Biology · الكتاب 5 · Bachelor Year 3

الأحياء الجامعية — السنة الثالثة

الأحياء الجامعية — السنة الثالثة · Bachelor Year 3

13علم الفيروسات

على الأرض نحو 103110^{31} جسيم فيروسي، أي عشرة لكل خلية، وهي تقتل في البحر خُمس البكتيريا كلها كل يوم. والفيروس ليس خلية: فلا استقلاب له، ولا ريبوزومات، ولا سبيل إلى صنع شيء بنفسه. وإنما هو جينوم — قصير كمورّثتين، طويل كألفي مورّثة — ملفوف في غلاف بروتيني، يدخل خلية ويحوّل آلة الخلية إلى صنع نسخ منه. وقد قتلت إنفلونزا عام 1918 خمسين مليون إنسان؛ وأما الجدري، الذي قتل ثلاثمئة مليون في القرن العشرين وحده، فاستُؤصل عام 1980 بفضل لقاح جُرّب أول مرة عام 1796؛ وفيروس كورونا عبر إلى البشر عام 2019 فسُلسل جينومه في أسابيع، وصُمّم لقاح في أيام من ذلك، وصُنعت أدوية ضد بروتيازه في سنتين. ويتناول هذا الفصل ما الفيروسات وكيف تُصنَّف بحسب كيمياء جينوماتها، وكيف تتكاثر، وحركية الخمج داخل مضيف واحد — وهو ما تصفه معادلتان تفاضليتان وصفًا كافيًا لتغيير علاج الإيدز — وتطورها، وكيف تُحارَب.

13.1 ما الفيروس

تعريف 13.1 (الفيروس)

الفيروس طفيلي داخل خلوي إجباري يتألف من جينوم من حمض نووي — DNA أو RNA، مفرد الطاق أو مزدوجه، خطي أو حلقي، جزيء واحد أو عدة — محزوم في قفيصة بروتينية، ويكون في حالات كثيرة ملفوفًا في غلاف مأخوذ من غشاء مضيف ومرصَّع ببروتينات سكرية فيروسية. والجسيم المعدي الكامل هو الفيريون، وقطره 20 ⁧إلى⁩ 300 nm20\text{ ⁧إلى⁩ }300\,\mathrm{nm} في معظمها (وتبلغ فيروسات عملاقة قليلة ميكرومترًا). وتُبنى القفيصات من نسخ كثيرة من بروتين أو بروتينات قليلة مرتبة بتناظر لولبي (كقضيب، كما في فيروس فسيفساء التبغ) أو بتناظر عشريني (أي غلاف من 60T60T وحدة، T=1,3,4,7,…T = 1, 3, 4, 7,\dots). وتصنيف بالتيمور يجمع الفيروسات بحسب الطريق من الجينوم إلى RNA الرسول: I، DNA مزدوج الطاق (الهربس، والجدري، والفيروس الغدي، ومعظم العاثيات)؛ II، DNA مفرد الطاق (الفيروس الصغير)؛ III، RNA مزدوج الطاق (الفيروس العجلي)؛ IV، RNA موجب الطاق، وهو نفسه رسول (شلل الأطفال، والتهاب الكبد C، و فيروسات كورونا)؛ V، RNA سالب الطاق، متمم للرسول (الإنفلونزا، والحصبة، والكلَب، والإيبولا)؛ VI، RNA يُنسخ عكسيًا إلى DNA (الفيروسات الرجعية، وHIV)؛ VII، DNA يتضاعف عبر وسيط RNA (التهاب الكبد B). وكل صنف عدا I يجب أن يجلب أو يشفّر إنزيمًا تخلو منه الخلية — بوليميراز RNA معتمدًا على RNA، أو ناسخة عكسية — وتلك الإنزيمات هي أهداف معظم الأدوية المضادة للفيروسات.

شواهد. بيّن إيفانوفسكي (1892) وبيرينك (1898) أن مرض فسيفساء التبغ ينتقل بعصارة مُرِّرت عبر مرشحات تحتجز كل البكتيريا — أي contagium vivum fluidum، أي سائلًا معديًا حيًا. وبلور ستانلي (1935) العامل، وهو فيروس فسيفساء التبغ، و بيّن أنه بروتين مع (كما وجد باودن وبيري) 5 %5\,\% من RNA. ووسم هيرشي وتشيس (1952) بروتين عاثية بالنظير 35^{35}S وDNA فيها بالنظير 32^{32}P، وتركاها تخمج E. coli، وقصّا الأغلفة الفارغة في خلاط، فوجدا 32^{32}P داخل الخلايا و35^{35}S خارجها: أي إن DNA يدخل والبروتين يبقى خلفه، وDNA إذن يحمل التعليمات. وفكّك فرانكل-كونرات (1955) فيروس فسيفساء التبغ إلى بروتين وRNA و أعاد تجميع جسيمات معدية من RNA سلالة و بروتين أخرى؛ فكانت الذرية من سلالة RNA. ∎

قضية 13.2 (الاقتصاد الوراثي: لماذا تكون القفيصات متناظرة)

على القفيصة أن تحيط بالجينوم الذي يشفّرها. والبروتين ذو الكتلة mm يحتاج نحو m/110 Dam/110\,\mathrm{Da} رامزة، أي 3m/1103m/110 نوكليوتيد، وهي قطعة RNA تزن نحو 3m/110×330 Da=9m3m/110\times330\,\mathrm{Da} = 9m: فأي بروتين يشفّره حمض نووي تسعة أضعاف كتلته. والغلاف المصنوع من جزيء بروتين واحد يحيط بجينوم كان عليه أن يحيط بجينوم تسعة أضعاف كتلته لمجرد تشفير نفسه، و الغلاف لا يستطيع أن يحمل تسعة أضعاف كتلته من الحمض النووي عند الكثافة البيولوجية. والمخرج، كما رآه كريك وواتسون (1956)، هو أن يُبنى الغلاف من نسخ كثيرة من بروتين صغير واحد: ففيروس فسيفساء التبغ يشفّر بروتين غلاف كتلته 17.5 kDa17.5\,\mathrm{kDa} في 480 nt480\,\mathrm{nt} من جينومه البالغ 6400 nt6400\,\mathrm{nt} ويستعمل 21302130 نسخة منه. والوحدات المتطابقة التي تتراص تراصًا متطابقًا يجب أن تُرتَّب ترتيبًا متناظرًا، فتكون قفيصات الفيروسات لوالب أو عشرينيات، والاقتصاد نفسه يمنحها القدرة على التجمع الذاتي، إذ لا تحتاج كل وحدة إلا إلى أن تتعرف جيرانها.

