विश्वविद्यालय जीवविज्ञान — वर्ष 2 · Bachelor Year 2

3उत्परिवर्तन और जीनोम की विविधता

किसी प्रतिजैविक से सनी प्लेट पर एक अरब जीवाणु फैलाइए और अगली सुबह मुट्ठी भर निवह उग आए मिलेंगे। क्या उस औषधि ने उन कोशिकाओं को उसका प्रतिरोध करना सिखाया, या वे उससे मिलने से पहले ही प्रतिरोधी थीं? यह प्रश्न दार्शनिक लगता है और 1943 में बड़ी सुंदरता के एक प्रयोग से सुलझा लिया गया: प्रतिरोधी कोशिकाएँ पहले से वहीं थीं, और वे ऐसे उत्परिवर्तनों से बनी थीं जो यादृच्छिक रूप से हुए, अपनी उपयोगिता की परवाह किए बिना। यह अध्याय उसी विविधता के स्रोतों के बारे में है — नक़ल की त्रुटियाँ, रासायनिक दुर्घटनाएँ, कूदते जीन, कोशिकाओं के बीच अदला-बदली किए जाते जीन, जीनों और पूरे जीनोमों का द्विगुणन — और इस बारे में कि वे कितनी तेज़ चलते हैं। वरण, जो इस विविधता को छाँटता है, अध्याय 22 का विषय है; यहाँ विषय यह है कि कच्चा माल कहाँ से आता है।

3.1 उत्परिवर्तन

परिभाषा 3.1 (उत्परिवर्तन और उसके प्रकार)

उत्परिवर्तन जीनोम के अनुक्रम में हुआ ऐसा परिवर्तन है जो वंशागत होता है। बिंदु उत्परिवर्तन एक या कुछ क्षारक बदलते हैं: प्रतिस्थापन एक क्षारक की जगह दूसरा रख देता है (संक्रमण प्यूरीन की जगह प्यूरीन या पिरिमिडीन की जगह पिरिमिडीन रखता है, A $\leftrightarrow$ G या C $\leftrightarrow$ T; पर्यावर्तन वर्ग ही बदल देता है); अंतर्वेशन या विलोपन क्षारक जोड़ता या हटाता है। किसी कूटलेखी अनुक्रम में कोई प्रतिस्थापन मूक है यदि नया कोडॉन वही ऐमीनो अम्ल बताए, कुअर्थी यदि वह कोई दूसरा बताए, निरर्थक यदि वह कोई विराम बना दे; और तीन के गुणज से भिन्न कोई अंतर्वेशन या विलोपन वाचन-चौखटा खिसका देता है (चौखटा-विस्थापन) और आगे का हर कोडॉन गड़बड़ा देता है। गुणसूत्रीय पुनर्विन्यास बड़े खंड हिलाते हैं: विलोपन, द्विगुणन, प्रतिलोमन, गुणसूत्रों के बीच स्थानांतरण। जीनोम उत्परिवर्तन गुणसूत्रों की संख्या बदलते हैं: असुगुणिता (एक गुणसूत्र अधिक या कम, जैसे त्रिसूत्रता 21) और बहुगुणिता (पूरे अतिरिक्त समुच्चय)। किसी कायिक कोशिका का उत्परिवर्तन केवल उसी कोशिका की संतति को मिलता है; जनन वंशक्रम का उत्परिवर्तन जीव की संतति को मिलता है, और विकास के लिए केवल यही मायने रखते हैं।

किसी छोटे कूटलेखी अनुक्रम में बिंदु उत्परिवर्तन (परिवर्तन लाल में)। कोई मूक प्रतिस्थापन प्रोटीन वैसा ही छोड़ देता है; कोई कुअर्थी एक अवशेष बदल देता है; कोई निरर्थक उसे काट देता है; और एक ही अंतर्वेशित क्षारक चौखटा खिसका देता है और आगे का सब कुछ फिर से लिख देता है।

प्रतिज्ञप्ति 3.2 (उत्परिवर्तन कहाँ से आते हैं)

तीन स्रोत। प्रतिकृतिकरण की त्रुटियाँ: DNA पॉलिमरेज़ लगभग $10^{5}$ में एक बार कोई क्षारक ग़लत जगह रख देता है; उसका प्रूफ़-पठन एक्सोन्यूक्लिएज़ अधिकांश हटा देता है और $10^{7}$ में एक छोड़ता है; और बेमेल-मरम्मत, जो प्रतिकृतिकरण द्विशाख के पीछे चलती है और नए रज्जु को पुराने के विरुद्ध सुधारती है, अंतिम त्रुटि दर को प्रति क्षारक प्रति प्रतिकृतिकरण लगभग $10^{-9}$ से $10^{-10}$ तक ले आती है। स्वतःस्फूर्त रसायन: हर मानव कोशिका में रोज़ कोई $10\,000$ प्यूरीन अपनी शर्कराओं से झड़ जाते हैं (विप्यूरीनन) और सौ साइटोसीन एक ऐमीनो समूह खो देते हैं (विऐमीनन, जो C को U बना देता है, और वह A से युग्मित होता है); दोनों की मरम्मत होती है, पर सदा नहीं। उत्परिवर्तजन: पराबैंगनी प्रकाश पड़ोसी थाइमीनों को वेल्ड करके द्विलक बना देता है; आयनकारी विकिरण रज्जु तोड़ देता है; ऐल्किलनकारी कारक और नाइट्रस अम्ल क्षारक बदल देते हैं; अंतर्वेशी रंजक क्षारक युग्मों के बीच सरक जाते हैं और चौखटा-विस्थापन कराते हैं; श्वसन के ऑक्सीजन मूलक ग्वानीन को ऑक्सीकृत कर देते हैं। प्रति क्षारक दर नन्ही है; जीनोम के आकार और कोशिकाओं की संख्या से गुणा कर दें तो नहीं।

प्रमेय 3.3 (प्रति जीनोम और प्रति आबादी उत्परिवर्तन)

यदि उत्परिवर्तन दर प्रति क्षारक युग्म प्रति प्रतिकृतिकरण $u$ हो और जीनोम में $G$ क्षारक युग्म हों, तो हर प्रतिकृतिकरण औसतन $U = uG$ नए उत्परिवर्तन बनाता है, और $N$ कोशिकाओं की कोई आबादी प्रति पीढ़ी $UN$ । E. coli के लिए ( $u \approx 5 \times 10^{-10}\,$ , $G = 4.6 \times 10^{6}\,$ ): $U \approx 0.002$ , यानी पाँच सौ में एक कोशिका कोई नया उत्परिवर्तन ढोती है — पर $10^{9}$ कोशिकाओं का संवर्धन प्रति पीढ़ी बीस लाख बनाता है, और $3G \approx 1.4\times 10^{7}$ संभव एक-क्षारक परिवर्तनों में से हर एक उसमें हर कुछ पीढ़ियों में कहीं न कहीं उठ खड़ा होता है। किसी मनुष्य के लिए ( $u \approx 1.2 \times 10^{-8}\,$ प्रति पीढ़ी, अगुणित समुच्चय में $G = 3.2 \times 10^{9}\,$ , दो समुच्चय): हर बच्चा लगभग $75$ नए उत्परिवर्तन ढोता है, जिनमें एक या दो कूटलेखी अनुक्रम में होते हैं।

