الأحياء الجامعية — السنة الثالثة · Bachelor Year 3

11بيولوجيا السرطان

الورم الكبير بما يكفي ليُلمس، وقطره سنتيمتر، يحوي مليار خلية وهو حصيلة نحو ثلاثين مضاعفة من خلية واحدة اعتلّت — أي عقدًا من النمو عادةً قبل أن يعلم به أحد. وخلف تلك الخلية عدة طفرات، كان على كل منها أن تقع في السلالة نفسها وأزالت كل منها ضابطًا من ضوابط الفصلين السابقين: مكبح انقسام، أو مطلق موت، أو حدّ لعدد الانقسامات، أو اشتراط البقاء في الموضع. فالسرطان تطورُ جمهرة خلايا داخل جسد، بالطفرة والانتقاء، نحو حالة تخدم الخلايا وتقتل الكائن. ويتناول هذا الفصل المورّثات التي تُصاب وما تفعله عادةً، و الإحصاء الذي يكشف كم إصابةً تلزم، والفيزيولوجيا التي يجب أن يكتسبها الورم لينمو فوق الميليمتر ولينتشر، والأسباب التي يمكن اجتنابها، والعلاجات — من سموم تقتل الخلايا المنقسمة إلى أجسام مضادة تطلق الجهاز المناعي — التي أتاحتها هذه البيولوجيا، مع السبب التطوري لإخفاقها كثيرًا.

11.1 ما السرطان

تعريف 11.1 (الورم، والسرطان، والسمات)

الورم نسيلة من الخلايا أفلتت من ضوابط نموها وتتراكم في نسيج. ويكون سليمًا إذا بقي محصورًا مغلَّفًا، ويكون خبيثًا — أي سرطانًا — إذا غزت خلاياه النسيج المجاور وبذرت أورامًا ثانوية في مواضع أخرى (وهي النقيلة)، وهي ما يقتل. وتُسمى السرطانات بخلية منشئها: فالكارسينومات من الظهارات ( $85\,\%$ من سرطانات البشر)، والساركومات من النسيج الضام، والابيضاضات واللمفومات من خلايا تكوين الدم، والأورام الدبقية من الدبق. ومهما كان النسيج، فالنسيلة الخبيثة قد اكتسبت الطقم نفسه من القدرات، وهي سمات السرطان: فهي تتكاثر بلا إشارات نمو خارجية وتتجاهل الإشارات التي كانت لتوقفها؛ و تقاوم الاستماتة؛ وتنقسم بلا حد، وقد أعادت تنشيط التيلوميراز؛ وتحرّض الأوعية الدموية؛ وتغزو وتنتقل؛ وتحت ذلك كله يكون جينومها غير مستقر، وتعيد برمجة استقلابها نحو التحلل السكري حتى بحضور الأكسجين (وهو أثر واربورغ)، و تستقدم خلايا التهابية تعينها، وتفلت من الجهاز المناعي. وكل سمة ضابطٌ من ضوابط النسيج السوي قد هُزم، وكل منها يقابل مورّثات.

كارسينوما عند حدها: على اليسار ظهارة غدية منتظمة بأنوية منتظمة؛ وعلى اليمين خلايا متزاحمة بأنوية كبيرة غير منتظمة تغزو السدى تحتها — وهي الصورة التي يقرؤها اختصاصي التشريح المرضي ليسمّي ورمًا خبيثًا.

11.2 المورّثات التي تُصاب

تعريف 11.2 (المورّثات الورمية والمورّثات الكابحة للورم)

المورّثة الورمية الأولية مورّثة سوية تعزز التكاثر أو البقاء — عامل نمو، أو مستقبله، أو بروتين إشارة، أو عامل استنساخ، أو سيكلين — والمورّثة الورمية صورة طافرة منها تكون فعالة بلا إشارتها السوية: كطفرة نقطية تحبس إنزيم Ras الصغير من نمط GTPase في حالته المرتبطة بجزيء GTP (الغليسين 12 في ربع السرطانات كلها)، أو تضخيم مورّثة المستقبل HER2 أو مورّثة عامل الاستنساخ Myc، أو انتقال صبغي يلحم BCR بالكيناز ABL في الابيضاض النقوي المزمن أو يضع MYC بجوار معزِّز جسم مضاد في لمفومة بيركيت. ويكفي أليل طافر واحد: فالمورّثات الورمية تعمل عمل السائد. والمورّثة الكابحة للورم تكبح التكاثر أو تفرض الموت أو الإصلاح — مثل Rb وp16 عند نقطة التقييد، وp53 الحارس الذي يوقف الخلية المتأذية أو يقتلها، وAPC في مسلك Wnt في القولون، و PTEN، وBRCA1 وBRCA2، ومورّثات إصلاح عدم التوافق — وعليها أن تفقد أليليها معًا لتسهم: أي إصابتان، الأولى موروثة غالبًا في متلازمات السرطان العائلية، والثانية جسدية. وp53 مطفَّر في نصف سرطانات البشر ومسلكه معطَّل في معظم الباقي.

شواهد. نقل روس (1911) ساركوما دجاج برشاحة خالية من الخلايا، أي فيروس، ثم بيّن فارموس وبيشوب (1976) أن مورّثته المحوِّلة الوحيدة، وهي src، نسخة ملتقطة من مورّثة دجاج سوية — فالمورّثات الورمية مورّثات خلوية مبدَّلة. ونقل واينبرغ (1982) DNA من كارسينوما مثانة بشرية إلى خلايا فأر مزروعة، فتحولت؛ وكانت القطعة المسؤولة RAS بتغير قاعدة واحدة، وكان التغير نفسه غائبًا عن نسيج المريض السوي. وقارن كنودسون (1971) أطفالًا بورم العين الأرومي الشبكي: فمن لهم تاريخ عائلي أصيبوا بعدة أورام في العينين معًا، باكرًا؛ ومن لا تاريخ لهم أصيبوا بورم واحد، متأخرًا — وهو ما يتسق مع حاجة الحالات العائلية إلى حدث جسدي واحد، والمتفرقة إلى حدثين، ومن ثم مع مورّثة يجب أن تُفقد نسختاها معًا. وقد استُنسخت RB عام 1986 وتبيّن أن كلا أليليها معطَّل في كل ورم. ∎

مبرهنة 11.3 (الإصابات ومنحني العمر)

لنفترض أن سرطانًا يقتضي $k$ حدثًا مستقلًا محددًا للسرعة في سلالة خلوية واحدة، يقع كل منها بمعدل ثابت $u$ في الخلية كل سنة، في جمهرة من $N$ خلية قابلة، مع $ut \ll 1$ . عندئذٍ يكون احتمال أن تكون خلية معينة قد أصابتها الأحداث $k$ كلها عند العمر $t$ نحو $(ut)^{k}$ ، ويكون الخطر التراكمي في النسيج نحو $N(ut)^{k}$ ، وتكون الحدوث — أي الحالات الجديدة في السنة عند العمر $t$ —

I(t) \approx N\,k\,u^{k}\,t^{\,k-1},

أي أسًّا للعمر بالأس $k - 1$ : أي خطًا مستقيمًا ميله $k - 1$ على مخطط لوغاريتمي مزدوج. وعند من يرث أحد الأحداث، يكون للسرطان نفسه حدوث $\propto t^{\,k-2}$ ، أي أخفض بأسّ واحد.