برهان. تتبع نسبة الكتلة من كون الرامزة ثلاثة نوكليوتيدات كل منها نحو 330 Da330\,\mathrm{Da} والبقية نحو 110 Da110\,\mathrm{Da}: أي 3×330/110=93\times 330/110 = 9. والقفيصة المصنوعة من بروتين واحد كتلته 40 MDa40\,\mathrm{MDa} كانت لتحيط بمقدار 360 MDa360\,\mathrm{MDa} من الحمض النووي، أي كرة نصف قطرها نحو 50 nm50\,\mathrm{nm} عند كثافة الحمض النووي، في حين كان البروتين نفسه ليصنع غلافًا ثخنه نحو 2 nm2\,\mathrm{nm} وبنصف القطر نفسه — وهو ممكن هندسيًا، لكن متعدد ببتيد واحدًا من 360 000360\,000 بقية ينطوي انطواءً صحيحًا غير ممكن، وطفرة واحدة كانت لتهدمه. ومع nn وحدة متطابقة تهبط كلفة التشفير بعامل nn بينما لا يتغير الحجم المحاط به. ∎

أصناف بالتيمور السبعة، مرتبةً بحسب الطريق من الجينوم إلى RNA الرسول. وكل صنف عدا I يحتاج إلى إنزيم لا توفره الخلية المضيفة — وهو الهدف الطبيعي لدواء مضاد للفيروسات.
أصناف بالتيمور السبعة، مرتبةً بحسب الطريق من الجينوم إلى RNA الرسول. وكل صنف عدا I يحتاج إلى إنزيم لا توفره الخلية المضيفة — وهو الهدف الطبيعي لدواء مضاد للفيروسات.
يسارًا: عاثيات ملتصقة بألياف ذيولها ببكتيريا، كل رأس منها قفيصة عشرينية من DNA. يمينًا: فيريونات إنفلونزا مغلَّفة، وسطحها هدب من أشواك الراصة الدموية و النورامينيداز. يسارًا: عاثيات ملتصقة بألياف ذيولها ببكتيريا، كل رأس منها قفيصة عشرينية من DNA. يمينًا: فيريونات إنفلونزا مغلَّفة، وسطحها هدب من أشواك الراصة الدموية و النورامينيداز.
يسارًا: عاثيات ملتصقة بألياف ذيولها ببكتيريا، كل رأس منها قفيصة عشرينية من DNA. يمينًا: فيريونات إنفلونزا مغلَّفة، وسطحها هدب من أشواك الراصة الدموية و النورامينيداز.

13.2 كيف يتكاثر الفيروس

تعريف 13.3 (دورة التضاعف)

يمر كل فيروس بالمراحل نفسها. الالتصاق بمستقبل مضيف بعينه — CD4 ومستقبل كيموكين في HIV، وACE2 في فيروسات كورونا السارسية، وحمض السياليك في الإنفلونزا، و عديد سكريد شحمي أو بورين في العاثية — وهو يقرر أي الأنواع وأي الخلايا يستطيع الفيروس أن يخمجها (وهو مداره). والدخول: اندماج الغلاف بالغشاء الهيولي، أو التقام يتبعه اندماج من داخل الجسيم الداخلي الحمضي، أو، في العاثية، حقن الجينوم عبر الجدار. ونزع الغلاف، و التعبير عن المورّثات الفيروسية بالطريق الخاص بالصنف، و تضاعف الجينوم، في مصنع يبنيه الفيروس غالبًا في الهيولى أو النواة. والتجميع: تجميع قفيصات جديدة حول جينومات جديدة، يقوده التجمع الذاتي للوحدات المتناظرة، و الإطلاق: إما بحلّ الخلية، وإما بالتبرعم عبر غشاء، وهو ما يوفر الغلاف. وبعض الفيروسات يستطيع بدلًا من ذلك أن يقحم جينومه في جينوم المضيف وينتظر: وهو الاندماج اللايسوجيني في العاثية λ\lambda، التي يبقيها كابحها صامتة حتى يتأذى المضيف؛ و كمون فيروسات الهربس في العصبونات مدى الحياة وكمون HIV فيروسًا مندمجًا في الخلايا التائية الساكنة، ولا يزيله منها أي دواء يعمل على التضاعف.

دورة تضاعف فيروس مغلَّف: الالتصاق بمستقبل، والدخول ونزع الغلاف، والتعبير والتضاعف في آلة المضيف، والتجميع، والإطلاق بالتبرعم — أو، في الفيروس الرجعي، الاندماج في جينوم المضيف والصمت.
دورة تضاعف فيروس مغلَّف: الالتصاق بمستقبل، والدخول ونزع الغلاف، والتعبير والتضاعف في آلة المضيف، والتجميع، والإطلاق بالتبرعم — أو، في الفيروس الرجعي، الاندماج في جينوم المضيف والصمت.

طريقة 13.4 (عدّ الجسيمات المعدية: مقايسة اللويحات)

لقياس مخزون فيروسي: (1) مدّده بخطوات عشرية؛ (2) اخلط كل تمديد بفائض من الخلايا المضيفة — بكتيريا في أغار لين للعاثية، وطبقة أحادية من خلايا مزروعة لفيروس حيواني؛ (3) حضّن: فيخمج كل جسيم معدٍ خلية واحدة، وتخمج الذرية الجيران، وبعد يوم أو يومين تعلّم الموضعَ ثقبةٌ صافية هي اللويحة؛ (4) عُدّ اللويحات على طبق فيه 30 ⁧إلى⁩ 30030\text{ ⁧إلى⁩ }300 واضرب في التمديد: فينتج العيار بوحدات تكوين اللويحات (PFU) في المليلتر. ولأن كل لويحة نسيلة من جسيم واحد، فالتقاطها يعطي عزلة نقية. ونسبة الجسيمات الفيزيائية (المعدودة بالمجهر الإلكتروني أو بتفاعل PCR) إلى وحدات تكوين اللويحات أعلى من واحد بكثير عادةً — من عشرة إلى ألف في كثير من الفيروسات الحيوانية — لأن معظم الجسيمات معطوبة أو تخفق في الإخماج.

يسارًا: لويحات في بساط بكتيري، كل منها منطقة صافية حلّت فيها ذرية عاثية واحدة الخلايا حولها. يمينًا: جسيمات HIV تتبرعم من لمفاوية تائية، آخذةً غلافها من غشاء الخلية. يسارًا: لويحات في بساط بكتيري، كل منها منطقة صافية حلّت فيها ذرية عاثية واحدة الخلايا حولها. يمينًا: جسيمات HIV تتبرعم من لمفاوية تائية، آخذةً غلافها من غشاء الخلية.
يسارًا: لويحات في بساط بكتيري، كل منها منطقة صافية حلّت فيها ذرية عاثية واحدة الخلايا حولها. يمينًا: جسيمات HIV تتبرعم من لمفاوية تائية، آخذةً غلافها من غشاء الخلية.

مبرهنة 13.5 (حركية الخمج داخل المضيف)

لتكن TT كثافة الخلايا الهدف القابلة، وII كثافة الخلايا المخموجة وVV كثافة الفيريونات الحرة. وتخمج الفيريونات الأهداف بمعدل βTV\beta TV، وتنتج الخلايا المخموجة فيريونات بمعدل pp لكل منها وتموت بمعدل δ\delta، وتُصفّى الفيريونات الحرة بمعدل cc:

dIdt=βTV−δI,dVdt=pI−cV.\frac{\mathrm{d}I}{\mathrm{d}t} = \beta TV - \delta I, \qquad \frac{\mathrm{d}V}{\mathrm{d}t} = pI - cV .