उपपत्ति. हर क्षारक स्वतंत्र रूप से नक़ल होता है और उसमें त्रुटि की प्रायिकता $u$ है, इसलिए प्रति जीनोम-प्रति में त्रुटियों की संख्या $G$ स्वतंत्र विरल घटनाओं का योग है, जिसका माध्य $uG$ है (और जो लगभग पॉइसों वितरित है)। $N$ कोशिकाएँ $N$ प्रतियाँ बनाती हैं। मानव आँकड़ा द्विगुणित जीनोम के लिए $u$ को $2G$ से गुणा करता है; और प्रति पीढ़ी दर प्रति पीढ़ी ही है, प्रति प्रतिकृतिकरण नहीं, क्योंकि जनन कोशिकाएँ निषेचन और अगले निषेचन के बीच अनेक प्रतिकृतिकरण से गुज़रती हैं। ∎

प्रमेय 3.4 (किसी बढ़ते संवर्धन में उत्परिवर्ती)

$N_0$ से $N$ कोशिकाओं तक बढ़ा कोई संवर्धन, जिसमें कोई दिया हुआ उत्परिवर्तन हर कोशिका-विभाजन पर $m$ प्रायिकता से होता है, अंत में उत्परिवर्तन घटनाओं की माध्य संख्या $m(N - N_0)$ रखता है, और उत्परिवर्ती कोशिकाओं की माध्य संख्या

\langle M\rangle = m\,N\,\ln\frac{N}{N_0},

जो घटनाओं की संख्या से बड़ी है, क्योंकि कोई जल्दी हुआ उत्परिवर्तन एक क्लोन बसा देता है। उत्परिवर्ती कोशिकाओं की संख्या एक संवर्धन से दूसरे संवर्धन में ज़बरदस्त रूप से बदलती है (विरल आरंभिक घटनाएँ “जैकपॉट” देती हैं), जबकि यदि उत्परिवर्तन प्लेट पर बोते समय प्रेरित होते, तो वह ऐसे पॉइसों नियम का पालन करती जिसका प्रसरण उसके माध्य के बराबर होता। जिन संवर्धनों में एक भी उत्परिवर्ती नहीं, उनका अंश $p_0 = e^{-m(N - N_0)}$ है, जिससे $m$ सीधे मिल जाता है।

उपपत्ति. $n$ से $n + \mathrm{d}n$ कोशिकाओं तक की वृद्धि में $\mathrm{d}n$ विभाजन लगते हैं, और हर एक उत्परिवर्तन का एक अवसर है, इसलिए उस अंतराल में $m\,\mathrm{d}n$ घटनाएँ होती हैं; जोड़ने पर कुल $m(N - N_0)$ घटनाएँ। जब संवर्धन में $n$ कोशिकाएँ हों तब हुआ कोई उत्परिवर्तन ऐसा क्लोन बसाता है जो संवर्धन के साथ क़दम मिलाकर बढ़ता है और अंत में $N/n$ कोशिकाओं का होता है; इसलिए उत्परिवर्ती कोशिकाओं की प्रत्याशित संख्या $\int_{N_0}^{N} m\,(N/n)\,\mathrm{d}n = mN\ln(N/N_0)$ है। घटनाएँ विरल और स्वतंत्र हैं, इसलिए उनकी संख्या $m(N - N_0)$ माध्य की पॉइसों है, और एक भी न होने की प्रायिकता $e^{-m(N - N_0)}$ है। ∎

प्रमाण-सामग्री. लूरिया और डेलब्रुक (1943) ने E. coli के बीस छोटे संवर्धन कुछ-कुछ कोशिकाओं से उगाए, और साथ-साथ एक बड़े संवर्धन से बीस प्रतिदर्श लिए; उन्होंने चालीसों को ऐसे जीवाणुभोजी के साथ प्लेट पर बोया जो हर संवेदी कोशिका मार देता है, और प्रतिरोधी निवह गिने। एक ही संवर्धन के प्रतिदर्शों की गिनतियाँ अपने माध्य के पास रहीं, जैसा पॉइसों नियम कहता है; स्वतंत्र संवर्धनों ने 0, 0, 1, 0, 3, 0, 107, 0, 5… की गिनतियाँ दीं — यानी माध्य से कई गुना प्रसरण। प्रतिरोध के उत्परिवर्तन यादृच्छिक समयों पर, कोशिकाओं के जीवाणुभोजी से मिलने के पहले हुए थे, और आरंभिक उत्परिवर्तन जैकपॉट दे रहे थे। लेडरबर्ग और लेडरबर्ग (1952) ने इसकी पुष्टि वरित कोशिकाओं को उस कारक के सामने लाए बिना ही कर दी: किसी प्लेट पर मख़मल की गद्दी दबाकर और प्रतिलिपियाँ छापकर उन्होंने हर प्रतिलिपि पर उन्हीं स्थानों पर प्रतिरोधी निवह पाए, और उन्हें बिना उपचार वाली मूल प्लेट से अलग कर लिया। ∎

उच्चावचन परीक्षण। यदि उत्परिवर्तन (लाल) वृद्धि के दौरान यादृच्छिक रूप से होते हैं, तो उत्परिवर्तियों की संख्या इस पर निर्भर है कि उत्परिवर्तन कब हुआ, और स्वतंत्र संवर्धन बेतहाशा भिन्न होते हैं; यदि वरण करने वाला कारक उन्हें बोते समय प्रेरित करता, तो हर संवर्धन में उतनी ही छोटी संख्या दिखती।

जीवाणुओं की चटाई पर एक प्रतिजैविक चक्रिका: स्वच्छ क्षेत्र वह है जहाँ चक्रिका से विसरित होती औषधि ने संवेदी कोशिकाएँ मार डालीं, और उसके भीतर के निवह उन प्रतिरोधी उत्परिवर्तियों से उगे जो चक्रिका रखे जाने से पहले ही मौजूद थे।

प्रतिज्ञप्ति 3.5 (मरम्मत और उसकी सीमाएँ)

कोशिका अधिकांश क्षति को उत्परिवर्तन बनने से पहले ही सुधार देती है। बेमेल-मरम्मत नए बने रज्जु से ग़लत क्षारक हटा देती है। क्षारक-उच्छेदन मरम्मत एक ही क्षतिग्रस्त क्षारक (कोई यूरेसिल, कोई ऑक्सीकृत ग्वानीन) काटकर निकालती है और रिक्ति भर देती है; इसीलिए DNA में यूरेसिल के बजाय थाइमीन है: DNA में कोई यूरेसिल केवल विऐमीनित साइटोसीन ही हो सकता है, और वह पराया पहचान लिया जाता है। न्यूक्लियोटाइड-उच्छेदन मरम्मत किसी भारी-भरकम क्षति के, जैसे थाइमीन द्विलक के, चारों ओर से एक दर्जन क्षारक का टुकड़ा हटा देती है; जिन लोगों में यह नहीं है (ज़ेरोडर्मा पिग्मेंटोसम) उन्हें साधारण धूप से ही त्वचा-कैंसर हो जाते हैं। पुनर्संयोजी मरम्मत टूटे गुणसूत्र को उसकी सहोदरी प्रति से फिर गढ़ देती है। जो मरम्मत से बच जाए, या जिसकी मरम्मत ग़लत हो जाए, वही उत्परिवर्तन है — और जिस कोशिका ने कोई मरम्मत तंत्र खो दिया हो (कोई उत्परिवर्तक) वह सौ गुना तेज़ उत्परिवर्तित होती है, जो दबाव में अल्पकालिक लाभ और दीर्घकालिक बोझ है। मरम्मत की क्रियाविधियों पर वर्ष 3 के खंड में विस्तार से विचार है।

3.2 जो जीन चलते हैं

परिभाषा 3.6 (स्थानांतरणीय तत्व)