برهان. كل حدث، بمعدل $u$ ، يكون قد وقع عند الزمن $t$ باحتمال $1 - e^{-ut} \approx ut$ ؛ والأحداث مستقلة، فتكون قد وقعت كلها $k$ باحتمال $(ut)^{k}$ ، ولا يهم هنا الترتيب الذي وقعت به. ومع $N$ خلية وأحداث نادرة، يكون العدد المتوقع من الخلايا التي أتمت المتتالية $N(ut)^{k}$ ، ويكون الحدوث مشتقه الزمني، أي $Nku^{k}t^{k-1}$ . ووراثةُ حدث واحد تترك $k - 1$ حدثًا لتقع: أي $(ut)^{k-1}$ ، والحدوث $\propto t^{k-2}$ . ولو كان ترتيب الأحداث مهمًا (فترتيب $1$ من $k!$ ترتيبًا هو الذي يقود إلى السرطان) لتغير المعامل لا الأسّ. ∎

مثال 11.4 (قراءة الأسّ)

حدوث معظم الكارسينومات عند البالغين يرتفع بنحو الأسّ الخامس إلى السادس من العمر — من نحو $1$ في $100\,000$ في السنة عند الثلاثين إلى $1$ في $300$ عند الثمانين، أي بعامل $300$ مقابل عامل $2.7$ في العمر، و $2.7^{5.7} \approx 300$ — وهو ما يوحي بستة أو سبعة أحداث محددة للسرعة. والتقدير خام: فتوسع نسيلة بعد كل إصابة يرفع عدد الخلايا المعرَّضة للتالية، فأحداث أقل مع نمو نسيلي بينها تعطي الميل نفسه، وعدد الطفرات القائدة الموجودة في الأورام المسلسلة اثنتان إلى ثماني. وورم كنودسون الأرومي الشبكي يوافق عبارة المبرهنة الثانية بالضبط: فالمرض المتفرق، وهو يحتاج إلى إصابتين، حدوثه يرتفع مع العمر (خلال السنوات القليلة التي توجد فيها الأرومات الشبكية)؛ أما المرض الوراثي، وهو يحتاج إلى واحدة، فحاضر بمعدل شبه ثابت منذ الولادة ويضرب باكرًا ومرارًا.

الحدوث في مقابل العمر على محورين لوغاريتميين. فالسرطان الذي يحتاج إلى k حدثًا محددًا للسرعة يرتفع مثل tk-1: وهو الخط الحاد لكارسينومات البالغين، وحالتا كنودسون — ورم بإصابتين يرتفع خطيًا، والورم نفسه عند حامل إصابة موروثة واحدة، بمعدل ثابت منذ الولادة. — الحدوث في مقابل العمر على محورين لوغاريتميين. فالسرطان الذي يحتاج إلى $k$ حدثًا محددًا للسرعة يرتفع مثل $t^{k-1}$ : وهو الخط الحاد لكارسينومات البالغين، وحالتا كنودسون — ورم بإصابتين يرتفع خطيًا، والورم نفسه عند حامل إصابة موروثة واحدة، بمعدل ثابت منذ الولادة.

قضية 11.5 (المسالك التي تُصاب)

مئات مورّثات السرطان تقع في عشرات المسالك، يعطّل الورم كلًا منها عند نقطة ما. فمسالك عامل النمو: مستقبل كيناز التيروزين (EGFR، وHER2)، وRas، والشلال الكينازي Raf–MEK–ERK إلى النواة، وبالتوازي PI3K–Akt–mTOR نحو البقاء والنمو، يكبحه PTEN؛ والورم ينشّط واحدًا منها، بأي مورّثة كانت. ومكبح دورة الخلية: السيكلين D، وCdk4، وp16، وRb (الفصل 10). والحارس: p53 ومنظماته. والموت: Bcl-2. وإشارات التطور: Wnt (وAPC، و $\beta$ -كاتينين) في القولون، وHedgehog في الجلد والدماغ، وNotch في الخلايا التائية. وصيانة الجينوم: إصلاح عدم التوافق، و BRCA، وATM. والصبغين: كتبة الفصل 1 ومعيدو تشكيله، وهم مطفَّرون في ثلث الأورام. والخلود: مروّج التيلوميراز. ولأن المسلك سلسلة من الخطوات، تكون الطفرات في مورّثات مختلفة بدائل — فالورم ذو Ras الطافر نادرًا ما يحمل أيضًا EGFR طافرًا — والأدوية ضد خطوة واحدة قد تهزمها طفرة في خطوة لاحقة.

مسالك عامل النمو وأين تصيبها السرطانات. فالصناديق الخضر هي النواتج، والزرق خطوات الإشارة التي تحبسها الطفرات الورمية مفتوحةً، والحمر الكوابح التي تفقدها الأورام (والأشرطة تعلّم التثبيط). ويحمل الورم عادةً آفة منشّطة واحدة وآفة أو اثنتين معطِّلة في هذا المخطط.

11.3 الورم يتطور

قضية 11.6 (التسرطن متعدد الخطوات)

الورم ناتج تطور جسدي: فالطفرة تولّد متغايرات، والانتقاء داخل النسيج يحابي ما ينقسم أكثر أو يموت أقل أو يفلت من قيد. والتسلسل القولوني المستقيمي الذي حلّه فوغلشتاين هو النموذج: ففقد APC ينتج سليلة سليمة صغيرة؛ وطفرة KRAS تتيح لها أن تنمو ورمًا غديًا؛ وفقد SMAD4 أو TP53 يحوّله إلى كارسينوما؛ وتغيرات أخرى تتيح الغزو. وكل خطوة توسع نسيلي يضاعف الخلايا المعرَّضة للخطوة التالية. والورم المسلسل يحمل آلاف الطفرات، منها حفنة — اثنتان إلى ثماني عادةً — قائدة منحت أفضلية انتقائية؛ والباقي راكبة، محمولة في النسيلة، وطيفها سجل لما سببها: فالتحول C $\to$ T عند بيريميدينين متجاورين من الضوء فوق البنفسجي في الميلانوما، وG $\to$ T من دخان التبغ في سرطان الرئة، وبصمات إنزيمات APOBEC، وبصمة إصلاح عدم التوافق المعطوب، وبصمة الأفلاتوكسين — وهي البصمات الطفرية. والأورام متغايرة، شجرة متفرعة من النسائل الفرعية، والنسيلة الفرعية التي تقتل كثيرًا ما تكون أقلية عند التشخيص.

التسلسل القولوني المستقيمي. كل طفرة قائدة توسّع نسيلة، وتوفر النسيلة الموسَّعة الخلايا التي يمكن أن تنشأ فيها القائدة التالية؛ ويستغرق الطريق كله عقودًا، ولهذا يمنع تحرّي السلائل السرطانَ.

