Lesões do DNA কী?

Exemplo 3.3 (Lesões contra mutações)

Uma célula humana de $6.4\times 10^{9}$ pares de bases que se divide uma vez por dia acumula da ordem de $10^{4}$–$10^{5}$ lesões por dia e cerca de $6.4\times 10^{9}\times 10^{-10} \approx 0.6$ mutações novas por divisão: menos de uma lesão em dez mil sobrevive para se tornar uma mudança permanente. As demais são reparadas antes que a replicação as leia, e é a taxa de sobrevivência até a mutação — e não a taxa de dano — que a seleção minimizou. A mesma aritmética mostra por que o número de mutações num tumor ou no esperma de um pai mais velho conta divisões: as mutações que uma célula carrega são, em primeira ordem, as divisões que ela sofreu vezes o erro por divisão.

Exemplo 3.9 (Por que o xeroderma é uma doença da forquilha)

Uma dose de sol deixa $N = 10^{5}$ dímeros de pirimidina num queratinócito. Com uma meia-vida de excisão de nucleotídeos de $2\,\mathrm{h}$ ($k = 0.35\,\mathrm{h}^{-1}$) e uma forquilha que chega após $8\,\mathrm{h}$, $N e^{-kT} = 10^{5}\times e^{-2.8} \approx 6000$ dímeros ainda estão lá para ser copiados; com o reparo quase ausente de uma célula XP ($k \approx 0.01\,\mathrm{h}^{-1}$), são $92\,000$. Cada dímero encontrado pela forquilha é contornado pela síntese translesão (adiante), que é propensa a erro: a carga de mutação do paciente por divisão é quinze vezes a normal, e os cânceres de pele vêm na infância. A cura que funciona é manter $N$ pequeno — a evitação total da luz ultravioleta.

Exemplo 3.13 (Letalidade sintética: BRCA e PARP)

As mulheres que herdam uma cópia defeituosa de BRCA1 ou de BRCA2 têm um risco de câncer de mama ao longo da vida de $50\text{ a }80\,\%$; os tumores surgem em células que perderam a segunda cópia e já não conseguem fazer recombinação homóloga. Tais células reparam suas quebras de fita dupla apenas por junção de extremidades e acumulam rearranjos. Elas também adquirem uma fraqueza específica. As quebras de fita simples, umas $10\,000$ por dia, são reparadas por uma rota que precisa da enzima PARP; quando a PARP é inibida por um fármaco, as quebras de fita simples persistem até a fase S, em que uma forquilha converte cada uma numa quebra de fita dupla com apenas uma extremidade — reparável só por recombinação. Uma célula normal, com um alelo BRCA bom, dá conta; a célula tumoral morre. Dois defeitos, inócuos isoladamente, são letais juntos: o fármaco mata por letalidade sintética e poupa as demais células da paciente.