وبإبقاء TT ثابتة، ينمو الخمج إذا تجاوز عدد التكاثر الأساسي R0=βTp/(cδ)R_{0} = \beta Tp/(c\delta) القيمةَ 11، وعند الحالة المستقرة V∗=pI∗/cV^{*} = p I^{*}/c مع توازن الإنتاج والتصفية. وإذا أوقف دواء كل خمج جديد عند t=0t = 0 (β→0\beta \to 0)، تلاشت الفيريونات أولًا بمعدل التصفية cc، ثم، متى هبط الفيروس الحر إلى المستوى الذي تبقيه الخلايا المخموجة الباقية، بمعدل موت تلك الخلايا δ\delta:

V(t)≈V0 c e−δt−δ e−ctc−δ  ⟶  V0 cc−δ e−δt(t≫1/c).V(t) \approx V_{0}\,\frac{c\,e^{-\delta t} - \delta\,e^{-ct}}{c - \delta} \;\longrightarrow\; V_{0}\,\frac{c}{c-\delta}\,e^{-\delta t} \quad (t \gg 1/c).

وميلا الحمل الفيروسي بعد العلاج يقيسان cc و δ\delta، ويعطي pI∗=cV∗pI^{*} = cV^{*} الإنتاج اليومي للفيريونات قبل العلاج.

برهان. تعيش الخلية المخموجة وسطيًا 1/δ1/\delta وتصنع p/δp/\delta فيريونًا؛ ويعيش كل فيريون 1/c1/c ويخمج βT/c\beta T/c خلية في ذلك الزمن؛ وجداؤهما عدد الخلايا المخموجة التي تنشأ عن خلية مخموجة واحدة، وهو R0R_{0}. وعند الحالة المستقرة يعطي dV/dt=0\mathrm{d}V/\mathrm{d}t = 0 القيمةَ V∗=pI∗/cV^{*} = pI^{*}/c. وبعد العلاج تكون dI/dt=−δI\mathrm{d}I/\mathrm{d}t = -\delta I، ومنه I=I0e−δtI = I_{0}e^{-\delta t}، وتكون dV/dt=pI0e−δt−cV\mathrm{d}V/\mathrm{d}t = pI_{0}e^{-\delta t} - cV معادلة خطية حلها عند V(0)=V0=pI0/cV(0) = V_{0} = pI_{0}/c هو العبارة المعطاة (وللتحقق: عند t=0t = 0 تساوي V0V_{0}، وهي تحقق المعادلة حدًا حدًا). ومن أجل t≫1/ct \gg 1/c يزول الحد e−cte^{-ct} وتتبع VV الخلايا المخموجة بميل −δ-\delta؛ ومن أجل t≪1/δt \ll 1/\delta وc≫δc \gg \delta يكون الميل الباكر −c-c. ∎

مثال 13.6 (HIV قبل المعادلات وبعدها)

حتى عام 1995 كانت سنوات الكمون السريري في خمج HIV — أي حمل فيروسي ثابت قدره 10410^{4}–10610^{6} نسخة في المليلتر وهبوط بطيء في الخلايا التائية — تُقرأ فيروسًا هادئًا. فأعطى هو وبيرلسون وزملاؤهما المرضى مثبط بروتياز وطابقوا هبوط الحمل الفيروسي على المبرهنة: فأعطى الطور السريع c≈3 d−1c \approx 3\,\mathrm{d}^{-1} (أي عمر نصف للفيريون قدره نحو ست ساعات)، وأعطى الطور البطيء δ≈0.5 d−1\delta \approx 0.5\,\mathrm{d}^{-1} (فتعيش الخلية المخموجة نحو يوم ونصف). و الحمل الثابت البالغ 10510^{5} في المليلتر في 15 L15\,\mathrm{L} من سوائل الجسم، المصفّى بمعدل cc، يقتضي إذن إنتاج نحو 101010^{10} فيريون في اليوم، كل يوم، سنين: فالفترة “الكامنة” حالة مستقرة محمومة من الخمج والموت، ومخزون الخلايا التائية يُستبدل يوميًا حتى يخفق. ويتبع حساب الطفرات في القسم التالي فورًا، ومعه سبب إخفاق الأدوية المفردة ونجاح الثلاثة.

الحمل الفيروسي بعد أن يوقف دواء الأخماج الجديدة، من المبرهنة عند c = 3\, d-1 و= 0.5\, d-1: هبوط سريع مع تصفية الفيريونات الحرة، ثم هبوط أبطأ يوقّته موت الخلايا المخموجة سلفًا.
الحمل الفيروسي بعد أن يوقف دواء الأخماج الجديدة، من المبرهنة عند c=3 d−1c = 3\,\mathrm{d}^{-1} وδ=0.5 d−1\delta = 0.5\,\mathrm{d}^{-1}: هبوط سريع مع تصفية الفيريونات الحرة، ثم هبوط أبطأ يوقّته موت الخلايا المخموجة سلفًا.

13.3 كيف تتطور الفيروسات

تعريف 13.7 (الطفرة، وشبه النوع، والانجراف والإزاحة)

البوليميرازات المعتمدة على RNA والناسخات العكسية لا تدقيق لها، وتطفر فيروسات RNA بمعدل 10−410^{-4} إلى 10−610^{-6} لكل نوكليوتيد في كل تضاعف — أي ألف إلى مليون ضعف معدل مضيفاتها — فتكون جمهرة فيروس RNA سحابة من الجينومات القريبة، هي شبه النوع، يحضر فيها كل طافر نقطي مفرد في كل حين إذا كانت الجمهرة كبيرة. والانتقاء بالأجسام المضادة يقود الانجراف المستضدي: فبروتينات سطح الإنفلونزا تتراكم فيها التبديلات سنةً بعد سنة، و تحمي مناعة العام الماضي أقل في كل موسم. أما الإزاحة المستضدية فقفزة: إذ يمكن إعادة توزيع جينوم مجزأ (وللإنفلونزا ثماني قطع من RNA) حين تخمج سلالتان خلية واحدة، والقطعة التي تشفّر راصة دموية من فيروس طير أو خنزير، ولا مناعة لأي إنسان تجاهها، تنتج جائحة — في 1918 و1957 و1968 و2009. وإعادة التركيب داخل جينوم تفعل الشيء نفسه في الفيروسات غير المجزأة، وفيروسات كورونا تعيد التركيب بحرية. ومعظم الفيروسات البشرية الجديدة أمراض حيوانية المصدر، تعبر من مستودع حيواني — الخفافيش لفيروسات كورونا والإيبولا والكلَب؛ والطيور والخنازير للإنفلونزا؛ والرئيسيات لفيروس HIV — والعبور مسألةُ بضع طفرات في بروتين رابط لمستقبل عادةً.