طريقة 11.7 (اختبار أيمز)

لاختبار هل مادة كيميائية مطفِّرة، ومن ثم مسرطنة على الأرجح: (1) خذ سلالة من Salmonella فيها طفرة نقطية في مورّثة اصطناع الهستيدين، فلا تستطيع النمو بلا هستيدين؛ (2) امزج المادة بمستخلص كبد، تحوّل إنزيماته كثيرًا من المركبات إلى صورها المطفِّرة الفعالة، كما يفعل الجسم؛ (3) ازرع نحو $10^{8}$ بكتيريا على أغار خالٍ من الهستيدين مع المزيج؛ (4) عُدّ المستعمرات التي تنمو — فكل منها راجعة نشأت فيها طفرة جديدة أعادت المورّثة؛ (5) قارن بالمعدل العفوي. فالزيادة في الراجعات المتوقفة على الجرعة تعني أن المركب يسبب طفرات نقطية. ومعظم المسرطنات المعروفة إيجابية؛ والاختبار رخيص، ويستغرق يومين، والمركب الذي يخفق فيه يُفحص أكثر قبل أن يُصنع.

تعريف 11.8 (الخلود واللااستقرار)

الخلايا الجسدية السوية لا تيلوميراز فيها وتعدّ انقساماتها بطول القسيم الطرفي (الفصل 24): فبعد نحو خمسين تشيخ، والخلية التي تتخطى الشيخوخة بفقد p53 وRb تمضي حتى تُستنفد قسيماتها الطرفية وتلتحم صبغياتها وتنكسر — وهي أزمة تقتل معظم النسائل. والناجية النادرة قد أعادت تنشيط التيلوميراز، بطفرة في المروّج عادةً، وتكون خالدة؛ و $90\,\%$ من السرطانات تعبّر عن الإنزيم. وتترك الأزمة ندوبًا: صبغيات ملتحمة ومكسورة، وتضخيمات، وحذوف، وانتقالات — وهو اللااستقرار الصبغي، الذي يجعل، مع فقد نقطة تفتيش المغزل وفقد استجابة p53 لسوء الفرز، معظم الأورام الصلبة مختلة الصيغة ويبقيها تولّد متغايرات. وأقلية من الأورام لها بدلًا من ذلك نمط ظاهري مطفِّر من فقد إصلاح عدم التوافق، بنمط صبغي سوي ومعدل طفرة نقطية أعلى ألف ضعف.

11.4 الورم نسيجًا

قضية 11.9 (الأكسجين يحدد حجم ورم بلا أوعية)

لننظر في نسيج يستهلك الأكسجين بمعدل ثابت $q$ لوحدة الحجم، يُمدّه الانتشار (بمعامل $D$ ) من وعاء يكون التركيز عند جداره $c_{0}$ . ففي بعد واحد عند الحالة المستقرة، $D\, \mathrm{d}^{2}c/\mathrm{d}x^{2} = q$ ، ومنه $c(x) = c_{0} - qx^{2}/2D$ و ينفد الأكسجين عند المسافة

L = \sqrt{\frac{2Dc_{0}}{q}} .

ومع $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ و $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ و $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ (في ورم يتنفس)، يكون $L \approx 80\,\text{µ}\mathrm{m}$ : فلا تستطيع خلية أن تعيش على أكثر من نحو مئة ميكرومتر من شعيرة. والنسيلة التي لا أوعية لها تقف إذن عند قطر ميليمتر أو اثنين، ولبها نخر وحافتها حية. ولتنمو أكثر يجب أن تحرّض تولد الأوعية — فخلاياها ناقصة الأكسجة تثبّت عامل الاستنساخ HIF، الذي يحرّض VEGF، الذي يجعل الخلايا البطانية القريبة تبرعم نحوها. واقترح جوداه فولكمان عام 1971 أن حجب هذه الخطوة يجوّع الأورام؛ والأجسام المضادة للعامل VEGF صارت اليوم معيارًا في عدة سرطانات، وإن كانت الأورام تتكيف.

برهان. عند الحالة المستقرة يجب أن يتغير تدفق الانتشار $-D\,\mathrm{d}c/\mathrm{d}x$ مع $x$ بالسرعة نفسها التي يُستهلك بها الأكسجين: $\mathrm{d}(-D\, \mathrm{d}c/\mathrm{d}x)/\mathrm{d}x = -q$ ، أي $D c'' = q$ . وبالتكامل مرتين مع $c(0) = c_{0}$ و $c'(L) = 0$ عند العمق الذي لا يبقى عنده شيء (فلا تدفق بعده) نجد $c = c_{0} - qx^{2}/2D$ بعد استعمال $c(L) = 0$ لتثبيت $L$ . والأرقام تتبع. ∎

الأكسجين في نسيج يتنفس يهبط قطعًا مكافئًا مع المسافة عن أقرب شعيرة ويُستنفد عند L = √2Dc_0/q، أي نحو 80\, µ m هنا. والورم بلا أوعية قشرة من الخلايا الحية بذلك الثخن حول لبّ ميت. — الأكسجين في نسيج يتنفس يهبط قطعًا مكافئًا مع المسافة عن أقرب شعيرة ويُستنفد عند $L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ ، أي نحو $80\,\text{µ}\mathrm{m}$ هنا. والورم بلا أوعية قشرة من الخلايا الحية بذلك الثخن حول لبّ ميت.

يسارًا: كروية ورمية (بالأخضر) تستقدم أوعية جديدة (بالأحمر) من شبكة مجاورة — أي تولد أوعية في مزرعة. يمينًا: رئة فأر مرصّعة بالنقائل، أسّس كل مستعمرة منها خلية واحدة نجت من رحلة الدم.

تعريف 11.10 (الغزو والنقيلة)

لتنتقل خلية كارسينوما، يجب أن تغادر الظهارة — فتفقد وصلاتها الخلوية وقطبيتها وتكتسب حركية، وهو انتقال ظهاري–متوسطي تقوده عوامل استنساخ تُستعمل عادةً في التطور الجنيني — وأن تحلّل الغشاء القاعدي والحشوة ببروتيازات مفرَزة، وأن تعبر جدار وعاء دموي أو لمفي، وأن تنجو في الدوران (فأقل من واحدة في عشرة آلاف تنجو، إذ يقتلها القص، وغياب الالتصاق، و الخلايا القاتلة الطبيعية)، وأن تستقر في سرير شعري في عضو آخر، وأن تعبر خارجه، وأن تنمو هناك. وأين تنمو ليس عشوائيًا: فسرطان الثدي يذهب إلى العظم والرئة والكبد والدماغ، وسرطان القولون إلى الكبد، وسرطان البروستاتة إلى العظم — وهي بذرة وتربة باجيت عام 1889، ويفسرها جزئيًا جريان الدم وجزئيًا التلاؤم بين الخلية وإشارات النسيج. وقد ترقد الخلية المنتشرة سنين قبل أن تنمو، ولهذا تنتكس السرطانات بعد عقد من شفاء ظاهر. والنقيلة تسبب تسع وفيات من عشر من الأورام الصلبة، وهي الخطوة الأقل فهمًا.