स्थानांतरणीय तत्व DNA का ऐसा खंड है जो जीनोम में किसी नई स्थिति पर जा सकता है। DNA ट्रांसपोसॉन कोई ट्रांसपोसेज़ कूटबद्ध करते हैं जो उस तत्व को काटकर निकालता है और कहीं और चिपका देता है (या वहाँ उसकी प्रति बना देता है); जीवाणुओं के अंतर्वेशन अनुक्रम सबसे सरल हैं (दो प्रतिलोमित पुनरावृत्तियों के बीच एक ट्रांसपोसेज़ जीन), और संयुक्त ट्रांसपोसॉन उनमें से दो के बीच अतिरिक्त जीन — प्रायः प्रतिजैविक प्रतिरोध — ढोते हैं। रेट्रोट्रांसपोसॉन किसी RNA मध्यवर्ती के रास्ते नक़ल-और-चिपकाओ ढंग से चलते हैं, और वह RNA किसी प्रतिलोम ट्रांसक्रिप्टेज़ से फिर DNA में उतारी जाती है; वे अपना पुराना स्थल कभी नहीं छोड़ते और इसलिए जमा होते जाते हैं। किसी जीन में उतरा तत्व उसे बिगाड़ देता है; किसी के पास उतरे तो उसकी अभिव्यक्ति बदल सकता है; और एक ही गुणसूत्र में दो प्रतियाँ असमान जीन-विनिमय के लिए स्थल दे देती हैं। ट्रांसपोसॉन और उनके अवशेष मानव जीनोम का आधा और मक्का के जीनोम का अस्सी प्रतिशत बनाते हैं; अधिकांश अब निश्चल हैं।

प्रमाण-सामग्री. मक्लिंटॉक ने (1940–1950 के दशकों में) मक्का के उन दानों का अध्ययन किया जिनका बैंगनी रंजक कुछ कोशिकाओं में खो जाता था और दूसरी में लौट आता था, जिससे दाने चितकबरे हो जाते थे। उन्होंने प्रजनन और गुणसूत्र-प्रेक्षण से दिखाया कि यह अस्थिरता ऐसे तत्व (डिसोसिएशन) से होती थी जो जहाँ बैठता वहीं गुणसूत्र तोड़ देता और किसी दूसरे तत्व (ऐक्टिवेटर) के नियंत्रण में स्थानों के बीच घूमता; और यह कि तत्व जीन में बैठे तो जीन चुप हो जाता और उसके निकलते ही फिर चालू हो जाता। उन्होंने निष्कर्ष निकाला कि जीन अपनी स्थिति बदल सकते हैं; यह विचार बीस वर्ष बाद ही स्वीकारा गया, जब जीवाणुओं के अंतर्वेशन अनुक्रम मिले, और उन्हें 1983 में नोबेल पुरस्कार दिला गया। ∎

बारबरा मक्लिंटॉक, और वे दाने जो उन्हें स्थानांतरणीय तत्वों तक ले गए: कोई अंतर्वेशित तत्व बैंगनी रंजक का जीन बंद कर देता है और, तत्व के कूदकर निकल जाने पर, कोशिका-दर-कोशिका उसे फिर चालू कर देता है, और यों चित्तियाँ तथा खंड छूट जाते हैं।

चलने के दो ढंग। कोई DNA ट्रांसपोसॉन काटकर निकाला और फिर अंतर्वेशित किया जाता है; कोई रेट्रोट्रांसपोसॉन अनुलेखित होता है, फिर DNA में उतारा जाता है और कहीं और अंतर्वेशित किया जाता है, ताकि उसकी प्रतियाँ जमा होती जाएँ।

परिभाषा 3.7 (क्षैतिज जीन हस्तांतरण)

प्राक्केंद्रकी अपने माता-पिता से भिन्न कोशिकाओं से तीन रास्तों से जीन प्राप्त करते हैं। रूपांतरण: कोई कोशिका अपने परिवेश से नंगा DNA ग्रहण कर लेती है (जो मरी हुई कोशिकाओं ने छोड़ा है) और उसे अपने गुणसूत्र में पुनर्संयोजित कर लेती है; कुछ जातियाँ स्वभाव से ही सक्षम होती हैं, और न्यूमोकॉकस इसी रास्ते से संपुट के जीन बदलते हैं। संयुग्मन: कोई दाता, जो कोई संयुग्मी प्लास्मिड (E. coli का F कारक) ढोता है, एक पिलस बनाता है, किसी ग्राही को पास खींचता है, और प्लास्मिड को लोटता वृत्त ढंग से प्रतिकृत करते हुए उसका एक रज्जु किसी छिद्र से पार भेज देता है; यदि वह प्लास्मिड गुणसूत्र में समाकलित हो चुका हो (कोई Hfr विभेद), तो गुणसूत्रीय जीन उसके पीछे क्रम से हस्तांतरित होते हैं, और हर एक के प्रवेश का समय गुणसूत्र का मानचित्र बना देता है। पारक्रमण: कोई जीवाणुभोजी भूल से पोषी DNA का एक टुकड़ा संवेष्टित कर लेता है और अगली कोशिका को संक्रमित करते समय उसमें उड़ेल देता है। मिलकर ये रास्ते अस्पतालों के भीतर कुछ ही वर्षों में प्रतिरोध के जीन जातियों के बीच हिला देते हैं, और भूवैज्ञानिक काल में उपापचयी जीनों को पूरे जीवाणु-वृक्ष के आरपार ले जा चुके हैं, इसलिए किसी प्राक्केंद्रकी की वंशावली उतनी ही एक जाल है जितनी एक वृक्ष (अध्याय 24)।

प्रमाण-सामग्री. लेडरबर्ग और टेटम (1946) ने E. coli के दो विभेद मिलाए, जिनमें से हर एक दो अलग-अलग पोषक नहीं बना सकता था, और मिश्रण को ऐसे न्यूनतम माध्यम पर बोया जिस पर कोई भी अकेला नहीं उग सकता था: कोई एक करोड़ कोशिकाओं में एक की दर से ऐसे निवह उग आए जो चारों बना सकते थे — यानी पुनर्संयोजी। डेविस (1950) ने वही प्रयोग विभेदों को ऐसे निस्यंदक से अलग रखकर दोहराया जो अणु तो जाने देता था पर कोशिकाएँ नहीं: कोई पुनर्संयोजी नहीं मिला, इसलिए संपर्क आवश्यक था। फिर हेस ने दिखाया कि हस्तांतरण एकतरफ़ा है, दाता से ग्राही की ओर, और वोलमैन तथा जैकब (1956) ने अंतराल पर किसी मिश्रक में संगम तोड़कर पाया कि दाता के जीन ग्राही में एक निश्चित क्रम में, एक के बाद एक, कोई सौ मिनट में प्रवेश करते हैं। ∎

बाएँ: संयुग्मन — दाता अपने F प्लास्मिड के एक रज्जु की नक़ल करते हुए उसे पिलस संधि से पार भेजता है। दाएँ: किसी Hfr दाता के साथ संगम-भंग प्रयोग: हर गुणसूत्रीय जीन पुनर्संयोजियों में किसी अभिलाक्षणिक समय पर दिखने लगता है, और यही गुणसूत्र का मानचित्र मिनटों में बना देता है।

संयुग्मी पिलस से जुड़े दो जीवाणु, पारेषण इलेक्ट्रॉन सूक्ष्मदर्शन में: वही पुल जिससे प्लास्मिड पार जाता है।

उदाहरण 3.8 (चलता-फिरता प्रतिरोध)

