفاف الجلد ($k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$)، يكون العدد $92\,000$. وكل ثنائي تلقاه الشوكة يُتجاوز بالتركيب العابر للآفة (أدناه)، وهو كثير الخطأ: فحمل الطفرات عند المريض في الانقسام الواحد خمسة عشر ضعف الحمل السوي، وتتبعه سرطانات الجلد في الطفولة. والعلاج الناجع هو إبقاء $N$ صغيرًا — باجتناب الضوء فوق البنفسجي اجتنابًا تامًا.

مثال 3.13 (الإماتة التوليفية: BRCA وPARP)

النساء اللواتي يرثن نسخة معطوبة من BRCA1 أو BRCA2 خطرُ سرطان الثدي عندهن مدى العمر $50\text{ ⁧إلى⁩ }80\,\%$؛ وتنشأ الأورام في خلايا فقدت النسخة الثانية فلم تعد تقدر على إعادة التركيب المتماثلة. فتصلح تلك الخلايا كسورها المزدوجة الطاق بوصل النهايات وحده وتتراكم فيها إعادات الترتيب. وتكتسب أيضًا ضعفًا بعينه. فالكسور المفردة الطاق، ونحوها $10\,000$ في اليوم، تُصلَح بطريق يحتاج إلى إنزيم PARP؛ فإذا ثبّط دواءٌ PARP، بقيت الكسور المفردة حتى الطور S، حيث تحوّل الشوكة كلًا منها إلى كسر مزدوج الطاق بنهاية واحدة — لا يصلحه إلا إعادة التركيب. والخلية السوية، ولها أليل BRCA سليم، تتدبر أمرها؛ أما خلية الورم فتموت. فعيبان، كلٌّ منهما بلا ضرر وحده، قاتلان معًا: فالدواء يقتل عبر الإماتة التوليفية، ويعفي سائر خلايا المريضة.