قضية 11.11 (الإفلات من الجهاز المناعي)

طفرات الورم تخلق مستضدات جديدة، وهي ببتيدات لا تعرضها خلية سوية، وتتعرفها الخلايا التائية السامة وتقتل خلايا الورم — وهو سبب كثرة السرطانات عند المرضى المثبَّطين مناعيًا وسبب استجابة الأورام كثيرة الطفرات (الميلانوما، والرئة، والقولون المعوز إصلاح عدم التوافق) للمعالجة المناعية أحسن استجابة. والورم البيّن سريريًا هو الذي أفلت: بفقد جزيئات MHC التي تعرض الببتيدات، وبإفراز عوامل كابتة، وباستقدام خلايا تائية منظِّمة، وقبل ذلك كله بالتعبير عن PD-L1، الذي يشتبك مع المستقبل المثبط PD-1 على الخلايا التائية فيطفئها، وهو المكبح نفسه الذي ينهي الاستجابة المناعية عادةً (الفصل 16). والأجسام المضادة التي تحجب PD-1 أو PD-L1، أو المكبح الأسبق CTLA-4، تطلق الخلايا التائية؛ وفي نسبة من المرضى — خمس إلى نصف بحسب الورم — تحدث هدأة دائمة لسرطانات لم تكن تُعالج، وتكون آثارها الجانبية مناعةً ذاتية، وهي الوظيفة الأخرى للمكبح.

11.5 الأسباب والعلاجات

قضية 11.12 (الأسباب)

يسبب السرطانَ كل ما يرفع معدل الأحداث في المبرهنة أو عدد الخلايا المعرَّضة. ومنها المسرطنات الكيميائية، ومعظمها مطفِّر بعد تفعيله في الكبد: كالسبعين مسرطنًا في دخان التبغ، التي تسبب ثلث وفيات السرطان و ترفع خطر سرطان الرئة خمسة عشر إلى خمسة وعشرين ضعفًا؛ والأفلاتوكسين من الحبوب المعفّنة؛ والأسبستوس، وهو ليس مطفِّرًا بل مهيّجًا مزمنًا. والإشعاع: الضوء فوق البنفسجي للجلد (وهي ثنائيات الفصل 3)، والإشعاع المؤيّن للابيضاض والدرق والثدي. والأخماج، وهي سدس السرطانات عالميًا: كفيروسات الورم الحليمي، التي يهدم بروتيناها E6 وE7 بروتين p53 ويعطّلان Rb ويسببان كل سرطانات عنق الرحم تقريبًا (وثمة لقاح يمنعها اليوم)؛ وفيروسا التهاب الكبد B وC في سرطان الكبد؛ وفيروس إبشتاين–بار في اللمفومات؛ وHelicobacter pylori في سرطان المعدة، عبر عقود من الالتهاب. والطفرات الموروثة في مورّثة كابحة للورم، وهي الإصابة الأولى منذ الولادة، في نحو $5\,\%$ من السرطانات. والمصادفة: فمعظم الطفرات في ورم نشأت من أخطاء التضاعف العادية، فالأنسجة الأكثر انقسامًا — القولون، والجلد، والدم — فيها أكثر السرطانات، ويرتفع الخطر مع العمر مهما فعل المرء.

مبرهنة 11.13 (لماذا يخفق دواء واحد وقد لا يخفق اثنان)

ليكن ورم من $N$ خلية قد نتج عن انقسامات متعاقبة من خلية واحدة، ولتنشأ طفرة تمنح مقاومة لدواء معين بمعدل $\mu$ لكل انقسام خلية. عندئذٍ يكون احتمال ألا يحوي الورم أي خلية مقاومة حين يبدأ العلاج نحو

P_{0} \approx e^{-\mu N},

فمن أجل $\mu N \gg 1$ تكون المقاومة موجودة سلفًا بيقين شبه تام. ومن أجل دوائين بآليتي مقاومة مستقلتين، تنشأ خلية مقاومة لكليهما بمعدل نحو $\mu_{1}\mu_{2}$ لكل انقسام، ويكون $P_{0} \approx e^{-\mu_{1}\mu_{2}N}$ : فمع $N = 10^{9}$ و $\mu = 10^{-7}$ ، يواجه دواء واحد $\mu N = 100$ نسيلة مقاومة وسطيًا، ويواجه دواءان احتمالًا قدره $10^{-5}$ لوجود خلية واحدة مقاومة للاثنين.

برهان جزئي. النمو من $1$ إلى $N$ خلية يستغرق نحو $N$ انقسامًا جملةً (فالشجرة ذات $N$ ورقة فيها $N - 1$ عقدة داخلية). فإذا أُنتجت خلية مقاومة عند كل انقسام باحتمال $\mu$ ، وإذا كانت ذريتها، بالتقريب الأول، لا تموت ولا تفوق البقية نموًا، كان عدد أحداث المقاومة بواسونيًا بمتوسط $\mu N$ ، وكان احتمال ألا يقع أي منها $e^{-\mu N}$ . والآليات المستقلة تضرب احتمالات كل انقسام. والتقريب يهمل أن الطافرات الباكرة تترك نسائل مقاومة أكبر — والتوزيع الكامل هو توزيع لوريا ودلبروك المتناوَل في كتاب السنة الثانية — لكن احتمال ألا يوجد أي طافر، وهو ما يقرر هل يمكن شفاء الورم، هو بالضبط حد بواسون. ∎

مثال 11.14 (العلاجات ومنطقها)

الجراحة والمعالجة الشعاعية تزيلان ورمًا موضعيًا أو تقتلانه؛ والإشعاع يقتل بالكسور المزدوجة الطاق، وتجزئته إلى جرعات يومية تتيح للنسيج السوي أن يصلح بينها (الفصل 3). أما المعالجة الكيميائية السامة للخلايا — العوامل المؤلكلة، ومضادات المستقلَبات، وسموم الأنيبيبات الدقيقة، ومثبطات التوبوإيزوميراز — فتقتل الخلايا المنقسمة من أي نوع، وخلايا الورم أكثر قليلًا، وتتبع قانون القتل اللوغاريتمي: إذ يقتل كل شوط نسبة ثابتة، ولتكن $99\,\%$ ، فتخفض ستة أشواط $10^{12}$ خلية إلى واحدة، و تلزم الأشواط الستة نفسها سواء كان الورم كبيرًا أم صغيرًا؛ وشعر المريض وأمعاؤه ونقيه، وهي تنقسم أيضًا، تحدد الجرعة. والمعالجة الموجَّهة تهاجم آفة يعتمد عليها الورم: فالإيماتينيب يحجب كيناز BCR–ABL وحوّل الابيضاض النقوي المزمن من مرض قاتل إلى مرض مزمن؛ والتراستوزوماب يربط HER2؛ ومثبطات PARP، ومثبطات Cdk4/6، والفينيتوكلاكس في الفصول السابقة يستثمر كل منها عيبًا واحدًا. والمعالجة المناعية تطلق الخلايا التائية. و المبرهنة تقول كيف ينبغي أن تُستعمل: في توليفة، وباكرًا، حين يكون $N$ أصغر ما يكون — وهو ما تفعله المعالجة الكيميائية المساعدة بعد الجراحة — وبأدوية لا تتداخل آليات مقاومتها. و الورم جمهرة تتطور، والعلاج انتقاء.

