المدربتهاجم الأدوية المضادة للفيروسات الإنزيمات الفيروسية أو الخطوات التي لا تنفذها الخلية المضيفة. ونظائر النوكليوزيد منهيات سلسلة: فالأسيكلوفير لا يفسفره إلا كيناز الثيميدين في فيروس الهربس ثم يحجب بوليميراز DNA الفيروسي، فلا يعمل إلا في الخلايا المخموجة؛ وAZT والتينوفوفير واللاميفودين توقف الناسخة العكسية؛ والريمديسيفير و المولنوبيرافير يعملان على بوليميراز فيروس كورونا، والثاني بالتطفير. ومثبطات البروتياز تحجب شطر متعددات الببتيد الفيروسية (في HIV، والتهاب الكبد C، والنيرماتريلفير ضد SARS-CoV-2). ومثبطات الإنتغراز توقف تكوّن فيروس HIV المندمج؛ ومثبطات النورامينيداز توقف انفصال فيريونات الإنفلونزا عن الخلية التي تتبرعم منها؛ ومثبطات الدخول تحجب مستقبلًا. ويُشفى فيروس التهاب الكبد C اليوم في اثني عشر أسبوعًا بتوليفات من أدوية مباشرة الفعل، وهو أول خمج فيروسي مزمن يُشفى بالمعالجة الكيميائية. واللقاحات تعرض مستضدات الفيروس بلا مرضه: فيروس حي موهَّن (الحصبة، و شلل الأطفال بالفم، والحمى الصفراء)، أو فيروس معطَّل (شلل الأطفال بالحقن، و الإنفلونزا)، أو وحدة فرعية (مستضد سطح التهاب الكبد B المصنوع في الخميرة، و بروتين قفيصة فيروس الورم الحليمي)، أو ناقل فيروسي غير ضار يحمل مورّثة الهدف، أو، منذ عام 2020، RNA الرسول المشفِّر للمستضد، موصلًا في جسيمات نانوية دهنية، تترجمه خلايا المتلقي نفسه. وأما مناعيًا لماذا تنجح، وكم يجب أن يُلقَّح لحماية الباقين، فذلك موضوع الفصل 16.
أمثلة
مثال 13.6 (HIV قبل المعادلات وبعدها)
حتى عام 1995 كانت سنوات الكمون السريري في خمج HIV — أي حمل فيروسي ثابت قدره – نسخة في المليلتر وهبوط بطيء في الخلايا التائية — تُقرأ فيروسًا هادئًا. فأعطى هو وبيرلسون وزملاؤهما المرضى مثبط بروتياز وطابقوا هبوط الحمل الفيروسي على المبرهنة: فأعطى الطور السريع (أي عمر نصف للفيريون قدره نحو ست ساعات)، وأعطى الطور البطيء (فتعيش الخلية المخموجة نحو يوم ونصف). و الحمل الثابت البالغ في المليلتر في من سوائل الجسم، المصفّى بمعدل ، يقتضي إذن إنتاج نحو فيريون في اليوم، كل يوم، سنين: فالفترة “الكامنة” حالة مستقرة محمومة من الخمج والموت، ومخزون الخلايا التائية يُستبدل يوميًا حتى يخفق. ويتبع حساب الطفرات في القسم التالي فورًا، ومعه سبب إخفاق الأدوية المفردة ونجاح الثلاثة.
مثال 13.9 (لماذا احتاج HIV إلى ثلاثة أدوية)
تخطئ ناسخة HIV العكسية نحو مرة في نوكليوتيد، فيحمل كل جينوم من يُنسخ نحو طفرة، و جينوم جديد في اليوم تحمل طفرة بينها: فكل واحدة من الطفرات النقطية المفردة الممكنة البالغة تنشأ مرات كثيرة كل يوم، قبل إعطاء أي دواء. و الدواء الذي تهزمه طفرة واحدة — كما تهزم طفرة واحدة معظم مثبطات الناسخة العكسية والبروتياز — يُهزم إذن في أسابيع، وهو ما حدث لدواء AZT عام 1987. أما الطفرتان المستقلتان فتنشآن معًا بمعدل لكل جينوم، أي نحو مرة في اليوم؛ والثلاث عند ، أي مرة في ألف يوم — والمريض على ثلاثة أدوية هبط حمله ألف ضعف ينتج جينوم في اليوم، فلا يظهر الطافر الثلاثي قط. وذلك، مع برهان المبرهنة على أن الفيروس كان يتضاعف بأقصى سرعته، جعل المعالجة التوليفية منذ عام 1996 العلاجَ الذي حوّل الإيدز إلى حالة مزمنة.