CoachLos eucariotas señalan el daño mediante dos quinasas: ATM, que el complejo MRN recluta a las roturas de doble hebra, y ATR, que se recluta al ADN de hebra sencilla de las horquillas detenidas. Fosforilan centenares de dianas. En cuestión de minutos se fosforila la histona H2AX (-H2AX) a lo largo de megabases alrededor de cada rotura, lo que forma un foco que recluta proteínas de reparación y que puede contarse al microscopio, un foco por rotura. Las quinasas Chk1 y Chk2 detienen el ciclo celular — los puntos de control del Capítulo 10 — inactivando las fosfatasas que impulsarían la entrada en S o en M; y el factor de transcripción p53, estabilizado por fosforilación, induce el inhibidor de quinasas dependientes de ciclina p21 (una parada duradera en G1), los genes de reparación y, si el daño es grande o persiste, los genes apoptóticos que matan a la célula. La respuesta compra tiempo para la reparación y, cuando la reparación falla, elimina la célula en lugar de dejarla dividirse con el genoma roto.
Ejemplos
Ejemplo 3.13 (Letalidad sintética: BRCA y PARP)
Las mujeres que heredan una copia defectuosa de BRCA1 o de BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida del ; los tumores nacen en células que han perdido la segunda copia y ya no pueden hacer recombinación homóloga. Esas células reparan sus roturas de doble hebra solo por unión de extremos y acumulan reordenamientos. Adquieren además una debilidad concreta. Las roturas de hebra sencilla, unas al día, se reparan por una ruta que necesita la enzima PARP; cuando un fármaco inhibe la PARP, las roturas de hebra sencilla persisten hasta la fase S, donde una horquilla convierte cada una en una rotura de doble hebra con un solo extremo — reparable solo por recombinación. Una célula normal, con un alelo BRCA bueno, se las arregla; la célula tumoral muere. Dos defectos, inocuos cada uno por separado, son letales juntos: el fármaco mata por letalidad sintética y respeta las demás células del paciente.