CoachOs eucariontes sinalizam o dano por duas cinases: a ATM, recrutada pelo complexo MRN às quebras de fita dupla, e a ATR, recrutada ao DNA de fita simples das forquilhas paradas. Elas fosforilam centenas de alvos. Em minutos a histona H2AX é fosforilada (-H2AX) ao longo de megabases em torno de cada quebra, formando um foco que recruta as proteínas de reparo e pode ser contado ao microscópio, um foco por quebra. As cinases Chk1 e Chk2 detêm o ciclo celular — os pontos de checagem do Capítulo 10 — ao inativar as fosfatases que levariam à entrada em S ou em M; e o fator de transcrição p53, estabilizado por fosforilação, induz o inibidor de cinase dependente de ciclina p21 (uma parada duradoura em G1), genes de reparo e, se o dano for pesado ou persistir, os genes apoptóticos que matam a célula. A resposta compra tempo para o reparo e, quando o reparo falha, remove a célula em vez de deixá-la dividir-se com um genoma quebrado.
উদাহরণ
Exemplo 3.13 (Letalidade sintética: BRCA e PARP)
As mulheres que herdam uma cópia defeituosa de BRCA1 ou de BRCA2 têm um risco de câncer de mama ao longo da vida de ; os tumores surgem em células que perderam a segunda cópia e já não conseguem fazer recombinação homóloga. Tais células reparam suas quebras de fita dupla apenas por junção de extremidades e acumulam rearranjos. Elas também adquirem uma fraqueza específica. As quebras de fita simples, umas por dia, são reparadas por uma rota que precisa da enzima PARP; quando a PARP é inibida por um fármaco, as quebras de fita simples persistem até a fase S, em que uma forquilha converte cada uma numa quebra de fita dupla com apenas uma extremidade — reparável só por recombinação. Uma célula normal, com um alelo BRCA bom, dá conta; a célula tumoral morre. Dois defeitos, inócuos isoladamente, são letais juntos: o fármaco mata por letalidade sintética e poupa as demais células da paciente.