Qu'est-ce que « Lésions de l’ADN » ?

Exemple 3.3 (Lésions contre mutations)

Une cellule humaine de $6.4\times 10^{9}$ paires de bases qui se divise une fois par jour accumule de l’ordre de $10^{4}$–$10^{5}$ lésions par jour et environ $6.4\times 10^{9}\times 10^{-10} \approx 0.6$ mutation nouvelle par division : moins d’une lésion sur dix mille survit et devient un changement définitif. Les autres sont réparées avant que la réplication ne les lise, et c’est le taux de survie jusqu’à la mutation — et non le taux de dégâts — que la sélection a minimisé. La même arithmétique montre pourquoi le nombre de mutations d’une tumeur ou du sperme d’un père âgé compte des divisions : les mutations qu’une cellule porte sont, au premier ordre, les divisions qu’elle a subies multipliées par l’erreur par division.

Exemple 3.9 (Pourquoi le xeroderma est une maladie de la fourche)

Une dose de soleil laisse $N = 10^{5}$ dimères de pyrimidines dans un kératinocyte. Avec une demi-vie d’excision de nucléotides de $2\,\mathrm{h}$ ($k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$) et une fourche qui arrive au bout de $8\,\mathrm{h}$, $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dimères sont encore là pour être recopiés ; avec la réparation quasi nulle d’une cellule XP ($k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$), il y en a $92\,000$. Chaque dimère rencontré par la fourche est contourné par une synthèse translésionnelle (plus bas), infidèle : la charge de mutations du patient par division est quinze fois la normale, et les cancers cutanés suivent dès l’enfance. Le seul remède efficace est de maintenir $N$ petit — l’évitement total des ultraviolets.

Exemple 3.13 (Létalité synthétique : BRCA et PARP)

Les femmes qui héritent d’une copie défectueuse de BRCA1 ou de BRCA2 ont un risque de cancer du sein au cours de la vie de $50\text{ à }80\,\%$ ; les tumeurs naissent de cellules qui ont perdu la seconde copie et ne savent plus faire de recombinaison homologue. Ces cellules réparent leurs cassures double brin par la seule jonction d’extrémités et accumulent des remaniements. Elles acquièrent aussi une faiblesse précise. Les cassures simple brin, quelque $10\,000$ par jour, sont réparées par une voie qui a besoin de l’enzyme PARP ; quand un médicament inhibe PARP, les cassures simple brin persistent jusqu’en phase S, où une fourche transforme chacune en une cassure double brin à une seule extrémité — réparable par la seule recombinaison. Une cellule normale, avec un bon allèle BRCA, s’en tire ; la cellule tumorale meurt. Deux défauts, inoffensifs séparément, sont mortels ensemble : le médicament tue par létalité synthétique, et épargne les autres cellules de la patiente.