Wat is DNA-laesies? — Biologie

Definitie 3.1 Universitaire biologie — jaar 3 · Hoofdstuk 3 — Genoomstabiliteit: DNA-schade, herstel en recombinatie

Een laesie is elke chemische verandering van DNA weg van de vier normale basen, correct gepaard op een intacte ruggengraat. Spontane laesies ontstaan uit de chemie van water en zuurstof: depurinering, hydrolyse van de binding tussen een purine en zijn suiker, die een abasische plaats achterlaat (ongeveer $10^{4}$ per cel per dag); deaminering, die van cytosine uracil maakt, van 5-methylcytosine thymine en van adenine hypoxanthine (enkele honderden per dag); oxidatie door reactieve zuurstofsoorten, vooral tot 8-oxoguanine, dat even gemakkelijk met adenine als met cytosine paart; en replicatiefouten, een verkeerd ingebouwde of verschoven base. Laesies uit het milieu zijn onder meer de cyclobutaanpyrimidinedimeer en het 6-4-fotoproduct die ultraviolet licht tussen twee naburige pyrimidines maakt; gealkyleerde basen door alkylerende stoffen (O $^{6}$ -methylguanine paart met thymine); volumineuze adducten van aromatische koolwaterstoffen en aflatoxine; dwarsverbindingen tussen de strengen door cisplatine en stikstofmosterd; en de enkelstrengs- en dubbelstrengsbreuken die ioniserende straling maakt, ongeveer $1000$ enkelstrengs- en $30\text{ tot }40$ dubbelstrengsbreuken per cel per gray.

Voorbeelden

Voorbeeld 3.3 (Laesies tegenover mutaties)

Een menselijke cel van $6.4\times 10^{9}$ basenparen die zich eens per dag deelt stapelt in de orde van $10^{4}$ – $10^{5}$ laesies per dag op en ongeveer $6.4\times 10^{9}\times 10^{-10} \approx 0.6$ nieuwe mutaties per deling: minder dan één laesie op tienduizend overleeft om een blijvende verandering te worden. De rest wordt hersteld voordat de replicatie ze afleest, en wat de selectie heeft geminimaliseerd is de kans dat een laesie tot mutatie uitgroeit, niet de hoeveelheid schade. Dezelfde rekensom laat zien waarom het aantal mutaties in een tumor of in het zaad van een oudere vader delingen telt: de mutaties die een cel draagt zijn in eerste benadering het aantal delingen dat zij heeft doorgemaakt maal de fout per deling.

Voorbeeld 3.9 (Waarom xeroderma een ziekte van de vork is)

Een dosis zon laat $N = 10^{5}$ pyrimidinedimeren in een keratinocyt achter. Met een halveringstijd van het nucleotide-excisieherstel van $2\,\mathrm{h}$ ( $k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$ ) en een vork die na $8\,\mathrm{h}$ aankomt, zijn er $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dimeren over om te worden gekopieerd; met het vrijwel afwezige herstel van een XP-cel ( $k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$ ) zijn dat er $92\,000$ . Elke dimeer die de vork tegenkomt wordt overbrugd door translesiesynthese (hieronder), die foutgevoelig is: de mutatielast per deling van de patiënt is vijftien keer de normale, en de huidkankers volgen al in de kindertijd. De remedie die werkt is $N$ klein houden — ultraviolet licht volledig mijden.

Voorbeeld 3.13 (Synthetische lethaliteit: BRCA en PARP)

Vrouwen die één defecte kopie van BRCA1 of BRCA2 erven hebben een levenslang risico op borstkanker van $50\text{ tot }80\,\%$ ; de tumoren ontstaan in cellen die de tweede kopie hebben verloren en geen homologe recombinatie meer kunnen doen. Zulke cellen herstellen hun dubbelstrengsbreuken alleen nog met eindverbinding en stapelen herschikkingen op. Zij verwerven ook een bijzondere zwakte. Enkelstrengsbreuken, zo’n $10\,000$ per dag, worden hersteld langs een route die het enzym PARP nodig heeft; wordt PARP door een geneesmiddel geremd, dan blijven enkelstrengsbreuken tot in de S-fase bestaan, waar een vork er elk in een dubbelstrengsbreuk met maar één uiteinde omzet — alleen door recombinatie te herstellen. Een normale cel, met één goed BRCA-allel, redt zich; de tumorcel sterft. Twee defecten, elk op zichzelf onschadelijk, zijn samen dodelijk: het geneesmiddel doodt door synthetische lethaliteit, en spaart de andere cellen van de patiënt.

Lees in het hoofdstuk →