قضية 13.8 (عتبة الخطأ)

جينوم من LL نوكليوتيد يُنسخ بمعدل خطأ uu لكل نوكليوتيد يُنسخ بلا أي خطأ باحتمال (1−u)L≈e−uL(1-u)^{L} \approx e^{-uL}. ولكي يدوم التسلسل الأصلح في الجمهرة في مواجهة طوفان طافراته، يجب أن تتجاوز نسبة النسخ الخالية من الخطأ نحو مقلوب أفضليته الانتقائية σ\sigma: أي e−uL≳1/σe^{-uL} \gtrsim 1/\sigma، وهذا يعني uL≲ln⁡σuL \lesssim \ln\sigma، وهو عدد من رتبة الواحد. و جداء معدل الطفرة في طول الجينوم محدود إذن: ففيروس RNA عند u=10−4u = 10^{-4} لا يمكن أن يكون جينومه أطول بكثير من 10410^{4} نوكليوتيد، وهو نحو ما لفيروسات RNA، و فيروسات كورونا، وجينوماتها البالغة 30 kb30\,\mathrm{kb} أطول جينومات RNA المعروفة، لا تبلغه إلا بتشفير نوكلياز خارجي مدقِّق يخفض uu عشرة أضعاف. و العتبة سلاح أيضًا: فالأدوية التي ترفع معدل خطأ البوليميراز (الريبافيرين، والمولنوبيرافير) تدفع فيروسًا فوقها إلى كارثة الخطأ، فينهار شبه النوع.

برهان. تعطي الأخطاء المستقلة عند كل موضع من المواضع LL احتمال الخلو من الخطأ (1−u)L(1-u)^{L}، وln⁡(1−u)≈−u\ln(1-u) \approx -u من أجل uu صغيرة. وتوازن الجمهرة هو حجة شبه النوع المعيارية (آيغن، 1971): فالتسلسل السيد يُجدَّد بمعدل σe−uL\sigma e^{-uL} نسبةً إلى الطافر الوسطي ويُفقد إلى الطفرة فيما عدا ذلك؛ ولا يُصان إلا إذا تجاوز الأولُ العددَ 11، ومنه الحد. ∎

طريقان يفلت بهما فيروس الإنفلونزا من المناعة. الانجراف: تتراكم الطفرات في الأشواك تدريجيًا. والإزاحة: سلالتان في خلية واحدة تتبادلان قطع جينوم كاملة، فيظهر بروتين شوكة جديد على البشر دفعةً واحدة.
طريقان يفلت بهما فيروس الإنفلونزا من المناعة. الانجراف: تتراكم الطفرات في الأشواك تدريجيًا. والإزاحة: سلالتان في خلية واحدة تتبادلان قطع جينوم كاملة، فيظهر بروتين شوكة جديد على البشر دفعةً واحدة.

مثال 13.9 (لماذا احتاج HIV إلى ثلاثة أدوية)

تخطئ ناسخة HIV العكسية نحو مرة في 10510^{5} نوكليوتيد، فيحمل كل جينوم من 9700 nt9700\,\mathrm{nt} يُنسخ نحو 0.10.1 طفرة، و 101010^{10} جينوم جديد في اليوم تحمل 10910^{9} طفرة بينها: فكل واحدة من الطفرات النقطية المفردة الممكنة البالغة 3×9700≈30 0003\times 9700 \approx 30\,000 تنشأ مرات كثيرة كل يوم، قبل إعطاء أي دواء. و الدواء الذي تهزمه طفرة واحدة — كما تهزم طفرة واحدة معظم مثبطات الناسخة العكسية والبروتياز — يُهزم إذن في أسابيع، وهو ما حدث لدواء AZT عام 1987. أما الطفرتان المستقلتان فتنشآن معًا بمعدل 10−1010^{-10} لكل جينوم، أي نحو مرة في اليوم؛ والثلاث عند 10−1510^{-15}، أي مرة في ألف يوم — والمريض على ثلاثة أدوية هبط حمله ألف ضعف ينتج 10710^{7} جينوم في اليوم، فلا يظهر الطافر الثلاثي قط. وذلك، مع برهان المبرهنة على أن الفيروس كان يتضاعف بأقصى سرعته، جعل المعالجة التوليفية منذ عام 1996 العلاجَ الذي حوّل الإيدز إلى حالة مزمنة.

13.4 المضيفات والدفاعات والأدوية

قضية 13.10 (الإمراض والدفاع)

يضر الفيروس بحلّ الخلايا (فشلل الأطفال يهدم العصبونات الحركية، وHIV يقتل الخلايا التائية)، وبجعل الخلايا تنتج نواتج سامة، وبتحويلها (الفصل 11)، وغالبًا أساسًا عبر استجابة المضيف نفسه: الحمى، وأذية الأنسجة، وفي أسوأ الأحوال عاصفة السيتوكينات في التفاعل المناعي تجاه الإنفلونزا أو فيروسات كورونا السارسية. ويجيب المضيف بدفاعات فطرية تتعرف بصمات التضاعف الفيروسي — RNA مزدوج الطاق، وRNA بلا قلنسوة، وDNA في العصارة — وترد بمادة الإنترفيرون، الذي يضع كل خلية مجاورة في حالة مضادة للفيروسات (الفصل 15)؛ وبخلايا قاتلة طبيعية تهدم الخلايا التي أخفت MHC عندها؛ وبأجسام مضادة تعادل الفيريونات وخلايا تائية سامة تقتل الخلايا المخموجة قبل أن تطلق ذريتها (الفصل 16)؛ وفي البكتيريا بإنزيمات قطع تقطع DNA الغريب وبذاكرة CRISPR في الفصل 6. وترد الفيروسات: فيكاد كل فيروس كبير يشفّر بروتينات تحجب الإنترفيرون، أو تخفي MHC، أو تحاكي السيتوكينات أو تثبط الاستماتة، وسباق التسلح مكتوب في الجينومين معًا.

تعريف 13.11 (الأدوية المضادة للفيروسات واللقاحات)

تهاجم الأدوية المضادة للفيروسات الإنزيمات الفيروسية أو الخطوات التي لا تنفذها الخلية المضيفة. ونظائر النوكليوزيد منهيات سلسلة: فالأسيكلوفير لا يفسفره إلا كيناز الثيميدين في فيروس الهربس ثم يحجب بوليميراز DNA الفيروسي، فلا يعمل إلا في الخلايا المخموجة؛ وAZT والتينوفوفير واللاميفودين توقف الناسخة العكسية؛ والريمديسيفير و المولنوبيرافير يعملان على بوليميراز فيروس كورونا، والثاني بالتطفير. ومثبطات البروتياز تحجب شطر متعددات الببتيد الفيروسية (في HIV، والتهاب الكبد C، والنيرماتريلفير ضد SARS-CoV-2). ومثبطات الإنتغراز توقف تكوّن فيروس HIV المندمج؛ ومثبطات النورامينيداز توقف انفصال فيريونات الإنفلونزا عن الخلية التي تتبرعم منها؛ ومثبطات الدخول تحجب مستقبلًا. ويُشفى فيروس التهاب الكبد C اليوم في اثني عشر أسبوعًا بتوليفات من أدوية مباشرة الفعل، وهو أول خمج فيروسي مزمن يُشفى بالمعالجة الكيميائية. واللقاحات تعرض مستضدات الفيروس بلا مرضه: فيروس حي موهَّن (الحصبة، و شلل الأطفال بالفم، والحمى الصفراء)، أو فيروس معطَّل (شلل الأطفال بالحقن، و الإنفلونزا)، أو وحدة فرعية (مستضد سطح التهاب الكبد B المصنوع في الخميرة، و بروتين قفيصة فيروس الورم الحليمي)، أو ناقل فيروسي غير ضار يحمل مورّثة الهدف، أو، منذ عام 2020، RNA الرسول المشفِّر للمستضد، موصلًا في جسيمات نانوية دهنية، تترجمه خلايا المتلقي نفسه. وأما مناعيًا لماذا تنجح، وكم يجب أن يُلقَّح لحماية الباقين، فذلك موضوع الفصل 16.