प्रतिरोध का कोई जीन प्रायः एक ही बार उठता है, किसी उत्परिवर्तन से या उस मृदा-जीवाणु से जो वह प्रतिजैविक बनाता है, और फिर यात्रा करता है: किसी गुणसूत्र से किसी ट्रांसपोसॉन पर, उस ट्रांसपोसॉन से किसी संयुग्मी प्लास्मिड पर, उस प्लास्मिड से संयुग्मन द्वारा जातियों के आरपार और पारक्रमण द्वारा विभेदों के आरपार, और रूपांतरण द्वारा फिर किसी गुणसूत्र में। एक साथ पाँच-छह प्रतिरोध ढोते प्लास्मिड (जो इंटीग्रॉनों में जुड़ते हैं, और वे जीन-कैसेट पकड़ते हैं) जापान में 1950 के दशक में मिले, यानी औषधियों के प्रचलन में आने के कुछ ही वर्ष बाद; कार्बापेनेमेज़ NDM-1 का जीन, जो पहली बार 2008 में दिखा, तीन वर्षों के भीतर किसी प्लास्मिड पर हर महाद्वीप तक पहुँच गया। प्रतिरोध का विकास अधिकतर नए जीनों का विकास नहीं, बल्कि पुराने जीनों का चलना है।

3.3 द्विगुणन: जीन और जीनोम

प्रतिज्ञप्ति 3.9 (जीन द्विगुणन और जीन कुल)

जब दो मिलते-जुलते अनुक्रम किसी गुणसूत्र पर अनुक्रमशः बैठे हों, तो अर्धसूत्री विभाजन में समजात बेतरतीब युग्मित हो सकते हैं और असमान रूप से जीन-विनिमय कर सकते हैं, जिससे एक उत्पाद तीन प्रतियाँ ढोता है और दूसरा एक। द्विगुणित जीन अनावश्यक होता है: एक प्रति पुराना काम सँभाले रख सकती है जबकि दूसरी स्वतंत्र रूप से उत्परिवर्तन जमा करती जाए — और वह प्रायः किसी आभासी जीन में क्षीण हो जाती है, कभी-कभार कोई नया कार्य पा लेती है (नवकार्यन) या पुराने कार्य का एक हिस्सा (उपकार्यन)। करोड़ों वर्षों तक दोहराए जाने पर यही जीन कुल गढ़ता है: ग्लोबिन (एक ही पूर्वज जीन से मायोग्लोबिन, $\alpha$ गुच्छ और $\beta$ गुच्छ बने, जिनके भ्रूणीय, गर्भस्थ और वयस्क सदस्य बारी-बारी अभिव्यक्त होते हैं), गंध-ग्राही (चूहे में एक हज़ार जीन), होमियोबॉक्स जीन, लेंस के क्रिस्टलिन। किसी जीनोम के अधिकांश जीन किसी न किसी कुल के हैं, और द्विगुणन नए जीनों का मुख्य स्रोत है।

प्रमाण-सामग्री. गुणसूत्र 11 पर मानव $\beta$ -ग्लोबिन गुच्छ में पाँच क्रियाशील जीन ( $\varepsilon$ , $^{G}\gamma$ , $^{A}\gamma$ , $\delta$ , $\beta$ ) और एक आभासी जीन हैं, उसी क्रम में जिसमें वे विकास के दौरान चालू होते हैं, सबकी वही एक्सॉन–इंट्रॉन संरचना है, और उनके अनुक्रम जितने हाल में अलग हुए उतने ही अधिक मिलते-जुलते हैं; गुणसूत्र 16 पर $\alpha$ गुच्छ की भी वही स्थापत्य-रचना है। लगभग एक जैसी प्रतियों के बीच असमान जीन-विनिमय से बने एक या अधिक $\alpha$ जीनों के विलोपन आम हैं और $\alpha$ -थैलेसीमिया कराते हैं; और उसका प्रतिलोम उत्पाद, यानी तीन $\alpha$ जीन वाला गुणसूत्र, उन्हीं आबादियों में मिलता है। ∎

ऊपर: बेमेल युग्मित अनुक्रमिक प्रतियों के बीच असमान जीन-विनिमय एक ऐसा गुणसूत्र बनाता है जिसमें तीन प्रतियाँ हैं और एक ऐसा जिसमें एक। नीचे: ग्लोबिन कुल, जो क्रमिक द्विगुणनों और अपसरण से गढ़ा गया।

परिभाषा 3.10 (बहुगुणिता)

कोई बहुगुणित दो से अधिक पूरे गुणसूत्र-समुच्चय ढोता है। कोई समबहुगुणित एक ही जाति से कई समुच्चय रखता है (कोई विफल अर्धसूत्री विभाजन द्विगुणित युग्मक देता है; ऐसे दो युग्मक कोई चतुर्गुणित देते हैं); कोई विषमबहुगुणित किसी संकरण के बाद दो जातियों के समुच्चय जोड़ लेता है। द्विगुणित संकर AB, जिसके किसी भी गुणसूत्र का कोई समजात नहीं है, अर्धसूत्री विभाजन में उन्हें युग्मित नहीं कर सकता और बंध्य है; यदि उसका जीनोम दुगुना होकर AABB हो जाए, तो हर गुणसूत्र को फिर एक साथी मिल जाता है, अर्धसूत्री विभाजन चल पड़ता है, और वह नया पौधा उर्वर है — पर किसी भी जनक से फिर संकरण नहीं कर सकता (कोई AAB संतान बंध्य होती है)। इस तरह बहुगुणिता एक ही पग में नई जाति बना देती है, और सपुष्पक जातियों में से लगभग एक तिहाई इसी तरह उठी हैं: रोटी का गेहूँ तीन घासों का षड्गुणित AABBDD है, बाग़ की स्ट्रॉबेरी अष्टगुणित, कपास और तंबाकू विषमचतुर्गुणित, और कशेरुकी वंशक्रम ने भी अपने उद्गम के पास अपना जीनोम दो बार दुगुना किया। बहुगुणित प्रायः अपने द्विगुणित पूर्वजों से बड़े होते हैं (अधिक DNA, बड़ी कोशिकाएँ) और प्रजनकों को बहुत प्रिय हैं।

रोटी के गेहूँ का उद्गम: दो संकरण, और हर एक के बाद जीनोम का दुगुना होना, जिन्होंने लगभग दस हज़ार वर्षों में तीन द्विगुणित घासों से एक षड्गुणित गढ़ दिया।

एक जंगली द्विगुणित स्ट्रॉबेरी और खेती वाली अष्टगुणित: वह बहुगुणित, जिसकी हर कोशिका में चार गुना DNA है, बड़े फल वाला बड़ा पौधा है।

3.4 यादृच्छिकता और दर

प्रतिज्ञप्ति 3.11 (उत्परिवर्तन आवश्यकता के प्रति यादृच्छिक है)

उच्चावचन परीक्षण और प्रतिलिपि-बुवाई दिखाते हैं कि किसी नए पर्यावरण में उपयोगी कोई उत्परिवर्तन उसी दर से उठता है, चाहे वह पर्यावरण उपस्थित हो या न हो: पर्यावरण उत्परिवर्तनों में से चुनता है, उन्हें बुलाता नहीं। उत्परिवर्तन हर अर्थ में यादृच्छिक नहीं है — संक्रमण पर्यावर्तनों से अधिक होते हैं, CpG द्विन्यूक्लियोटाइड बाक़ी स्थलों से दस गुना तेज़ उत्परिवर्तित होते हैं (उनका मेथिलित साइटोसीन विऐमीनित होकर थाइमीन बनता है, जिसे मरम्मत पराया नहीं पहचानती), कुछ क्षेत्र उष्ण-स्थल हैं, और दबाव कुल दर बढ़ा सकता है — पर वह परिणामों के प्रति अंधा है। उत्परिवर्तन दर स्वयं एक वंशागत लक्षण है, और वरण उसे साधता है: बहुत ऊँची हो तो हर पीढ़ी हानिकारक परिवर्तन विरासत में पाती है; बहुत नीची हो तो आबादी बदलती दुनिया के पीछे नहीं चल पाती। उत्परिवर्तक विभेद किसी अस्पताल में थोड़े समय जीतते हैं और लंबी दौड़ में हारते हैं, और प्रति क्षारक $10^{-9}$ की जिस दर पर अधिकांश कोशिकाएँ ठहरती हैं वह त्रुटियों की लागत और प्रूफ़-पठन की लागत के बीच का समझौता है।

3.5 अभ्यास

अभ्यास 3.1 ★

कोडॉन GAA (ग्लूटामेट) में हुए इन परिवर्तनों में से हर एक का वर्गीकरण कीजिए: GAG; GTA; TAA; पहले क्षारक के बाद एक C का अंतर्वेशन। कौन-सा संक्रमण है और कौन-सा पर्यावर्तन?

