CoachAl entrar la cadena en la luz se transfiere desde un transportador lipídico a las asparaginas de la secuencia Asn-X-Ser/Thr un oligosacárido preensamblado de catorce azúcares (dos N-acetilglucosaminas, nueve manosas, tres glucosas): la N-glicosilación. Las tres glucosas se recortan luego una a una, y ese recorte es un reloj del plegamiento: una proteína que aún lleva una glucosa la retiene la chaperona calnexina; una proteína a la que se ha quitado la última glucosa pero que todavía no está plegada la vuelve a glucosilar una enzima que reconoce parches hidrófobos expuestos, y regresa a la calnexina — el ciclo de la calnexina. Las proteínas que fracasan una y otra vez se devuelven al citosol, se ubiquitinan y las destruye el proteasoma: la degradación asociada al RE (ERAD). Cuando las proteínas desplegadas se acumulan más deprisa de lo que pueden plegarse o destruirse, unos sensores de la membrana del retículo lanzan la respuesta a proteínas desplegadas: se frena la traducción, se inducen los genes de chaperonas, se expande el retículo y, si el estrés persiste, se mata la célula. La mutación más frecuente de la fibrosis quística (F508 en CFTR) produce un canal que funcionaría pero que se pliega demasiado despacio, lo atrapa la ERAD y nunca llega a la superficie; los fármacos que le ayudan a plegarse son hoy un tratamiento.