ملاحظة 13.12 (الفيروسات في اقتصاد الحياة)

الفيروسات التي تضر البشر خطأ تقريب في جمهرة فيروسات العالم، ومعظمها يخمج البكتيريا والعتائق. والعاثيات تقتل خُمس بكتيريا المحيط إلى ثلثها يوميًا وتعيد محتوياتها إلى المخزون الذائب — وهو المحوّل الفيروسي في دورة الكربون في كتاب السنة الثانية. وهي تنقل المورّثات بين البكتيريا (الفصل 12)، وذيفاناتها هي ذيفانات الخناق والكوليرا وأسوأ سلالات E. coli. وثمانية في المئة من الجينوم البشري بقايا فيروسات رجعية قديمة (الفصل 4)، وإحدى مورّثات غلافها تلحم اليوم خلايا المشيمة. فالفيروسات أكبر مخزون للجدة الوراثية على الكوكب، وحدُّ ما يُعدّ حيًا يمر خلالها.

13.5 تمارين

تمرين 13.1 ★

ضع شلل الأطفال والإنفلونزا وHIV والهربس البسيط والتهاب الكبد B والفيروس العجلي في أصنافها البالتيمورية وقل أي إنزيم يجب أن يجلبه أو يصنعه كل منها مما تخلو منه الخلية.

حل

حل التمرين 13.1.

شلل الأطفال: IV، RNA موجب الطاق — بوليميراز RNA معتمد على RNA. والإنفلونزا: V، RNA سالب الطاق — بوليميراز RNA خاص به، محمول في الفيريون. وHIV: VI — ناسخة عكسية (وإنتغراز). والهربس البسيط: I، DNA مزدوج الطاق — كان يمكن للمضيف مبدئيًا أن يوفر كل شيء، لكنه يجلب بوليميراز DNA وكيناز ثيميدين خاصين به. والتهاب الكبد B: VII — ناسخة عكسية لنسخ RNA ما قبل الجينومي إلى DNA. والفيروس العجلي: III، RNA مزدوج الطاق — بوليميراز RNA معتمد على RNA داخل الجسيم.

تمرين 13.2 ★

ماذا بيّنت تجربة هيرشي وتشيس، وماذا كان ليُوجد لو كان البروتين يحمل التعليمات؟

حل

حل التمرين 13.2.

دخل DNA العاثية (32^{32}P) البكتيريا وبقي البروتين (35^{35}S) في الخارج وأمكن قصّه؛ وورثت العاثيات الوليدة 32^{32}P. وDNA إذن هو ما تحقنه العاثية وما يوجّه صنع عاثيات جديدة. ولو كان البروتين يحمل التعليمات لوُجد 35^{35}S في الداخل وانتقل إلى الذرية.

تمرين 13.3 ★

مخزون عاثية ممدَّد 10−710^{-7} يعطي 8484 لويحة من 0.1 mL0.1\,\mathrm{mL}. فما العيار؟ ولماذا قد يعدّ المجهر الإلكتروني عشرة أضعاف الجسيمات؟

حل

حل التمرين 13.3.

84/(0.1×10−7)=8.4×10984/(0.1\times 10^{-7}) = 8.4\times 10^{9} وحدة تكوين لويحات في المليلتر. فالمجهر يعدّ كل جسيم، بما فيه القفيصات الفارغة، والجسيمات ذات الجينومات المعطوبة، والتي تخفق في الالتصاق أو الحقن؛ ولا تصنع لويحات إلا الجسيمات التي تتم خمجًا.

تمرين 13.4 ★

عدّد مراحل دورة التضاعف الست وسمِّ لكل منها دواءً مضادًا للفيروسات أو دفاعًا مضيفًا يعمل عليها.

حل

حل التمرين 13.4.

الالتصاق: مثبطات الدخول (المارافيروك)، والأجسام المضادة المعادِلة. والدخول والاندماج: مثبطات الاندماج، وحاجبات تحميض الجسيمات الداخلية. ونزع الغلاف: أدوية رابطة للقفيصة (البليكوناريل؛ واللينكابافير). والتعبير والتضاعف: نظائر النوكليوزيد، ومثبطات الناسخة العكسية و الإنتغراز، والإنترفيرون، والتداخل الرنائي. والتجميع: مثبطات البروتياز (فمتعددات الببتيد غير المشطورة لا تستطيع التجمع). والإطلاق: مثبطات النورامينيداز (في الإنفلونزا)، والخلايا التائية السامة تقتل الخلية قبل الإطلاق.

تمرين 13.5 ★★

باستعمال القضية 13.2، احسب الحمض النووي اللازم لتشفير قفيصة فيروس مصنوعة من 180180 نسخة من بروتين كتلته 30 kDa30\,\mathrm{kDa}، وقارنه بجينوم قدره 4.5 kb4.5\,\mathrm{kb} قد يكون لفيروس كهذا. وما نسبة مورّثة القفيصة من الجينوم؟

حل

حل التمرين 13.5.

البروتين الواحد من 30 kDa30\,\mathrm{kDa} هو 30 000/110=27330\,000/110 = 273 بقية، أي 818818 نوكليوتيد: أي 0.82 kb0.82\,\mathrm{kb}، و18 %18\,\% من جينوم قدره 4.5 kb4.5\,\mathrm{kb}. وتشفير النسخ 180180 منفردةً كان ليقتضي 147 kb147\,\mathrm{kb}، أي ثلاثة وثلاثين ضعف الجينوم كله؛ وبروتين القفيصة نفسه (5.4 MDa5.4\,\mathrm{MDa}) يفوق الجينوم (1.5 MDa1.5\,\mathrm{MDa}) أربعة أضعاف.

تمرين 13.6 ★★

عند c=3 d−1c = 3\,\mathrm{d}^{-1} وδ=0.5 d−1\delta = 0.5\,\mathrm{d}^{-1} وV0=105V_{0} = 10^{5} في المليلتر، احسب VV من المبرهنة عند t=0.5t = 0.5 و22 و 1010 أيام. وكم يمضي حتى يهبط الحمل دون 5050 في المليلتر، وهو حد الكشف؟

حل

حل التمرين 13.6.

V=105(3e−0.5t−0.5e−3t)/2.5V = 10^{5}(3e^{-0.5t} - 0.5e^{-3t})/2.5: فعند t=0.5t = 0.5: 8.9×1048.9\times 10^{4}؛ وعند t=2t = 2: 4.4×1044.4\times 10^{4}؛ وعند t=10t = 10: 8×1028\times 10^{2}. ويهبط دون 5050 حين 1.2×105e−0.5t=501.2\times 10^{5}e^{-0.5t} = 50: أي t=2ln⁡(2400)≈16 dt = 2\ln(2400) \approx 16\,\mathrm{d}.