हल

हल — अभ्यास 3.1.

GAG: मूक (अब भी ग्लूटामेट), एक संक्रमण (A $\to$ G)। GTA: कुअर्थी (वैलीन), एक पर्यावर्तन (A $\to$ T)। TAA: निरर्थक (विराम), एक पर्यावर्तन (G $\to$ T)। कोई क्षारक अंतर्वेशित करना: चौखटा-विस्थापन, जो उसके बाद का हर कोडॉन फिर से लिख देता है।

अभ्यास 3.2 ★

प्रति क्षारक युग्म प्रति प्रतिकृतिकरण $u = 5 \times 10^{-10}\,$ और $G = 4.6 \times 10^{6}\,$ के साथ, E. coli का एक विभाजन औसतन कितने नए उत्परिवर्तन बनाता है? और $10^{9}$ कोशिकाओं के किसी संवर्धन में प्रति पीढ़ी कितने?

हल

हल — अभ्यास 3.2.

$U = 5\times 10^{-10}\times 4.6\times 10^{6} = 2.3\times 10^{-3}$ : लगभग 430 में एक विभाजन कोई उत्परिवर्तन बनाता है। $10^{9}$ कोशिकाओं में: प्रति पीढ़ी $2.3\times 10^{6}$ नए उत्परिवर्तन।

अभ्यास 3.3 ★

क्षैतिज जीन हस्तांतरण के तीन रास्ते बताइए और हर एक के लिए कहिए कि उसमें क्या चाहिए (संपर्क, कोई विषाणु, मुक्त DNA) और वह प्रायः क्या हस्तांतरित करता है।

हल

हल — अभ्यास 3.3.

रूपांतरण: फटी हुई कोशिकाओं से मुक्त DNA का ग्रहण, जिसके लिए कोई सक्षम ग्राही चाहिए; यह गुणसूत्रीय खंड हस्तांतरित करता है (न्यूमोकॉकस में संपुट के जीन)। संयुग्मन: किसी पिलस से कोशिका-से-कोशिका संपर्क, जिसके लिए दाता में कोई संयुग्मी प्लास्मिड चाहिए; यह प्लास्मिड (प्रतिरोध के जीन) और, किसी Hfr से, गुणसूत्रीय जीन हस्तांतरित करता है। पारक्रमण: कोई जीवाणुभोजी जिसने पोषी DNA संवेष्टित कर लिया हो; यह कोई यादृच्छिक खंड (सामान्यीकृत) या प्रोफ़ाज स्थल के पड़ोस के जीन (विशिष्टीकृत) ले जाता है।

अभ्यास 3.4 ★

समबहुगुणिता और विषमबहुगुणिता में भेद कीजिए, हर एक का एक उदाहरण देते हुए, और समझाइए कि दो जातियों का द्विगुणित संकर प्रायः बंध्य क्यों होता है।

हल

हल — अभ्यास 3.4.

समबहुगुणित: एक ही जाति से अतिरिक्त समुच्चय, किसी द्विगुणित युग्मक के रास्ते (चतुर्गुणित आलू, अनेक समचतुर्गुणित तिपतिया)। विषमबहुगुणित: दो जातियों के समुच्चय, संकरण से जुड़े और फिर दुगुने किए हुए (रोटी का गेहूँ, कपास, तंबाकू)। द्विगुणित संकर AB में कोई दो गुणसूत्र एक जैसे नहीं, इसलिए अर्धसूत्री विभाजन I में कोई भी युग्मित नहीं हो सकता; गुणसूत्र यादृच्छिक रूप से पृथक होते हैं और युग्मक असंतुलित तथा अजीवनक्षम रहते हैं।

अभ्यास 3.5 ★★

कोई मानव जनन वंशक्रम $3.2 \times 10^{9}\,$ क्षारक युग्मों के अगुणित जीनोम पर प्रति क्षारक युग्म प्रति पीढ़ी $u = 1.2 \times 10^{-8}\,$ उत्परिवर्तन जमा करता है। कोई बच्चा कितने नए उत्परिवर्तन ढोता है? यदि जीनोम का $1.5\,\%$ प्रोटीन के लिए कूट हो और कूटलेखी प्रतिस्थापनों में से $70\,\%$ कोई ऐमीनो अम्ल बदल दें, तो वह बच्चा कितने नए ऐमीनो-अम्ल परिवर्तन ढोता है?

हल

हल — अभ्यास 3.5.

$2\times 3.2\times 10^{9}\times 1.2\times 10^{-8} = 77$ नए उत्परिवर्तन। कूटलेखी अनुक्रम में: $77\times 0.015 = 1.2$ ; ऐमीनो अम्ल बदलने वाले: $1.2\times 0.7 = 0.8$ — अधिकांश बच्चे लगभग एक नया ऐमीनो-अम्ल प्रतिस्थापन ढोते हैं।

अभ्यास 3.6 ★★

कोई संवर्धन $10^{3}$ से $10^{9}$ कोशिकाओं तक बढ़ता है; कोई दिया हुआ उत्परिवर्तन प्रति विभाजन $m = 2 \times 10^{-8}\,$ पर होता है। उत्परिवर्तन घटनाओं की और उत्परिवर्ती कोशिकाओं की प्रत्याशित संख्या निकालिए। बिना किसी उत्परिवर्ती वाले संवर्धनों का अंश यहाँ $m$ मापने के लिए बेकार क्यों है, और किस संवर्धन-आकार पर वह काम का हो जाता?

हल

हल — अभ्यास 3.6.

घटनाएँ: $m(N - N_0) = 2\times 10^{-8}\times 10^{9} = 20$ । उत्परिवर्ती कोशिकाएँ: $mN\ln(N/N_0) = 20\times \ln 10^{6} = 20\times 13.8 = 276$ । $p_0 = e^{-20} \approx 2\times 10^{-9}$ : हर संवर्धन में उत्परिवर्ती हैं, इसलिए बिना किसी उत्परिवर्ती वाले संवर्धन गिनने से कुछ नहीं मापा जाता। $m(N - N_0) \approx 1$ चाहिए, यानी $N \approx 5\times 10^{7}$ , जहाँ $p_0 \approx 0.37$ है और कुछ दर्जन संवर्धन $m$ को दो के गुणक के भीतर दे देते हैं।

अभ्यास 3.7 ★★

साइटोसीन विऐमीनित होकर यूरेसिल बनता है; 5-मेथिलसाइटोसीन विऐमीनित होकर थाइमीन। समझाइए कि पहले की मरम्मत दक्षता से क्यों होती है और दूसरे की नहीं, और इससे निकालिए कि CpG स्थल (जहाँ साइटोसीन मेथिलित होता है) उत्परिवर्तन के उष्ण-स्थल क्यों हैं और जीनोम में संयोग की अपेक्षा से विरल क्यों हैं।

हल

हल — अभ्यास 3.7.