قانون القتل اللوغاريتمي. يقتل كل شوط النسبة نفسها من الخلايا، فيتقلص الورم بعدد ثابت من العقود في الشوط ويصير غير قابل للكشف قبل زواله بكثير (بالأزرق)؛ أما خلية مقاومة واحدة موجودة سلفًا فتنجو من كل شوط وتعيد النمو (بالأحمر).

ملاحظة 11.15 (ما الذي تغيّر)

نصف من يُشخَّص بالسرطان في بلد غني ينجو اليوم عشر سنوات، مقابل الربع عام 1970. وجاء المكسب من الوقاية (التبغ، ولقاحا التهاب الكبد وفيروس الورم الحليمي، والتحري عن السلائل وآفات عنق الرحم)، ومن الكشف الأبكر، ومن العلاجات التي تتبع من بيولوجيا هذا الفصل — المعالجة الكيميائية التوليفية التي تشفي معظم ابيضاضات الأطفال وسرطانات الخصية، والأدوية الموجَّهة، والمعالجات المناعية. أما ما لم يتغير فالمرض النقيلي، الذي تفسره البيولوجيا لكنها لا تشفيه بعد؛ وستأتي المكاسب التالية من معاملة الورم بوصفه ما هو عليه، أي جمهرة تتطور تحت الانتقاء الذي يفرضه العلاج.

11.6 تمارين

تمرين 11.1 ★

ميّز المورّثة الورمية من المورّثة الكابحة للورم في الآلية، وفي عدد الأليلات التي يجب أن تتغير، وبمثالين لكل منهما.

حل

حل التمرين 11.1.

المورّثة الورمية صورة كسبية الوظيفة من مورّثة تعزز التكاثر أو البقاء؛ ويكفي أليل طافر واحد (فهي سائدة): مثل RAS (بطفرة نقطية)، وMYC (بانتقال أو تضخيم)، وHER2، وBCR–ABL. أما المورّثة الكابحة للورم فتكبح التكاثر أو تفرض التوقف أو الموت أو الإصلاح؛ وعلى أليليها معًا أن يُفقدا (فهي متنحية على مستوى الخلية): مثل RB، وTP53، وAPC، وBRCA1.

تمرين 11.2 ★

عدّد سمات السرطان، وسمِّ لكل منها مورّثة من هذا الفصل أو من فصل سابق يوفرها تبدلها.

حل

حل التمرين 11.2.

التكاثر المستديم: RAS، وMYC. وعدم الحساسية لكوابح النمو: RB، وCDKN2A (p16). ومقاومة الموت: BCL2، وTP53. والخلود التضاعفي: مروّج التيلوميراز. وتولد الأوعية: VEGF محرَّضًا عبر HIF (بفقد VHL). والغزو والنقيلة: فقد E-cadherin، و العوامل الظهارية المتوسطية. ولااستقرار الجينوم: مورّثات إصلاح عدم التوافق، وBRCA. والاستقلاب المنفلت: MYC، ومسلك PI3K. والإفلات المناعي: PD-L1، وفقد MHC. والالتهاب المعزز للورم: إشارات NF- $\kappa$ B.

تمرين 11.3 ★

ماذا لاحظ كنودسون في الورم الأرومي الشبكي الوراثي والمتفرق، وما الذي استنتجه؟

حل

حل التمرين 11.3.

الأطفال ذوو التاريخ العائلي أصيبوا بعدة أورام في العينين، باكرًا؛ والحالات المتفرقة أصيبت بورم واحد، متأخرًا. فاستنتج أن حدثين لازمان في خلية: فالمرضى العائليون ورثوا واحدًا ولم يحتاجوا إلا إلى حدث جسدي ثانٍ (متواتر بما يكفي ليقع في عدة خلايا شبكية)، بينما احتاج المرضى المتفرقون إلى وقوع الاثنين جسديًا في خلية واحدة — وهو نادر ومتأخر ومفرد. ومن ثم مورّثة يجب أن تُفقد نسختاها معًا: وهي أول مورّثة كابحة للورم.

تمرين 11.4 ★

فسّر اختبار أيمز ولماذا يُضاف مستخلص كبد.

حل

حل التمرين 11.4.

طافر Salmonella المحتاج إلى الهستيدين يُزرع بلا هستيدين مع المركب المختبَر؛ ولا تنشأ المستعمرات إلا من خلايا عادت فيها طفرة جديدة بالعيب إلى أصله، فيقيس عددها التطفير. ويُضاف مستخلص الكبد لأن كثيرًا من المسرطنات غير ضارة حتى تحوّلها إنزيمات الكبد إلى مستقلَبات فعالة، كما يحدث في الجسم؛ والبكتيريا تخلو من تلك الإنزيمات.

تمرين 11.5 ★★

حدوث سرطان $2\times 10^{-5}$ في السنة عند العمر $40$ و $2\times 10^{-3}$ عند العمر $80$ . قدّر أسّ قانون الأسّ العمري وعدد الأحداث المحددة للسرعة الذي يوحي به.

حل

حل التمرين 11.5.

يرتفع الحدوث $100$ ضعف بينما يتضاعف العمر: أي $2^{k-1} = 100$ ، ومنه $k - 1 = \log_{2}100 = 6.6$ ، أي نحو سبعة أو ثمانية أحداث محددة للسرعة على القراءة الساذجة — وأقل إذا سُمح بالتوسع النسيلي بين الإصابات.

تمرين 11.6 ★★

باستعمال القضية 11.9 مع $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ و $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ ، احسب $L$ في نسيج يستهلك $0.01\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ وفي ورم يستهلك ثلاثة أضعاف ذلك. ولماذا يصير الورم السريع النمو نخرًا أبكر؟

حل

حل التمرين 11.6.

$L = \sqrt{2Dc_{0}/q}$ : فمن أجل $q = 0.01$ ، $\sqrt{2\times 2\times 10^{-9} \times 0.05/0.01} = 141\,\text{µ}\mathrm{m}$ ؛ ومن أجل $q = 0.03$ ، $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . والورم السريع النمو يتنفس أسرع، فيستنفد الأكسجين خلال مسافة أقصر، ويموت لبه عند حجم أصغر.

تمرين 11.7 ★★

ورم من $10^{11}$ خلية يُعالج بدواء يقتل $99.9\,\%$ في الشوط. فكم شوطًا يلزم لخفضه دون خلية واحدة؟ ولماذا يكون الورم غير قابل للكشف بعد شوطين مع أن $10^{5}$ خلية تبقى، وماذا يعني ذلك لإيقاف العلاج؟

حل

حل التمرين 11.7.

$10^{11}\times 10^{-3n} < 1$ تقتضي $n > 3.7$ : أي أربعة أشواط. وبعد شوطين تبقى $10^{5}$ خلية — أي عُشر ميليمتر مكعب، وهو أقل بكثير من $10^{9}$ القابلة للكشف — فيكون الورم “زال” بكل اختبار بينما تبقى مئة ألف خلية؛ فيجب أن يستمر العلاج للعدد المخطط من الأشواط، لا حتى يختفي الورم.

