CoachLos antivíricos atacan las enzimas víricas o los pasos que una célula hospedadora no lleva a cabo. Los análogos de nucleósido son terminadores de cadena: el aciclovir solo lo fosforila la timidina-quinasa del herpesvirus y bloquea después la ADN-polimerasa vírica, de modo que actúa solo en las células infectadas; la AZT, el tenofovir y la lamivudina detienen la transcriptasa inversa; el remdesivir y el molnupiravir actúan sobre la polimerasa del coronavirus, el segundo por mutagénesis. Los inhibidores de proteasa bloquean el corte de las poliproteínas víricas (el VIH, la hepatitis C, el nirmatrelvir del SARS-CoV-2). Los inhibidores de la integrasa impiden que se forme el provirus del VIH; los de la neuraminidasa impiden que los viriones de la gripe se desprendan de la célula de la que geman; y los inhibidores de entrada bloquean un receptor. El virus de la hepatitis C se cura hoy en doce semanas con combinaciones de fármacos de acción directa, la primera infección vírica crónica curada por quimioterapia. Las vacunas presentan los antígenos del virus sin su enfermedad: un virus vivo atenuado (sarampión, polio por vía oral, fiebre amarilla), un virus inactivado (polio inyectada, gripe), una subunidad (el antígeno de superficie de la hepatitis B fabricado en levadura, la proteína de la cápside del papilomavirus), un vector vírico inocuo que lleva un gen de la diana o, desde 2020, ARN mensajero que codifica el antígeno, entregado en nanopartículas lipídicas, que las propias células de quien lo recibe traducen. La inmunología de por qué funcionan, y de cuántas personas han de vacunarse para proteger al resto, es asunto del Capítulo 16.
Ejemplos
Ejemplo 13.6 (El VIH antes y después de las ecuaciones)
Hasta 1995 los años de latencia clínica de la infección por el VIH — una carga vírica estable de a copias por mililitro y una caída lenta de los linfocitos T — se leían como un virus quiescente. Ho, Perelson y colaboradores dieron a unos pacientes un inhibidor de la proteasa y ajustaron la caída de la carga vírica al teorema: la fase rápida dio (una semivida del virión de unas seis horas) y la fase lenta, (una célula infectada vive día y medio). Una carga estable de por mililitro en de líquidos corporales, aclarada a , exige por tanto la producción de unos viriones al día, todos los días, durante años: el período “latente” es un estado estacionario furioso de infección y muerte, con la reserva de linfocitos T reemplazada a diario hasta que falla. La aritmética de las mutaciones de la sección siguiente se sigue entonces de inmediato, y con ella la razón de que los fármacos solos fracasaran y tres no.
Ejemplo 13.9 (Por qué el VIH necesitó tres fármacos)
La transcriptasa inversa del VIH se equivoca aproximadamente una vez de cada nucleótidos, de modo que cada genoma de copiado lleva unas mutaciones, y genomas nuevos al día llevan entre todos mutaciones: cada una de las mutaciones puntuales posibles surge muchas veces cada día, antes de que se dé ningún fármaco. Un fármaco al que derrota una sola mutación — como una sola mutación derrota a casi todos los inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa — queda por tanto derrotado en semanas, que es lo que le ocurrió a la AZT en 1987. Dos mutaciones independientes surgen juntas a por genoma, alrededor de una vez al día; tres, a , una vez cada mil días — y un paciente con tres fármacos cuya carga ha caído mil veces produce genomas al día, de modo que el triple mutante no aparece nunca. Eso, junto con la demostración del teorema de que el virus se replicaba a toda velocidad, hizo de la terapia combinada, desde 1996, el tratamiento que convirtió el sida en una enfermedad crónica.