تمرين 13.7 ★★

فيروس RNA عنده u=3×10−5u = 3\times 10^{-5} وL=12 kbL = 12\,\mathrm{kb}. فما نسبة جينومات ذريته التي لا تحمل طفرة؟ وماذا يحدث لتلك النسبة إذا رفع دواء مطفِّر uu ثلاثة أضعاف؟ وفسّر لماذا احتاجت فيروسات كورونا إلى إنزيم مدقِّق.

حل

حل التمرين 13.7.

uL=0.36uL = 0.36؛ والنسبة الخالية من الخطأ e−0.36=0.70e^{-0.36} = 0.70. وبثلاثة أضعاف: uL=1.08uL = 1.08، وe−1.08=0.34e^{-1.08} = 0.34 — أي إن معظم الذرية تحمل الآن طفرات و يُمدَّد التسلسل الأصلح نحو العتبة. وفيروس كورونا عند 30 kb30\,\mathrm{kb} وعند u=10−4u = 10^{-4} كان ليكون عنده uL=3uL = 3 و5 %5\,\% فقط من النسخ خالية من الخطأ، أي وراء العتبة؛ ونوكليازه الخارجي يجعل uu 10−510^{-5}، فيصير uL=0.3uL = 0.3، أي ثلاثة أرباعها خالية من الخطأ.

تمرين 13.8 ★★

فسّر الانجراف والإزاحة المستضديين في الإنفلونزا، ولماذا حملت السلالة الجائحية حتى الآن راصة دموية جديدة دائمًا.

حل

حل التمرين 13.8.

الانجراف: تتراكم الطفرات النقطية في الراصة الدموية والنورامينيداز تحت انتقاء الأجسام المضادة، فتكون سلالة كل موسم جديدة جزئيًا ومناعةُ العام الماضي عتيقة جزئيًا. والإزاحة: فالخمج المشترك لخلية واحدة بسلالة بشرية وأخرى حيوانية يعيد توزيع القطع الثماني، فتظهر زمرة راصة دموية من الطيور أو الخنازير في فيروس متكيف مع البشر. ولا أحد عنده أجسام مضادة للزمرة الجديدة، فتكون الجمهرة كلها قابلة دفعةً واحدة — وهو شرط الجائحة، وقد تحقق في 1918 و1957 و1968 و2009 براصة دموية جديدة في كل مرة.

تمرين 13.9 ★★

الأسيكلوفير نظير غوانوزين يجب أن يُفسفر ليعمل. فسّر لماذا يضر الخلايا المخموجة بالهربس دون غيرها، وتنبأ بطفرات المقاومة.

حل

حل التمرين 13.9.

كيناز الثيميدين في فيروس الهربس يفسفر الأسيكلوفير، وهو ما لا تكاد تمسه كينازات الخلية؛ ثم تتم كينازات الخلية ثلاثي الفوسفات، الذي يُدخله بوليميراز DNA الفيروسي، فينهي السلسلة لخلوه من الهيدروكسيل 3′'. والخلايا غير المخموجة لا تصنع الصورة الفعالة قط، والبوليميراز الفيروسي يفضّلها على الخلوي. والمقاومة: فقد كيناز الثيميدين الفيروسي أو تبدله (وهو الأشيع)، أو طفرات في البوليميراز الفيروسي تستبعد النظير.

تمرين 13.10 ★★★

اشتق R0=βTp/(cδ)R_{0} = \beta Tp/(c\delta) من معادلتي المبرهنة بإيجاد شرط نمو خمج صغير (II وVV قرب الصفر، وTT ثابتة)، وفسّر كل عامل.

حل

حل التمرين 13.10.

بإبقاء TT ثابتة تكون المعادلتان خطيتين في (I,V)(I, V) بالمصفوفة (−δβTp−c)\begin{pmatrix} -\delta & \beta T \\ p & -c \end{pmatrix}، وأثرها −(δ+c)<0-(\delta + c) < 0 ومحددها δc−βTp\delta c - \beta Tp. و القيم الذاتية أثرها سالب، فتكون إحداها موجبة بالضبط حين يكون المحدد سالبًا: أي βTp>cδ\beta Tp > c\delta، وهذا يعني R0=βTp/(cδ)>1R_{0} = \beta Tp/(c\delta) > 1. والعوامل: p/δp/\delta عدد الفيريونات التي تصنعها خلية مخموجة في حياتها؛ وβT/c\beta T/c عدد الخلايا التي يخمجها فيريون في حياته؛ وجداؤهما عدد الخلايا المخموجة التي تنتجها خلية مخموجة واحدة.

تمرين 13.11 ★★★

مريض على علاج فعال ما يزال يؤوي 10610^{6} خلية تائية ساكنة مخموجة كمونيًا فيروسها المندمج صامت، وعمر نصفها 4444 شهرًا. فكم يجب أن يستمر العلاج ليهبط المستودع دون خلية واحدة؟ ولماذا يجعل هذا HIV غير قابل للشفاء بأدوية تحجب التضاعف، وماذا يقتضي الشفاء؟

حل

حل التمرين 13.11.

106=22010^{6} = 2^{20}: أي عشرون عمر نصف، و880880 شهرًا، أي نحو 7373 سنة — أي أطول من عمر. والأدوية التي تحجب التضاعف لا تمس فيروسًا مندمجًا لا يُستنسخ؛ فيدوم المستودع، وحين يتوقف العلاج تعيد خلية واحدة مُعاد تنشيطها بدء الخمج. والشفاء يقتضي إزالة المستودع أو إسكاته دائمًا: أي قتل الخلايا الكامنة (بإعادة تنشيطها تحت العلاج فتموت أو تُقتل)، أو استئصال الفيروس المندمج أو تعطيله، أو استبدال الجهاز المناعي بجهاز لا يستطيع الفيروس إخماجه.

تمرين 13.12 ★★★

فسّر حجة المثال 13.9 بأرقامك أنت لفيروس قدره 30 kb30\,\mathrm{kb} عند u=10−6u = 10^{-6} ينتج 10910^{9} جينوم في اليوم. فكم دواءً تركّب، ولماذا قد لا تُعدّ أدوية ضد موقعين من الإنزيم نفسه دواءين؟

حل

حل التمرين 13.12.

uL=0.03uL = 0.03 طفرة لكل جينوم؛ و10910^{9} جينوم في اليوم تحمل 3×1073\times 10^{7} طفرة بين 9×1049\times 10^{4} طفرة مفردة ممكنة: فتنشأ كل منها نحو 300300 مرة في اليوم. والطافر المزدوج بعينه ينشأ بمعدل 10−1210^{-12} لكل جينوم، أي 10−310^{-3} في اليوم — أي مرة في ثلاث سنوات؛ و الثلاثي عند 10−1810^{-18}، أي أبدًا. ودواءان بطفرتي مقاومة مستقلتين يكفيان مبدئيًا، والثلاثة تعطي هامشًا لسوء الالتزام. أما الدواءان اللذان يرتبطان بالإنزيم نفسه فقد تهزمهما طفرة واحدة تبدّل الموقع أو انتظام الإنزيم، ولا تكون طفرتا مقاومتهما مستقلتين؛ فيُعدّان أقل من اثنين.

