CoachEukaryoten geven schade door via twee kinasen: ATM, dat door het MRN-complex naar dubbelstrengsbreuken wordt gebracht, en ATR, dat naar het enkelstrengs DNA van gestrande vorken wordt gebracht. Zij fosforyleren honderden doelwitten. Binnen enkele minuten wordt het histon H2AX gefosforyleerd (-H2AX) over megabasen rond elke breuk, wat een focus vormt die hersteleiwitten aantrekt en onder de microscoop kan worden geteld, één focus per breuk. De kinasen Chk1 en Chk2 leggen de celcyclus stil — de controlepunten van Hoofdstuk 10 — door de fosfatasen te inactiveren die de intrede in S of M zouden aandrijven; en de transcriptiefactor p53, gestabiliseerd door fosforylering, induceert de remmer p21 van cycline-afhankelijke kinasen (een duurzame stilstand in G1), herstelgenen en, als de schade zwaar is of aanhoudt, de apoptosegenen die de cel doden. De respons koopt tijd voor herstel, en wanneer het herstel faalt ruimt zij de cel op in plaats van haar met een gebroken genoom te laten delen.
Voorbeelden
Voorbeeld 3.13 (Synthetische lethaliteit: BRCA en PARP)
Vrouwen die één defecte kopie van BRCA1 of BRCA2 erven hebben een levenslang risico op borstkanker van ; de tumoren ontstaan in cellen die de tweede kopie hebben verloren en geen homologe recombinatie meer kunnen doen. Zulke cellen herstellen hun dubbelstrengsbreuken alleen nog met eindverbinding en stapelen herschikkingen op. Zij verwerven ook een bijzondere zwakte. Enkelstrengsbreuken, zo’n per dag, worden hersteld langs een route die het enzym PARP nodig heeft; wordt PARP door een geneesmiddel geremd, dan blijven enkelstrengsbreuken tot in de S-fase bestaan, waar een vork er elk in een dubbelstrengsbreuk met maar één uiteinde omzet — alleen door recombinatie te herstellen. Een normale cel, met één goed BRCA-allel, redt zich; de tumorcel sterft. Twee defecten, elk op zichzelf onschadelijk, zijn samen dodelijk: het geneesmiddel doodt door synthetische lethaliteit, en spaart de andere cellen van de patiënt.