¿Qué es Lesiones del ADN?

Ejemplo 3.3 (Lesiones frente a mutaciones)

Una célula humana de $6.4\times 10^{9}$ pares de bases que se divide una vez al día acumula del orden de $10^{4}$–$10^{5}$ lesiones diarias y unas $6.4\times 10^{9}\times 10^{-10} \approx 0.6$ mutaciones nuevas por división: menos de una lesión de cada diez mil sobrevive para convertirse en un cambio permanente. Las demás se reparan antes de que la replicación las lea, y lo que la selección ha minimizado es la tasa de supervivencia hasta la mutación, no la tasa de daño. La misma aritmética explica por qué el número de mutaciones de un tumor o del esperma de un padre mayor cuenta divisiones: las mutaciones que lleva una célula son, en primera aproximación, las divisiones que ha sufrido por el error de cada división.

Ejemplo 3.9 (Por qué la xerodermia es una enfermedad de la horquilla)

Una dosis de sol deja $N = 10^{5}$ dímeros de pirimidina en un queratinocito. Con una semivida de escisión de nucleótidos de $2\,\mathrm{h}$ ($k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$) y una horquilla a las $8\,\mathrm{h}$, quedan $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dímeros por copiar; con la reparación casi ausente de una célula XP ($k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$), son $92\,000$. Cada dímero que encuentra la horquilla lo sortea la síntesis translesión (más abajo), que es propensa al error: la carga de mutaciones por división del paciente es quince veces la normal, y los cánceres de piel llegan en la infancia. La cura que funciona es mantener $N$ bajo — la evitación total de la luz ultravioleta.

Ejemplo 3.13 (Letalidad sintética: BRCA y PARP)

Las mujeres que heredan una copia defectuosa de BRCA1 o de BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida del $50\text{ a }80\,\%$; los tumores nacen en células que han perdido la segunda copia y ya no pueden hacer recombinación homóloga. Esas células reparan sus roturas de doble hebra solo por unión de extremos y acumulan reordenamientos. Adquieren además una debilidad concreta. Las roturas de hebra sencilla, unas $10\,000$ al día, se reparan por una ruta que necesita la enzima PARP; cuando un fármaco inhibe la PARP, las roturas de hebra sencilla persisten hasta la fase S, donde una horquilla convierte cada una en una rotura de doble hebra con un solo extremo — reparable solo por recombinación. Una célula normal, con un alelo BRCA bueno, se las arregla; la célula tumoral muere. Dos defectos, inocuos cada uno por separado, son letales juntos: el fármaco mata por letalidad sintética y respeta las demás células del paciente.