Apa itu Lesi DNA? — Biologi

Definisi 3.1 Biologi Universitas — Tahun 3 · Bab 3 — Kemantapan Genom: Kerusakan, Perbaikan, dan Rekombinasi DNA

Sebuah lesi adalah perubahan kimia apa pun pada DNA yang menyimpang dari keempat basa normal yang berpasangan benar pada tulang punggung yang utuh. Lesi spontan timbul dari kimia air dan oksigen: depurinasi, yakni hidrolisis ikatan antara sebuah purina dan gulanya, yang meninggalkan tapak tanpa basa (sekitar $10^{4}$ tiap sel tiap hari); deaminasi, yang mengubah sitosina menjadi urasil, 5-metilsitosina menjadi timina, dan adenina menjadi hipoksantina (beberapa ratus tiap hari); oksidasi oleh spesi oksigen reaktif, terutama menjadi 8-oksoguanina, yang berpasangan dengan adenina semudah dengan sitosina; serta galat replikasi, yakni basa yang salah disisipkan atau tergelincir. Lesi lingkungan mencakup dimer pirimidina siklobutana dan fotoproduk 6-4 yang dibuat sinar ultraungu di antara dua pirimidina bersebelahan; basa teralkilasi dari zat pengalkil (O $^{6}$ -metil-guanina berpasangan dengan timina); aduk ruah dari hidrokarbon aromatik dan aflatoksin; taut-silang antaruntai dari sisplatin dan mustar nitrogen; serta putus untai tunggal dan putus untai ganda yang dibuat radiasi pengion, kira-kira $1000$ putus untai tunggal dan $30\text{ sampai }40$ putus untai ganda tiap sel tiap gray.

Contoh

Contoh 3.3 (Lesi lawan mutasi)

Sebuah sel manusia berisi $6.4\times 10^{9}$ pasangan basa yang membelah sekali sehari menimbun sekitar $10^{4}$ – $10^{5}$ lesi tiap hari dan sekitar $6.4\times 10^{9}\times 10^{-10} \approx 0.6$ mutasi baru tiap pembelahan: kurang dari satu lesi dari sepuluh ribu yang bertahan menjadi perubahan yang tetap. Sisanya diperbaiki sebelum replikasi membacanya, dan laju bertahannya lesi menjadi mutasi — bukan laju kerusakannya — itulah yang diperkecil oleh seleksi. Aritmetika yang sama memperlihatkan mengapa cacah mutasi di dalam sebuah tumor atau di dalam sperma seorang ayah yang lebih tua sesungguhnya menghitung pembelahan: mutasi yang diusung sebuah sel kira-kira sama dengan cacah pembelahan yang dilaluinya dikali galat tiap pembelahan.

Contoh 3.9 (Mengapa xeroderma adalah penyakit garpu replikasi)

Sebuah dosis matahari meninggalkan $N = 10^{5}$ dimer pirimidina di dalam keratinosit. Dengan waktu paruh eksisi nukleotida $2\,\mathrm{h}$ ( $k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$ ) dan garpu yang tiba sesudah $8\,\mathrm{h}$ , $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dimer masih ada untuk disalin; dengan perbaikan sel XP yang nyaris nihil ( $k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$ ), tersisa $92\,000$ . Tiap dimer yang dijumpai garpunya dilangkahi oleh sintesis lintas lesi (di bawah), yang rawan galat: muatan mutasi pasiennya tiap pembelahan lima belas kali lipat muatan yang normal, dan kanker kulitnya menyusul semasa kanak-kanak. Penyembuhan yang berhasil adalah menjaga $N$ tetap kecil — menghindari cahaya ultraungu sama sekali.

Contoh 3.13 (Keletalan sintetik: BRCA dan PARP)

Perempuan yang mewarisi satu salinan cacat BRCA1 atau BRCA2 memiliki risiko kanker payudara seumur hidup sebesar $50\text{ sampai }80\,\%$ ; tumornya timbul di dalam sel yang telah kehilangan salinan keduanya dan tak lagi sanggup menjalankan rekombinasi homolog. Sel semacam itu memperbaiki putus untai gandanya dengan penyambungan ujung saja lalu menimbun penataan ulang. Sel itu juga memperoleh satu kelemahan khas. Putus untai tunggal, sekitar $10\,000$ tiap hari, diperbaiki lewat rute yang menuntut enzim PARP; ketika PARP dihambat sebuah obat, putus untai tunggalnya bertahan sampai fase S, dan di situ sebuah garpu mengubah masing-masingnya menjadi putus untai ganda berujung satu — yang hanya dapat diperbaiki rekombinasi. Sel normal, dengan satu alel BRCA yang baik, sanggup bertahan; sel tumornya mati. Dua cacat, yang masing-masing tak berbahaya sendirian, mematikan bila bersama: obatnya membunuh lewat keletalan sintetik, dan mengampuni sel pasien yang lain.

Baca dalam konteks →