13.6 مسألة: فيروس في مريض

مسألة 13.1

مسألة نهاية الأسبوع — خمج HIV معدودًا فيريونًا فيريونًا، وحركيته مطابَقة لمنحني علاج، وطفراته محسوبة في مواجهة الأدوية، ومستودعه موقوتًا، وتنتهي إلى الإنتاج اليومي للفيريونات، واليوم الذي يصير فيه الحمل غير مكشوف و احتمال وجود طافر ثلاثي

معطيات: الحمل الفيروسي V∗=2×105V^{*} = 2\times 10^{5} في المليلتر في 15 L15\,\mathrm{L} من سوائل الجسم؛ وc=3 d−1c = 3\,\mathrm{d}^{-1}، وδ=0.5 d−1\delta = 0.5\,\mathrm{d}^{-1}؛ وتصنع كل خلية مخموجة p=500p = 500 فيريون في اليوم؛ والجينوم 9700 nt9700\,\mathrm{nt}، وu=10−5u = 10^{-5} لكل نوكليوتيد في التضاعف؛ وطفرات مفردة تمنح مقاومةً لكل من ثلاثة أدوية؛ وعلى المعالجة الثلاثية يهبط الإنتاج إلى 10710^{7} جينوم في اليوم؛ والمستودع الكامن 10610^{6} خلية، عمر نصفها 4444 شهرًا؛ والفيريون كرة قطرها 120 nm120\,\mathrm{nm} تحوي طاقي RNA من 9700 nt9700\,\mathrm{nt} ونحو 20002000 جزيء بروتين كتلة كل منها 25 kDa25\,\mathrm{kDa}.

الجزء الأول — العدّ.

  1. كم فيريونًا في الجسم عند الحالة المستقرة؟
  2. كم يُصفّى في اليوم، ومن ثم كم يُنتج في اليوم؟
  3. كم خلية مخموجة تنتجها، وكم يموت منها في اليوم؟
  4. ما كتلة الفيريون الواحد (مع RNA عند 330 Da330\,\mathrm{Da} لكل نوكليوتيد زائدًا البروتين)، وما الكتلة الكلية للفيريونات في الجسم؟ قارنها بحبة رمل (1 mg1\,\mathrm{mg}).
  5. في الجسم 101210^{12} خلية تائية CD4 ويستبدل المخموجة منها. فما نسبة المخزون المخموجة في أي لحظة، و كيف تقتل نسبة بهذا الصغر المخزونَ في عشر سنوات؟
  6. إذا ماتت كل خلية مخموجة بالاستماتة وابتُلعت في غضون ساعة (الفصل 10)، فكم منها تُصفّى في أي لحظة؟

الجزء الثاني — العلاج.

  1. يوقف العلاج الأخماج الجديدة عند t=0t = 0. احسب VV عند t=1t = 1 و33 و77 و1414 يومًا من المبرهنة.
  2. في أي يوم يهبط الحمل دون حد الكشف البالغ 5050 في المليلتر؟
  3. من الميلين، كيف يقدّر الطبيب cc و δ\delta من قياسات في الأيام 00–11 و33–1010؟
  4. بعد الطورين يستوي الحمل عند بضع نسخ في المليلتر ويبقى هناك سنين. فأي مقصورة من النموذج ناقصة، وما معدل تلاشيها؟
  5. احسب عمر نصف الفيريون الحر وعمر نصف الخلية المخموجة.
  6. فسّر لماذا قُرئت الهضبة قبل العلاج كمونًا خطأً، وماذا بيّنت المعادلات بدلًا من ذلك.

الجزء الثالث — الطفرة.

  1. الطفرات لكل جينوم في التضاعف، والطفرات المنتَجة في اليوم عند المريض غير المعالَج.
  2. كم طفرة نقطية مفردة متمايزة ممكنة في الجينوم؟ وكم مرة في اليوم تنشأ كل منها؟
  3. معدل طافر مزدوج بعينه ومعدل طافر ثلاثي بعينه لكل جينوم؛ وكم ينشأ من كل منهما في اليوم بلا علاج؟
  4. على المعالجة الثلاثية، ومع 10710^{7} جينوم في اليوم، ما العدد المتوقع من الطافرات الثلاثية في السنة؟
  5. يفوّت المريض جرعات فيهبط مستوى أحد الأدوية إلى الصفر أسبوعًا بينما يصمد الآخران. فأي الطافرات يمكن الآن انتقاؤها، وما العدد المتوقع من الطافرات المزدوجة المعنية المنتَجة في ذلك الأسبوع عند 10710^{7} جينوم في اليوم؟
  6. لماذا تمنح المقاومة لنظير نوكليوزيد واحد مقاومةً لآخر غالبًا، وكيف يغيّر ذلك عدّ الأدوية “المستقلة”؟

الجزء الرابع — المستودع والشفاء.

  1. بعمر نصف قدره 4444 شهرًا، كم يلزم لتهبط 10610^{6} خلية كامنة إلى واحدة؟ وإلى 10410^{4}؟
  2. إذا أُوقف العلاج، كفت خلية كامنة واحدة تُعاد تنشيطها لإعادة بدء الخمج. فكم يمضي بعد الإيقاف حتى يعود الحمل إلى 10510^{5} في المليلتر، إذا نما بمعدل R0=8R_{0} = 8 لكل جيل من 22 يوم انطلاقًا من فيريون واحد؟
  3. اقترح استراتيجيتين للشفاء تتبعان من النموذج، واذكر العقبة أمام كل منهما.
  4. عدد R0R_{0} في المبرهنة داخل مضيف واحد. وعدد R0R_{0} الجمهري لفيروس HIV بين الناس نحو 33–55. فما نسبة الانتقالات التي يجب منعها لإنهاء الوباء (1−1/R01 - 1/R_{0})؟
  5. يخفض العلاج قدرة المريض على النقل إلى الصفر عمليًا. فسّر كيف يتبع “العلاج وقايةً” من مبرهنة داخل المضيف.
  6. لقاح نجاعته EE (وهي نسبة المُلقَّحين المحميين) يُعطى لنسبة ff من الجمهرة فيحمي EfEf منها. فأي تغطية ff تلزم لبلوغ عتبة السؤال السابق عند E=0.7E = 0.7؟ وعند E=0.9E = 0.9؟ وماذا يعني الجواب الأول؟
  7. لخّص: الفيريونات المنتَجة في اليوم (السؤال 2)، واليوم الذي يصير فيه الحمل غير مكشوف (السؤال 8)، والعدد المتوقع من الطافرات الثلاثية في السنة على العلاج (السؤال 16).
حل

حل المسألة 13.1.