تمرين 11.8 ★★

فسّر لماذا نادرًا ما تُوجد طفرة في EGFR وطفرة في KRAS في ورم الرئة نفسه، ولماذا كثيرًا ما ينتكس ورم عولج بمثبط EGFR بطفرة في KRAS.

حل

حل التمرين 11.8.

كلتا الآفتين تنشّط المسلك نفسه (مستقبل $\to$ Ras $\to$ ERK)؛ فمتى وُجدت إحداهما لم تمنح الأخرى مزيدًا من الأفضلية ولم يُنتقَ لها. و مثبط EGFR يحجب المستقبل؛ والخلية التي تكتسب طفرة في KRAS بعده تعيد الإشارة والمستقبل ما يزال محجوبًا، فيُنتقى لها أثناء العلاج — أي مقاومة بالالتفاف.

تمرين 11.9 ★★

بروتينا فيروس الورم الحليمي E6 وE7 يعطلان p53 وRb. فسّر كيف يقود ذلك سرطان عنق الرحم، ولماذا يستغرق عقودًا، ولماذا يمنعه لقاح يُعطى قبل النشاط الجنسي.

حل

حل التمرين 11.9.

يحرر E7 عامل E2F من Rb، فيدفع الخلية الظهارية المصابة عبر نقطة التقييد بلا عوامل نمو؛ ويهدم E6 بروتين p53، فلا يطلق التكاثر غير الملائم ولا الأذية التي يسببها توقفًا ولا استماتة. فتُوفَّر سمتان دفعةً واحدة، لكن الباقيات — الخلود، والغزو، واللااستقرار — تحتاج إلى طفرات جسدية أخرى، تستغرق عقودًا لتتراكم في الخلايا المصابة إصابة مستمرة. واللقاح يثير أجسامًا مضادة معادلة تجاه القفيصة ويمنع الخمج؛ فإذا أُعطي قبل التعرض لم توجد خلية مصابة قط لتتحول.

تمرين 11.10 ★★★

وسّع حجة أرميتاج–دول لتسمح لكل إصابة بأن توسّع نسيلتها بعامل $g$ قبل التالية: بيّن أن للحدوث الأسّ نفسه للزمن $t$ لكن بمعامل مضروب في $g^{k-1}$ ، وناقش لماذا يكون $k$ المطابق من منحني عمر حدًا أعلى لعدد المورّثات القائدة.

حل

حل التمرين 11.10.

بعد الإصابة $i$ تنمو النسيلة بعامل $g$ ، فيكون $g^{i}$ ضعف الخلايا معرَّضًا للإصابة التالية؛ واحتمال المتتالية الكاملة في السلالة المنحدرة من خلية أصلية واحدة هو $g\cdot g^{2}\cdots$ — ومن أجل $g$ ثابتة لكل إصابة يصير الخطر التراكمي $N(ut)^{k} g^{k-1}$ حتى عوامل تتوقف على الترتيب، ويحتفظ الحدوث بالأسّ $t^{k-1}$ بمعامل أكبر قدره $g^{k-1}$ . وإذا نمت التوسعات نفسها مع الزمن (أي نسائل نامية أسّيًا)، ازداد المنحني حدةً، فيُنتَج ميل قدره $6$ بأقل من سبع مورّثات قائدة: فالمقدار $k$ في أرميتاج–دول حد أعلى لعدد القائدات المحددة للسرعة، والأورام المسلسلة تُظهر اثنتين إلى ثماني.

تمرين 11.11 ★★★

باستعمال المبرهنة 11.13، قارن بين (أ) معالجة ورم من $10^{9}$ خلية بالدواء A ستة أشواط ثم بالدواء B ستة، و(ب) إعطاء A وB معًا من البداية، حين يكون $\mu_{A} = \mu_{B} = 10^{-7}$ . احسب $P_{0}$ لكل استراتيجية وفسّر لماذا تكون التوليفة الباكرة هي القاعدة.

حل

حل التمرين 11.11.

(أ) الدواء A وحده يواجه $\mu_{A}N = 100$ خلية مقاومة موجودة سلفًا: ومنه $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ ؛ فتنجو النسيلة المقاومة له و تعيد النمو خلال الأسابيع الثمانية عشر من A، ومتى بدأ B كانت جمهرة كبيرة من جديد، فيواجه B أيضًا $\mu_{B}N' \gg 1$ — أي يخفق التتابع مرتين. (ب) ومعًا: تنشأ خلية مقاومة للاثنين بمعدل $10^{-14}$ لكل انقسام، و $\mu_{A}\mu_{B}N = 10^{-5}$ ، و $P_{0} = 0.99999$ . فالتوليفة من البداية، حين يكون $N$ أصغر ما يكون، هي القاعدة لأن جداء معدلين صغيرين هو ما يجعل المقاومة غير مرجحة.

تمرين 11.12 ★★★

مفارقة بيتو: للفيل مئة ضعف خلايا الإنسان ويعيش عمرًا مماثلًا، ومع ذلك لا سرطان عنده أكثر. باستعمال مبرهنة هذا الفصل، قل ما التوقع الساذج، واقترح آليتين يمكن أن تكون الحيوانات الكبيرة قد حلت بهما المسألة (فللفيل عشرون نسخة من TP53).

حل

حل التمرين 11.12.

مع خلايا أكثر بمقدار $100$ ضعف وبالقيمتين $u$ وَ $k$ نفسيهما، كان الخطر التراكمي $N(ut)^{k}$ ليكون أعلى $100$ ضعف — فينبغي أن يموت كل فيل من السرطان صغيرًا. وهو لا يموت، فلا بد أن تختلف $u$ أو $k$ : فعشرون نسخة من TP53 تجعل الاستجابة الاستماتية للأذية أقوى وتزيل الخلايا الطافرة قبل أن تتوسع (فتخفض $u$ الفعالة لتلك الخطوة)؛ كما أن للحيوانات الكبيرة معدلات طفرة أدنى في الخلية (بإصلاح أفضل، وبانقسامات أقل في الخلية كل سنة لأن خلاياها تدور أبطأ)، وقد تحتاج إلى إصابات أكثر (بطبقة كابحة إضافية). فقد تطور كبح السرطان مع حجم الجسم.

11.7 مسألة: حساب ورم

مسألة 11.1

مسألة نهاية الأسبوع — ورم نامٍ من خلية واحدة و موقوت حتى الكشف، ومنحني عمره مقروءًا لعدد الإصابات، و إمداده بالأكسجين ولبه النخر محسوبين، وعلاجه مخططًا في مواجهة يقين المقاومة، وتنتهي إلى السنوات حتى الكشف، وعمق الورم الحي حول وعاء واحتمال أن تشفي التوليفة

معطيات: حجم خلية الورم $1000\,\text{µ}\mathrm{m}^{3}$ ؛ وزمن المضاعفة $100\,\mathrm{d}$ ؛ والكشف عند $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ؛ والحمل المميت $1\,\mathrm{kg}$ . ومنحني العمر: الحدوث $1\times 10^{-5}$ في السنة عند $30$ و $3\times 10^{-3}$ عند $80$ . والأكسجين: $D = 2 \times 10^{-9}\,\mathrm{m}^{2}/\mathrm{s}$ ، و $c_{0} = 0.05\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}$ ، و $q = 0.03\,\mathrm{mol}/\mathrm{m}^{3}/\mathrm{s}$ في الورم؛ والشعيرات في ورم متوعٍّ تبعد $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ بعضها عن بعض. والعلاج: كل شوط يقتل $99\,\%$ ؛ ومعدل طفرة المقاومة $10^{-7}$ لكل انقسام لكل دواء؛ وشوط كل ثلاثة أسابيع؛ ويعيد الورم النمو بين الأشواط بزمن المضاعفة نفسه.