यूरेसिल का DNA में कोई स्थान नहीं, इसलिए कोई यूरेसिल-DNA ग्लाइकोसिलेज़ जो भी यूरेसिल मिले उसे बिना किसी द्विविधा के हटा सकता है। थाइमीन एक सामान्य क्षारक है: 5-मेथिलसाइटोसीन के विऐमीनित होने पर G $\cdot$ T बेमेल दिख तो जाता है, पर मरम्मत तंत्र के पास यह जानने का कोई उपाय नहीं कि कौन-सा रज्जु ग़लत है, और आधी बार वह G को ही “सुधार” देता है और यों C $\to$ T संक्रमण पक्का कर देता है। इसलिए मेथिलित CpG स्थल बाक़ी स्थलों से लगभग दस गुना तेज़ उत्परिवर्तित होते हैं, और विकास-काल में वे TpG तथा CpA में बदलते रहे हैं: स्तनधारी जीनोमों में क्षारक-संघटन से अपेक्षित CpG का केवल पाँचवाँ भाग बचा है।

अभ्यास 3.8 ★★

किसी संगम-भंग प्रयोग में चार जीन ग्राही में 8, 17, 25 और $40\,\mathrm{min}$ पर प्रवेश करते हैं; पूरे गुणसूत्र ( $4.6\,\mathrm{Mb}$ ) में $100\,\mathrm{min}$ लगते। इन समयों को किलोक्षारक में स्थितियों में बदलिए और क्रमागत जीनों के बीच की दूरियाँ निकालिए।

हल

हल — अभ्यास 3.8.

प्रति मिनट $46\,\mathrm{kb}$ । स्थितियाँ: 368, 782, 1150 और $1840\,\mathrm{kb}$ ; दूरियाँ 414, 368 और $690\,\mathrm{kb}$ ।

अभ्यास 3.9 ★★

वह युग्मन और जीन-विनिमय खींचिए जो दो-दो अनुक्रमिक $\alpha$ -ग्लोबिन जीन वाले दो गुणसूत्रों को तीन वाले एक और एक वाले एक में बदल देता है। कोई व्यक्ति दोनों जनकों से एक-एक जीन वाला गुणसूत्र पाता है: उसके पास कितने $\alpha$ जीन हैं, और उसके हीमोग्लोबिन से क्या अपेक्षित है?

हल

हल — अभ्यास 3.9.

एक गुणसूत्र की दूसरी प्रति दूसरे गुणसूत्र की पहली प्रति से युग्मित होती है; उनके बीच का जीन-विनिमय एक ऐसी क्रोमैटिड देता है जो प्रति 1, प्रति 2 और प्रति 2 $'$ (तीन जीन) ढोती है और एक ऐसी जो केवल प्रति 1 $'$ ढोती है। जिस व्यक्ति को दोनों जनकों से एक-एक जीन वाला गुणसूत्र मिले उसके पास चार के बजाय दो $\alpha$ जीन हैं ( $-\alpha/-\alpha$ ): $\alpha$ शृंखलाएँ आधी दर से बनती हैं, लाल कोशिकाएँ छोटी और फीकी होती हैं, और रक्ताल्पता हलकी या नदारद — यानी $\alpha$ -थैलेसीमिया लक्षण।

अभ्यास 3.10 ★★★

रोटी का गेहूँ AABBDD है और उसका $2n = 42$ । उसके युग्मकों की, उसके उद्गम के हर पग पर बने बंध्य संकरों की, और रोटी के गेहूँ तथा एमर (AABB) के संकरण की गुणसूत्र-संख्या बताइए। अर्धसूत्री युग्मन के पदों में समझाइए कि हर दुगुनापन उर्वरता क्यों लौटा लाया और वह षड्गुणित अपने जनकों से पीछे संकरण क्यों नहीं कर सकता।

हल

हल — अभ्यास 3.10.

युग्मक: $n = 21$ (A, B, D में से हर एक का एक समुच्चय)। संकर: AB, 14 गुणसूत्र; ABD, 21। रोटी का गेहूँ $\times$ एमर: AABBD, 35 गुणसूत्र — A और B समुच्चय युग्मित हो जाते हैं, D समुच्चय का कोई साथी नहीं, और वह पौधा बहुत हद तक बंध्य है। हर दुगुनेपन ने हर गुणसूत्र को एक समरूप समजात दे दिया, इसलिए द्विसंयोजी बनते हैं और युग्मक संतुलित रहते हैं; किसी जनक से पीछे संकरण करने पर ऐसे पौधे बनते हैं जिनका एक समुच्चय अयुग्मित रहता है और जिनके युग्मक असंतुलित होते हैं, इसलिए वह षड्गुणित अपने पूर्वजों से जननिक रूप से पृथक है — एक ही पग में एक नई जाति।

अभ्यास 3.11 ★★★

$N = 10^{9}$ जीवाणुओं की किसी आँत-आबादी में कोई प्रतिरोध प्लास्मिड संयुग्मन से फैलता है, और उसकी दर वाहकों $R$ तथा अवाहकों $N - R$ के बीच की मुलाक़ातों के समानुपाती है: $\mathrm{d}R/\mathrm{d}t = \gamma R (N - R)$ , जिसमें $\gamma N = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ । एक वाहक से आरंभ करके इसे हल कीजिए, और आधी आबादी के प्लास्मिड ढोने लगने का समय निकालिए। यदि फिर प्रतिजैविक हटा लिया जाए और वह प्लास्मिड अपने पोषी को वृद्धि दर में $5\,\%$ का दाम लगाए, तो क्या होता है?

हल

हल — अभ्यास 3.11.

संभार-तांत्रिक वृद्धि: $R(t) = N/\bigl(1 + (N - 1)e^{-\gamma Nt}\bigr)$ । आधी आबादी तब, जब $(N - 1)e^{-\gamma Nt} = 1$ : $t = \ln(N - 1)/\gamma N = 20.7/0.5 = 41\,\mathrm{h}$ । प्रतिजैविक के बिना प्लास्मिड-रहित कोशिकाएँ $5\,\%$ तेज़ बढ़ती हैं, इसलिए वाहकों और अवाहकों का अनुपात $e^{-st}$ की तरह क्षीण होता है, जिसमें $s = 0.05\ln 2 = 0.035\,\mathrm{h}^{-1}$ प्रति घंटा है (पीढ़ी काल $1\,\mathrm{h}$ ): $99\,\%$ से $1\,\%$ तक आने में $\ln(99^2)/0.035 = 260\,\mathrm{h}$ , यानी ग्यारह दिन लगते हैं — और लगातार हस्तांतरण उस प्लास्मिड को किसी कम बारंबारता पर अनिश्चित काल तक बनाए रख सकता है, ताकि वह औषधि के अगले दौर के लिए तैयार रहे।

अभ्यास 3.12 ★★★

“उत्परिवर्तन यादृच्छिक है; विकास नहीं।” उच्चावचन परीक्षण, प्रतिलिपि-बुवाई, और इस तथ्य से कि उत्परिवर्तन दर स्वयं वरण के अधीन है, इस पर विचार कीजिए।

हल

हल — अभ्यास 3.12.

