CoachOs antivirais atacam as enzimas virais ou as etapas que uma célula hospedeira não realiza. Os análogos de nucleosídeo são terminadores de cadeia: o aciclovir só é fosforilado pela timidina-cinase do herpesvírus e então bloqueia a DNA-polimerase viral, de modo que age apenas em células infectadas; a AZT, o tenofovir e a lamivudina detêm a transcriptase reversa; o remdesivir e o molnupiravir agem sobre a polimerase do coronavírus, o segundo por mutagênese. Os inibidores de protease bloqueiam a clivagem das poliproteínas virais (HIV, hepatite C, o nirmatrelvir do SARS-CoV-2). Os inibidores de integrase impedem a formação do provírus do HIV; os inibidores de neuraminidase impedem que os vírions da influenza se soltem da célula de que brotam; os inibidores de entrada bloqueiam um receptor. O vírus da hepatite C é hoje curado em doze semanas por combinações de fármacos de ação direta, a primeira infecção viral crônica já curada por quimioterapia. As vacinas apresentam os antígenos do vírus sem sua doença: um vírus vivo atenuado (sarampo, poliomielite por via oral, febre amarela), um vírus inativado (poliomielite injetável, influenza), uma subunidade (o antígeno de superfície da hepatite B feito em levedura, a proteína do capsídeo do papilomavírus), um vetor viral inofensivo que carrega um gene do alvo, ou, desde 2020, RNA mensageiro que codifica o antígeno, entregue em nanopartículas lipídicas, e que as próprias células de quem o recebe traduzem. A imunologia de por que elas funcionam, e de quantas pessoas precisam ser vacinadas para proteger as demais, é assunto do Capítulo 16.
Exemplos
Exemplo 13.6 (O HIV antes e depois das equações)
Até 1995 os anos de latência clínica da infecção por HIV — uma carga viral estável de a cópias por mililitro e uma queda lenta dos linfócitos T — eram lidos como um vírus quiescente. Ho, Perelson e colaboradores deram a pacientes um inibidor de protease e ajustaram a queda da carga viral ao teorema: a fase rápida deu (meia-vida do vírion de cerca de seis horas) e a fase lenta, (uma célula infectada vive cerca de um dia e meio). Uma carga estável de por mililitro em de líquido corporal, depurada a , portanto exige a produção de cerca de vírions por dia, todo dia, por anos: o período “latente” é um estado estacionário furioso de infecção e morte, com o conjunto de linfócitos T sendo substituído diariamente até falhar. A aritmética de mutação da seção seguinte se segue de imediato, e com ela a razão pela qual fármacos isolados falharam e três não falharam.
Exemplo 13.9 (Por que o HIV precisou de três fármacos)
A transcriptase reversa do HIV erra cerca de uma vez em nucleotídeos, de modo que cada genoma de copiado carrega cerca de mutação, e genomas novos por dia carregam mutações entre si: cada uma das mutações pontuais possíveis surge muitas vezes todo dia, antes que qualquer fármaco seja dado. Um fármaco que uma única mutação derrota — como uma mutação derrota a maioria dos inibidores de transcriptase reversa e de protease — é, portanto, derrotado em semanas, que foi o que aconteceu com a AZT em 1987. Duas mutações independentes surgem juntas a por genoma, cerca de uma vez por dia; três a , uma vez a cada mil dias — e um paciente com três fármacos cuja carga caiu mil vezes produz genomas por dia, de modo que o mutante triplo nunca aparece. Isso, e a demonstração do teorema de que o vírus se replicava a toda velocidade, fizeram da terapia combinada, a partir de 1996, o tratamento que converteu a aids numa condição crônica.