الجزء الأول — النمو.

كم خلية في $1\,\mathrm{cm}^{3}$ ؟ وكم مضاعفةً من خلية واحدة؟
كم سنة من الخلية المؤسِّسة إلى الكشف؟
كم مضاعفةً، وكم سنة، من الكشف إلى الحمل المميت؟ قارن الفترتين.
كثير من الأورام يُكشف عند $1\,\mathrm{cm}^{3}$ لكنها كانت تنمو خمس سنوات فقط. فما الذي يجب أن يكون قد صحّ عن زمن المضاعفة في البداية، أو عن قانون النمو؟
لا تنقسم إلا نسبة $f$ من خلايا الورم في أي وقت (وهي نسبة النمو)، وتموت نسبة منها. فإذا دارت الخلايا في $2\,\mathrm{d}$ لكن الورم يتضاعف في $100$ ، فماذا يقول ذلك عن توازن الولادة والموت؟
لماذا تعفي المعالجة الكيميائية ذات القتل اللوغاريتمي نفسها ورمًا بطيء النمو أكثر مما تعفي سريعه، ومع ذلك يعيد السريع النمو أسرع بين الأشواط؟

الجزء الثاني — الإصابات.

من الحدوثين، احسب الأسّ $k - 1$ في منحني العمر وعدد الأحداث $k$ الذي يقتضيه.
إذا وقع كل حدث بمعدل $u = 10^{-6}$ في الخلية كل سنة في $N = 10^{8}$ خلية قابلة، فبماذا تتنبأ المبرهنة للخطر التراكمي عند العمر $70$ بقيمة $k$ التي حسبتها؟ أهو معقول؟ وما الذي ينقص؟
أعد ذلك مع توسع نسيلي بعامل $g = 100$ بعد كل من الإصابات $k - 1$ الأولى، مستعملًا التمرين 11.10.
حاملة ترث إصابة واحدة. فبأي عامل يرتفع حدوثها عند العمر $40$ ، إذا لم تتغير المعدلات الأخرى؟ (قارن $(ut)^{k-1}$ بالمقدار $(ut)^{k}$ عند $t = 40$ .)
التدخين يضرب $u$ لأحد الأحداث في $10$ . فبأي عامل يرتفع الحدوث إذا كان ذلك الحدث واحدًا من $k$ ؛ وإذا كان اثنين منها؟
فسّر لماذا يخفض الإقلاع عن التدخين عند الخمسين خطر سرطان الرئة دون خطر المدخن المستمر، لكنه لا يبلغ به قط خطر من لم يدخن قط.

الجزء الثالث — الإمداد.

احسب عمق نفاذ الأكسجين $L$ في الورم.
كروية بلا أوعية: ما أقصى قطر تكون عنده كل خلية مؤكسجة؟ وما ثخن الحافة الحية في كروية قطرها $2\,\mathrm{mm}$ ، وما نسبة حجمها الحية؟
في ورم متوعٍّ شعيراته تبعد $150\,\text{µ}\mathrm{m}$ بعضها عن بعض، أتكون كل خلية مؤكسجة؟ وأي الخلايا ناقصة الأكسجة، و لماذا يهم ذلك في المعالجة الشعاعية (فالأكسجين يثبّت أذية الإشعاع) وفي انتقاء الخلايا الطافرة في p53؟
دواء ينصّف كثافة شعيرات الورم. أعد حساب المباعدة وقل ماذا يحدث للخلايا في منتصف المسافة بين الأوعية.
الخلايا ناقصة الأكسجة تتحول إلى التحلل السكري، فتصنع $2\,\mathrm{ATP}$ لكل غلوكوز بدل $30$ . فبأي عامل يجب أن ترفع التقاط الغلوكوز لتحفظ إمدادها من ATP، وكيف يُستثمر ذلك في تصوير الأورام؟
فسّر لماذا نادرًا ما تشفي المعالجة المضادة لتولد الأوعية وحدها لكنها قد تعين المعالجة الكيميائية على بلوغ الورم.

الجزء الرابع — العلاج.

يُعالج ورم قدره $1\,\mathrm{cm}^{3}$ بدواء واحد. فكم شوطًا يخفضه دون خلية واحدة، بإهمال إعادة النمو و المقاومة؟
بين الأشواط (ثلاثة أسابيع) يعيد الناجون النمو. فبأي عامل؟ أعد حساب القتل الصافي في الدورة وعدد الدورات اللازمة.
احسب العدد المتوقع من الخلايا المقاومة للدواء عند بدء العلاج واحتمال ألا توجد أي منها.
يُعطى دواءان بآليتين مستقلتين معًا. فما احتمال ألا توجد خلية مقاومة للاثنين عند البداية؟ وفي ورم من $10^{12}$ خلية؟
تُعطى المعالجة المساعدة بعد الجراحة، حين تبقى ربما $10^{6}$ خلية غير مكشوفة. أعد حساب الاحتمالين لدواء واحد ولدواءين، واذكر الدرس.
معالجة مناعية تحرّض خلايا تائية تقتل أي خلية تعرض مستضدًا جديدًا. فلماذا تكون المقاومة لها مسألة مختلفة عن المقاومة لمثبط كيناز، وأي الأورام توحي المبرهنة بأنها ينبغي أن تنجع فيها أكثر؟
لخّص: السنوات من الخلية المؤسِّسة إلى الكشف (السؤال 2)، وعمق الورم الحي حول وعاء (السؤال 13)، واحتمال أن تواجه توليفة الدوائين خلايا غير مقاومة في ورم قدره $1\,\mathrm{cm}^{3}$ (السؤال 22).

حل

حل المسألة 11.1.