उच्चावचन परीक्षण ने दिखाया कि प्रतिरोध के उत्परिवर्तन वरण करने वाले कारक से पहले और उसके बिना, यादृच्छिक समयों पर उठते हैं, इसलिए उत्परिवर्तन इस बात से अंधा है कि उपयोगी क्या होगा; प्रतिलिपि-बुवाई ने वही बात वरित कोशिकाओं को सामने लाए बिना ही दिखा दी। विकास यादृच्छिक नहीं है, क्योंकि वरण इन अंधे विभेदों को उनके परिणामों के अनुसार, लगातार और संचयी रूप से छाँटता है। यादृच्छिकता जहाँ स्वयं गढ़ी जाती है वह एक ही जगह है, यानी दर: जिन वंशक्रमों में बहुत अधिक या बहुत कम त्रुटियाँ हों वे हारते हैं, इसलिए उत्परिवर्तन दर एक अनुकूलित समझौता है — पर हर उत्परिवर्तन क्या करेगा, यह अप्रत्याशित और अचयनित ही रहता है।

3.6 समस्या: एक उच्चावचन परीक्षण

समस्या 3.1

सप्तांत समस्या — एक उच्चावचन परीक्षण चलाया और विश्लेषित किया जाता है, उससे किसी विभेद की उत्परिवर्तन दर निकाली जाकर उसके जीनोम तथा उसकी आबादी पर बढ़ाई जाती है, प्रतिरोध प्लास्मिड के फैलाव का प्रतिरूप बनाया जाता है, और किसी उत्परिवर्तक की क़ीमत तौली जाती है, और अंत उस विभेद की प्रति क्षारक उत्परिवर्तन दर तथा प्लास्मिड के छा जाने के काल पर

E. coli के बीस संवर्धन $0.2\,\mathrm{mL}$ में $100$ कोशिकाओं से आरंभ करके $N = 2 \times 10^{8}\,$ कोशिकाओं तक उगाए जाते हैं; फिर हर एक को किसी जीवाणुभोजी वाली प्लेट पर फैलाया जाता है और प्रतिरोधी निवह गिने जाते हैं: 0, 0, 0, 1, 0, 0, 3, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 107, 0, 2, 0, 0, 5। साथ-साथ, उसी घनत्व के एक बड़े संवर्धन से $0.2\,\mathrm{mL}$ के बीस प्रतिदर्श लेकर उसी तरह बोए जाते हैं: 14, 15, 13, 21, 15, 14, 26, 16, 20, 13, 17, 12, 18, 14, 16, 19, 15, 13, 17, 16। जीनोम: $4.6 \times 10^{6}\,$ क्षारक युग्म, $88\,\%$ कूटलेखी। जीवाणुभोजी का प्रतिरोध किसी एक ग्राही जीन में $20$ भिन्न एक-क्षारक परिवर्तनों में से किसी एक से उठ सकता है।

भाग I — परीक्षण।

बीस स्वतंत्र संवर्धनों का माध्य और प्रसरण निकालिए।
बीस प्रतिदर्शों का माध्य और प्रसरण निकालिए।
किसी पॉइसों बंटन में प्रसरण माध्य के बराबर होता है। कौन-सा समुच्चय पॉइसों है, और हर समुच्चय का बंटन इस बारे में क्या कहता है कि उत्परिवर्तन कब हुए?
107 की गिनती समझाइए।
स्वतंत्र संवर्धनों में से कितनों में कोई उत्परिवर्ती नहीं है? $p_0 = e^{-m(N - N_0)}$ से $m$ का, यानी प्रति कोशिका-विभाजन प्रतिरोध की उत्परिवर्तन दर का, आकलन कीजिए।
$mN\ln(N/N_0)$ से प्रति संवर्धन उत्परिवर्ती कोशिकाओं की प्रत्याशित संख्या निकालिए और प्रेक्षित माध्य से तुलना कीजिए।
एक ही संवर्धन के प्रतिदर्श $m$ को $p_0$ विधि से आँकने के लिए बेकार क्यों होते?

भाग II — जीनोम तक बढ़ाना।

प्रति क्षारक युग्म प्रति प्रतिकृतिकरण उत्परिवर्तन दर $u$ को $m$ से और प्रतिरोध देने वाले परिवर्तनों की संख्या से निकालिए।
प्रति जीनोम प्रति प्रतिकृतिकरण नए उत्परिवर्तनों की माध्य संख्या $U$ निकालिए।
प्रति मिलिलिटर $10^{9}$ कोशिकाओं वाला एक लीटर का संवर्धन एक बार दुगुना होता है। आबादी में कितने नए उत्परिवर्तन उठते हैं?
इस जीनोम में कितने भिन्न एक-क्षारक परिवर्तन संभव हैं? औसतन, उस एक दुगुनेपन में हर एक कितनी बार उठता है?
समझाइए कि ऐसी आबादी में किसी भी ऐसे प्रतिजैविक का प्रतिरोध, जिसे एक उत्परिवर्तन हरा सके, वस्तुतः निश्चित रूप से उपस्थित क्यों रहता है।
समझाइए कि दो ऐसे प्रतिजैविक मिलाना, जिनके लिए दो स्वतंत्र उत्परिवर्तन चाहिए, इसे कैसे बदल देता है, और एक संख्या दीजिए।

भाग III — एक प्लास्मिड फैलता है। $N = 10^{9}$ कोशिकाओं वाली किसी आँत में एक कोशिका कोई संयुग्मी प्रतिरोध प्लास्मिड पा लेती है। वाहक $R$ उसे संपर्क पर आगे बढ़ाते हैं: $\mathrm{d}R/\mathrm{d}t = \gamma R(N - R)$ , जिसमें $\gamma N = 0.5\,\mathrm{h}^{-1}$ ।

दिखाइए कि $R(t) = N/\bigl(1 + (N - 1)e^{-\gamma N t}\bigr)$ उस समीकरण को $R(0) = 1$ के साथ हल करता है।
वह काल निकालिए जिस पर आधी कोशिकाएँ प्लास्मिड ढोती हैं।
वह काल निकालिए जिस पर $99\,\%$ ढोती हैं।
जिस क्षण आधी कोशिकाएँ वाहक हैं, उस क्षण प्रति घंटा कितनी संयुग्मन घटनाएँ होती हैं?
तुलना कीजिए उस काल से जो किसी प्रतिरोधी उत्परिवर्ती को प्रतिजैविक के नीचे बाक़ी से $10\,\%$ तेज़ बढ़कर आधी आबादी तक पहुँचने में लगता है (संवेदी कोशिकाओं का पीढ़ी काल $1\,\mathrm{h}$ ): एक कोशिका से आरंभ करके उसे कितना समय लगता है?
निष्कर्ष निकालिए कि प्रतिरोध मुख्यतः वंशानुक्रम से नहीं बल्कि हस्तांतरण से क्यों फैलता है।

भाग IV — एक उत्परिवर्तक। बेमेल-मरम्मत से रहित कोई विभेद $100$ गुना तेज़ उत्परिवर्तित होता है। मान लीजिए कूटलेखी अनुक्रम के $30\,\%$ उत्परिवर्तन हानिकारक हैं।

उसका $U$ और प्रति कोशिका प्रति पीढ़ी हानिकारक उत्परिवर्तनों की माध्य संख्या निकालिए।
$200$ पीढ़ियों के बाद किसी वंशक्रम की संतति का कितना अंश एक भी हानिकारक उत्परिवर्तन नहीं ढोता (पॉइसों)?
वन्य प्ररूप के लिए वही निकालिए।
ऊपर के उच्चावचन परीक्षण में वह उत्परिवर्तक कौन-सा माध्य देता, और बिना किसी उत्परिवर्ती वाले संवर्धनों का कितना अंश?
दो वाक्यों में समझाइए कि उत्परिवर्तक अस्पताल के नमूनों में क्यों मिलते हैं और प्रकृति में विरल क्यों हैं।
परिणाम बताइए: उस विभेद के लिए $m$ , $u$ , $U$ , और प्लास्मिड के आँत के आधे तथा $99\,\%$ तक पहुँचने के काल।

हल

हल — समस्या 3.1.

