Wat is Mismatchherstel?

Het mismatchherstel (MMR) corrigeert de verkeerde paringen en kleine insertie-deletielussen die aan het proeflezen ontsnappen. Het MutS-eiwit (MSH2–MSH6 bij de mens) herkent de vervorming van een mismatch en geeft, met MutL (MLH1–PMS2), een exonuclease toestemming om de nieuw gemaakte streng vanaf een nabije inknip tot voorbij de mismatch af te breken; het gat wordt door het polymerase weer gevuld. De moeilijkheid is de strengonderscheiding: een mismatch heeft twee basen en maar één ervan is fout. Bij Escherichia coli wordt de nieuwe streng herkend doordat zij bij de GATC-plaatsen nog niet is gemethyleerd, wat het Dam-methylase enkele minuten na de synthese doet; MutH knipt de ongemethyleerde streng in. Bij eukaryoten wordt de nieuwe streng herkend aan de inknipjes tussen de Okazaki-fragmenten en aan het vrije 3$'$-uiteinde van de leidende streng. Verlies van MMR verhoogt de mutatiesnelheid honderd- tot duizendvoudig, het duidelijkst bij microsatellieten — reeksen van een korte herhaling waar het polymerase uitglijdt — waarvan de lengtes van cel tot cel verschillen: microsatellietinstabiliteit. Erfelijk verlies van één MMR-allel is het syndroom van Lynch, met darmkanker bij zo’n $70\,\%$ van de dragers, vaak vóór hun vijftigste.