1. $10^{12}/10^{3} = 10^{9}$ خلية؛ و $\log_{2}10^{9} \approx 30$ مضاعفة. 2. $30\times 100 = 3000$ يوم، أي نحو $8$ سنوات. 3. $1\,\mathrm{kg}$ $\approx 10^{12}$ خلية: أي عشر مضاعفات أخرى، و $1000$ يوم، أي دون ثلاث سنوات — أي ثلث الزمن حتى الكشف. 4. لا بد أن زمن المضاعفة الباكر كان نحو $60$ يومًا، أو أن الورم نما أسرع وهو صغير وبطؤ مع نموه (وهو النمط المعتاد، إذ يخفق الإمداد والحيّز). 5. دورة من $2$ يوم كانت لتضاعف الجمهرة كل $2$ يوم؛ وزمن مضاعفة قدره $100$ يعني أن النمو الصافي $2\,\%$ من معدل الولادة: أي إن كل خلية تولد يقابلها تقريبًا خلية تموت، أو إن القليل منها في الدورة — فالولادة والموت متوازنان تقريبًا، والنمو هو الفرق الصغير. 6. الأدوية تقتل الخلايا في الدورة، فالورم الذي نسبة قليلة منه في الدورة يفقد نسبة أقل في الشوط؛ لكن الورم السريع، وقد فقد أكثر، يعيد النمو أيضًا بين الأشواط. وفي المحصلة تكون الأورام السريعة (الابيضاضات، واللمفومات، وسرطان الخصية) هي التي تشفيها المعالجة الكيميائية. 7. النسبة $300$ على نسبة عمر $80/30 = 2.67$ : ومنه $k - 1 = \ln 300/\ln 2.67 = 5.8$ ، و $k \approx 7$ . 8. $N(ut)^{k} = 10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{7} \approx 10^{-21}$ : وهو عبث في مواجهة خطر مدى الحياة قرب $1$ من $3$ . والناقص: التوسع النسيلي الذي يضاعف الخلايا المعرَّضة بعد كل إصابة، ومعدلات الطفرة المرفوعة باللااستقرار، وانقسامات أكثر بكثير (فالخلايا الجذعية تدور عقودًا)، وقائدات حقيقية أقل. 9. الضرب في $g^{k-1} = 100^{6} = 10^{12}$ يعطي $10^{-9}$ — وهو ما يزال ضئيلًا بسبعة أحداث؛ ومع أربعة أحداث وتوسعات، $10^{8}\times (7\times 10^{-5})^{4}\times 10^{6} \approx 2\times 10^{-3}$ ، وهي الرتبة الصحيحة. فالصورة الحقيقية قائدات قليلة وتوسعات كبيرة. 10. $(ut)^{k-1}/(ut)^{k} = 1/(ut) = 1/(10^{-6}\times 40) = 2.5\times 10^{4}$ : أي إن حدوث الحاملة عند الأربعين عشرات آلاف الأضعاف من الحدوث المتفرق — فالسرطانات الوراثية تضرب صغارًا. 11. حدث واحد أسرع عشر مرات: الحدوث $\times 10$ ؛ وحدثان: $\times 100$ . والخطر المرصود البالغ خمسة عشر إلى خمسة وعشرين ضعفًا يوحي بأن الدخان يعمل على أكثر من خطوة. 12. عند الإقلاع تعود $u$ للأحداث التي لم تقع بعد، فيكف الحدوث عن الصعود بتلك الحدة؛ لكن الإصابات المتراكمة سلفًا في الخلايا تبقى، فتكون خلايا المقلع أقرب إلى السرطان من خلايا من لم يدخن قط ويدوم الخطر الزائد، مجمَّدًا لا ممحوًا. 13. $L = \sqrt{2\times 2\times 10^{-9}\times 0.05/0.03} = 82\,\text{µ}\mathrm{m}$ . 14. مؤكسجة تمامًا حتى قطر $2L \approx 160\,\text{µ}\mathrm{m}$ . وللكروية البالغة $2\,\mathrm{mm}$ حافة حية قدرها $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ : فالنسبة الحية $1 - (918/1000)^{3} = 0.23$ . 15. خلايا المنتصف تبعد $75\,\text{µ}\mathrm{m}$ عن وعاء، أي داخل $L$ بقليل — فهي مؤكسجة مبدئيًا، لكن أوعية الورم تحمل أكسجينًا أقل ويكون جريانها متقطعًا، فتكون خلايا المنتصف ناقصة الأكسجة. والخلايا ناقصة الأكسجة أشد مقاومة للإشعاع بضعفين إلى ثلاثة (فالأكسجين لازم لجعل الأذية دائمة)، ونقصُ الأكسجة يطلق استماتة معتمدة على p53، فينتقي الخلايا التي فقدت p53. 16. تنصيف الكثافة يباعد الأوعية بعامل $\sqrt{2}$ : فتصير $212\,\text{µ}\mathrm{m}$ بعضها عن بعض، وتبعد خلايا المنتصف $106\,\text{µ}\mathrm{m}$ ، أي وراء $L$ : فتموت أو، إن نجت ناقصة الأكسجة، صارت أشد عدوانية وأكثر توليدًا للأوعية. 17. $30/2 = 15$ ضعفًا من الغلوكوز. فتركّز الأورام نظائر الغلوكوز، ويضيئها مسح بالفلورودي أوكسي غلوكوز الباعث للبوزيترونات. 18. الأورام المجوَّعة تتقلص إلى الحجم المحدود بالانتشار و تدوم، راقدةً ناقصة الأكسجة، أو تستولي على أوعية قائمة؛ ونقصُ الأكسجة ينتقي نسائل عدوانية. لكن تشذيب أوعية الورم الفوضوية يخفض الضغط الخلالي ويسوّي الجريان، فتنفذ المعالجة الكيميائية أفضل — فتنجع التوليفة حيث لا ينجع أي منهما وحده. 19. $10^{9}\times 10^{-2n} < 1$ : ومنه $n > 4.5$ ، أي خمسة أشواط. 20. $21$ يومًا $= 0.21$ مضاعفة، فإعادة النمو $\times 1.16$ ؛ والعامل الصافي في الدورة $0.0116$ ؛ و $\ln 10^{-9}/\ln 0.0116 = 4.65$ : أي خمس دورات أيضًا. 21. $10^{-7}\times 10^{9} = 100$ خلية مقاومة متوقعة؛ و $P_{0} = e^{-100} \approx 0$ : فالمقاومة يقينية. 22. $\mu_{1}\mu_{2}N = 10^{-14}\times 10^{9} = 10^{-5}$ ؛ و $P_{0} = 0.99999$ . وعند $10^{12}$ خلية، $10^{-2}$ ، و $P_{0} = 0.99$ . 23. $10^{6}$ خلية: فبدواء واحد $\mu N = 0.1$ ، و $P_{0} = 0.90$ ؛ وبدواءين $10^{-8}$ ، و $P_{0} \approx 1$ . فعالج حين تكون الجمهرة صغيرة، وعالج بالتوليفات. 24. الخلايا التائية تهاجم مستضدات جديدة كثيرة دفعةً واحدة، فلا تفلت منها طفرة واحدة؛ ويقتضي الإفلات فقد عرض المستضدات نفسه (MHC، و $\beta_{2}$ -ميكروغلوبولين) أو كبت الخلايا التائية، وهو صنف مختلف وأندر من الأحداث. والحمل الطفري العالي نفسه الذي يجعل الورم يقاوم مثبط الكيناز يقينًا يمنحه مستضدات جديدة كثيرة: فالأورام المعوزة إصلاح عدم التوافق والمحدثة بالضوء فوق البنفسجي وبالدخان تستجيب أحسن استجابة. 25. نحو $8$ سنوات حتى الكشف؛ والورم الحي عمقه $82\,\text{µ}\mathrm{m}$ حول وعاء؛ و $P_{0} = 0.99999$ أن توليفة الدوائين لا تواجه خلية مقاومة في ورم قدره $1\,\mathrm{cm}^{3}$ .

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (479) في المسرد