1. योग 119, माध्य $5.95$ ; वर्गों का माध्य $11489/20 = 574$ ; प्रसरण $574 - 35 = 540$ । 2. योग 324, माध्य $16.2$ ; वर्गों का माध्य $5462/20 = 273$ ; प्रसरण $273 - 262 = 11$ । 3. एक ही संवर्धन के प्रतिदर्श पॉइसों हैं (प्रसरण माध्य के पास): वे एक ही नियत उत्परिवर्ती-अंश से लिए गए यादृच्छिक प्रतिदर्श हैं। स्वतंत्र संवर्धनों का प्रसरण माध्य का नब्बे गुना है: उनके उत्परिवर्ती वृद्धि के दौरान भिन्न-भिन्न यादृच्छिक समयों पर उठे, और उत्परिवर्तन जितना जल्दी हुआ उसका क्लोन उतना ही बड़ा। 4. एक जैकपॉट: पहले कुछ विभाजनों में से किसी एक में हुआ कोई उत्परिवर्तन, जिसका क्लोन फिर संवर्धन के साथ बढ़कर सौ कोशिकाओं तक पहुँच गया। 5. बीस में से चौदह: $p_0 = 0.70$ ; $m(N - N_0) = -\ln 0.70 = 0.36$ ; प्रति विभाजन $m = 0.36/2\times 10^{8} = 1.8 \times 10^{-9}\,$ । 6. $1.8\times 10^{-9}\times 2\times 10^{8}\times \ln(2\times 10^{6}) = 0.36\times 14.5 = 5.2$ उत्परिवर्ती कोशिकाएँ; प्रेक्षित $5.95$ — यानी बीस संवर्धनों के रव के भीतर सहमति। 7. कोई भी प्रतिदर्श ख़ाली नहीं था (सब जनक संवर्धन के उत्परिवर्ती साझा करते हैं), इसलिए $p_0 = 0$ कोई आकलन नहीं देता; वे प्रतिदर्श एक ही संवर्धन का उत्परिवर्ती-अंश मापते हैं, जो इस पर निर्भर है कि उसके उत्परिवर्तन कब हुए। 8. प्रति क्षारक युग्म प्रति प्रतिकृतिकरण $u = m/20 = 9 \times 10^{-11}\,$ । 9. $U = 9\times 10^{-11}\times 4.6\times 10^{6} = 4.1 \times 10^{-4}\,$ । 10. $10^{12}$ कोशिकाएँ $\times$ $4.1\times 10^{-4}$ $= 4.1\times 10^{8}$ नए उत्परिवर्तन। 11. $3\times 4.6\times 10^{6} = 1.4\times 10^{7}$ संभव परिवर्तन; हर एक $4.1\times 10^{8}/1.4\times 10^{7} \approx 30$ बार उठता है। 12. हर एक-क्षारक परिवर्तन, और उनमें वह हर एक भी जो किसी एक-उत्परिवर्तन से हारने वाली औषधि का प्रतिरोध देता है, औषधि डाले जाने से पहले ही दर्जनों कोशिकाओं में उपस्थित है; औषधि केवल उन्हें चुनती है। 13. एक ही कोशिका में दो स्वतंत्र उत्परिवर्तन प्रति विभाजन $m^2 \approx (2\times 10^{-9})^2 = 4\times 10^{-18}$ की दर से होते हैं: $10^{12}$ कोशिकाओं में प्रति पीढ़ी $4\times 10^{-6}$ — यानी दोहरी प्रतिरोधी कोशिका वस्तुतः कभी पहले से नहीं होती, और इसीलिए यक्ष्मा का उपचार एक साथ कई औषधियों से किया जाता है। 14. $a = N - 1$ और $E = e^{-\gamma Nt}$ के साथ: $R = N/(1 + aE)$ , $\mathrm{d}R/\mathrm{d}t = \gamma N\cdot NaE/(1 + aE)^2$ ; और $\gamma R(N - R) = \gamma\,\frac{N}{1 + aE}\cdot\frac{NaE}{1 + aE}$ , यानी वही; $R(0) = N/(1 + N - 1) = 1$ । 15. $(N - 1)E = 1$ : $t = \ln(N - 1)/\gamma N = 20.7/0.5 = 41\,\mathrm{h}$ । 16. $1 + aE = 1/0.99$ , $aE = 0.0101$ : $t = \ln(10^{9}/0.0101) /0.5 = (20.7 + 4.6)/0.5 = 51\,\mathrm{h}$ । 17. $\gamma (N/2)^2 = \gamma N\cdot N/4 = 0.5\times 2.5\times 10^{8} = 1.25\times 10^{8}$ हस्तांतरण प्रति घंटा। 18. वृद्धि दरें $\ln 2 = 0.693\,\mathrm{h}^{-1}$ और $0.762\,\mathrm{h}^{-1}$ ; उत्परिवर्ती/संवेदी अनुपात $e^{st}$ की तरह बढ़ता है, जिसमें $s = 0.069\,\mathrm{h}^{-1}$ ; $1/N$ से 1 तक $\ln N/s = 20.7/0.069 = 300\,\mathrm{h}$ , यानी बारह दिन लगते हैं। 19. हस्तांतरण वाहकों और अवाहकों के गुणनफल के समानुपाती है और मुलाक़ातों की दर से चलता है, विभाजनों की दर से नहीं; वंशानुक्रम उत्परिवर्ती के वृद्धि-लाभ से सीमित है, जो छोटा है। कोई प्लास्मिड आबादी दो दिन में पार कर लेता है, कोई अनुकूलित उत्परिवर्ती दो सप्ताह में। 20. $U = 4.1\times 10^{-2}$ ; हानिकारक: प्रति पीढ़ी $0.041\times 0.88\times 0.3 = 0.011$ । 21. माध्य $2.2$ : $e^{-2.2} = 0.11$ , यानी नौ में एक संतान अक्षत। 22. वन्य प्ररूप: प्रति पीढ़ी $1.1\times 10^{-4}$ , 200 में $0.022$ : $e^{-0.022} = 0.98$ । 23. माध्य $520$ उत्परिवर्ती कोशिकाएँ; $p_0 = e^{-36} \approx 10^{-16}$ : कोई ख़ाली संवर्धन नहीं। 24. तीव्र, बदलते वरण के नीचे (किसी अस्पताल के बारी-बारी बदले जाते प्रतिजैविक) नए विभेदों की सौ गुनी आपूर्ति बोझ से भारी पड़ती है, और उत्परिवर्तक अपने बनाए प्रतिरोधों के साथ मुफ़्त सवारी कर लेते हैं। किसी स्थिर पर्यावरण में पाने को कुछ नहीं है और खोने को प्रति सौ पीढ़ी एक हानिकारक उत्परिवर्तन है, इसलिए उत्परिवर्तक वंशक्रम छाँट दिए जाते हैं। 25. प्रतिरोध तक प्रति विभाजन $m = 1.8 \times 10^{-9}\,$ , प्रति क्षारक युग्म प्रति प्रतिकृतिकरण $u = 9 \times 10^{-11}\,$ , प्रति जीनोम प्रति प्रतिकृतिकरण $U = 4.1 \times 10^{-4}\,$ उत्परिवर्तन; वह प्लास्मिड आँत के आधे भाग तक $41\,\mathrm{h}$ में और उसके $99\,\%$ तक $51\,\mathrm{h}$ में पहुँचता है।

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