1. 2×105×1.5×104=3×1092\times 10^{5}\times 1.5\times 10^{4} = 3\times 10^{9} فيريون. 2. المصفّى cV=3×3×109≈1010cV = 3\times 3\times 10^{9} \approx 10^{10} في اليوم؛ والمنتَج مثله. 3. I∗=cV∗/p=9×109/500=1.8×107I^{*} = cV^{*}/p = 9\times 10^{9}/500 = 1.8\times 10^{7} خلية مخموجة؛ ويموت منها δI∗=9×106\delta I^{*} = 9\times 10^{6} في اليوم. 4. RNA: 2×9700×330=6.4×1062\times 9700\times 330 = 6.4\times 10^{6} دالتون؛ والبروتين 2000×25 000=5×1072000\times 25\,000 = 5\times 10^{7} دالتون؛ والمجموع 5.6×1075.6\times 10^{7} دالتون ≈10−16\approx 10^{-16} غرام. والفيريونات كلها معًا: 3×109×10−16=3×10−73\times 10^{9}\times 10^{-16} = 3\times 10^{-7} غرام، أي ثلث ميكروغرام — أي أقل بثلاثة آلاف مرة من حبة رمل. 5. 1.8×107/1012=2×10−51.8\times 10^{7}/10^{12} = 2\times 10^{-5} من المخزون. وعشر سنوات من 9×1069\times 10^{6} حالة موت في اليوم هي 3×10103\times 10^{10} خلية، أي ثلاثة في المئة من المخزون: فالمخزون لا يخفق بطرح حسابي بل لأن عقدًا من التجدد القسري والتنشيط المزمن يستنفد القدرة على استبدالها. 6. 9×106/24≈4×1059\times 10^{6}/24 \approx 4\times 10^{5} جثة تُصفّى في أي لحظة. 7. V=2×105(3e−0.5t−0.5e−3t)/2.5V = 2\times 10^{5}(3e^{-0.5t} - 0.5e^{-3t})/2.5: فعند t=1t = 1: 1.4×1051.4\times 10^{5}؛ وعند t=3t = 3: 5.4×1045.4\times 10^{4}؛ وعند t=7t = 7: 7×1037\times 10^{3}؛ وعند t=14t = 14: 2×1022\times 10^{2}. 8. 2.4×105e−0.5t=502.4\times 10^{5}e^{-0.5t} = 50: أي t=2ln⁡(4800)≈17t = 2\ln(4800) \approx 17 يومًا. 9. الأيام 3–10 تقع على الطور البطيء: فميل ln⁡V\ln V هناك هو −δ-\delta (من 5.4×1045.4\times 10^{4} إلى 1.6×1031.6\times 10^{3} في سبعة أيام، ومنه δ=0.50\delta = 0.50). أما الطور السريع فلا يدوم إلا ساعات (1/c1/c)، فتحتاج cc إلى عينات كل بضع ساعات في اليوم الأول، تُطابَق على صيغة الأسّيين. 10. الخلايا المخموجة كمونيًا، وهي تطلق الفيروس وهي تُعاد تنشيطها؛ ومعدل تلاشيها ln⁡2/44\ln 2/44 في الشهر، أي نحو 5×10−45\times 10^{-4} في اليوم. 11. الفيريون ln⁡2/3=0.23 d\ln 2/3 = 0.23\,\mathrm{d}، أي نحو 5.5 h5.5\,\mathrm{h}؛ والخلية المخموجة ln⁡2/0.5=1.4 d\ln 2/0.5 = 1.4\,\mathrm{d}. 12. الحمل الثابت بدا فيروسًا لا يفعل شيئًا؛ أما المعادلات فتُظهره حالة مستقرة يُصنع فيها 101010^{10} فيريون ويُصفّى وتُخمج 10710^{7} خلية تائية وتُقتل كل يوم. 13. 9700×10−5≈0.19700\times 10^{-5} \approx 0.1 طفرة لكل جينوم؛ و1010×0.1=10910^{10}\times 0.1 = 10^{9} طفرة في اليوم. 14. 3×9700≈29 0003\times 9700 \approx 29\,000 طفرة مفردة ممكنة؛ وتنشأ كل منها 109/29 000≈3×10410^{9}/29\,000 \approx 3\times 10^{4} مرة في اليوم. 15. المزدوج بعينه: 10−1010^{-10} لكل جينوم، أي نحو واحد في اليوم بلا علاج؛ والثلاثي بعينه: 10−1510^{-15}، أي 10−510^{-5} في اليوم — أي مرة في ثلاثة قرون. 16. 107×10−15=10−810^{7}\times 10^{-15} = 10^{-8} في اليوم، أي 4×10−64\times 10^{-6} في السنة. 17. بزوال دواء واحد، تكفي الطافرات المقاومة للآخرين: فالمزدوج بعينه عند 10−1010^{-10}؛ و7×1077\times 10^{7} جينوم في الأسبوع تعطي 7×10−37\times 10^{-3} متوقعًا — وهو ما يزال غير مرجح، ما لم يرتد الحمل نحو 101010^{10} في اليوم أثناء الانقطاع، فيصير حينئذ واحدًا في اليوم ويصير الإفلات مرجحًا. فالجرعات الفائتة هي كيف تصل المقاومة. 18. النظائر تشترك في الموقع الفعال للناسخة العكسية، وطفرة واحدة هناك (أو طقم من طفرات نظائر الثيميدين) تبدّل تعامل الإنزيم مع عدة منها: أي المقاومة المتصالبة. فالنظيران النوكليوزيديان يُعدّان أقل من دواءين مستقلين، ولهذا تجمع النظم بين الأصناف — نظير نوكليوزيد، ومثبط إنتغراز، ومثبط بروتياز أو غير نوكليوزيدي. 19. 2020 عمر نصف، و880880 شهرًا، أي 7373 سنة؛ وإلى 10410^{4}، log⁡2100=6.6\log_{2}100 = 6.6 عمر نصف، أي 290290 شهرًا، أو 2424 سنة. 20. من فيريون واحد إلى 3×1093\times 10^{9} عند R0=8R_{0} = 8 لكل جيل: ln⁡(3×109)/ln⁡8=10.5\ln(3\times 10^{9})/\ln 8 = 10.5 جيلًا، أي ثلاثة أسابيع. 21. الصدم والقتل: أعد تنشيط الخلايا الكامنة تحت العلاج حتى تموت أو تُقتل — والعقبة: لا عامل يعيد تنشيطها كلها، والخلايا المعاد تنشيطها لا تُقتل على نحو موثوق. والتحرير المورّثي: استئصال الفيروس المندمج أو هدم المستقبل CCR5 في خلايا المريض — والعقبة: بلوغ كل خلية. (وقد شفى استبدالُ النقي بخلايا متبرع معوزة CCR5 حفنةً من المرضى بخطر لا يُقبل إلا حين تكون الزراعة لازمة أصلًا.) 22. 1−1/R01 - 1/R_{0}: أي 67 %67\,\% من أجل R0=3R_{0} = 3، و80 %80\,\% من أجل 55. 23. العلاج يجعل β→0\beta \to 0 داخل المريض، فيهبط الحمل بحسب المبرهنة إلى لا شيء تقريبًا، ويتوقف الانتقال، وهو متناسب مع الحمل؛ وعلاج كل مصاب يدفع R0R_{0} الجمهري دون الواحد. 24. f=(1−1/R0)/Ef = (1 - 1/R_{0})/E: فعند R0=4R_{0} = 4 وE=0.7E = 0.7، تكون f=0.75/0.7=1.07f = 0.75/0.7 = 1.07 — أي أكثر من الجميع: فاللقاح وحده لا يستطيع بلوغ العتبة؛ وعند E=0.9E = 0.9، تكون f=0.83f = 0.83. 25. نحو 101010^{10} فيريون يُنتج في اليوم؛ وغير مكشوف في اليوم 1717 تقريبًا؛ ونحو 4×10−64\times 10^{-6} طافر ثلاثي في السنة على العلاج.

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (479) في المسرد