Coachتشير حقيقيات النوى إلى الأذية بكينازين: ATM، الذي يستدعيه معقّد MRN إلى الكسور المزدوجة الطاق، وATR، الذي يُستدعى إلى DNA المفرد الطاق عند الشوكات المتوقفة. وهما يفسفران مئات الأهداف. وفي دقائق يُفسفر الهستون H2AX (-H2AX) على امتداد ميغاقواعد حول كل كسر، فيتكوّن بؤرة تستدعي بروتينات الإصلاح ويمكن عدّها تحت المجهر، بؤرة واحدة لكل كسر. ويوقف الكينازان Chk1 وChk2 دورة الخلية — عند نقاط التفتيش في الفصل 10 — بتعطيل الفوسفاتازات التي تدفع إلى الدخول في الطور S أو M؛ ويحرّض عامل الاستنساخ p53، وقد ثبّتته الفسفرة، مثبطَ الكيناز المعتمد على السيكلين p21 (فتوقف دائم في G1)، ومورّثات الإصلاح، ومورّثات الاستماتة التي تقتل الخلية إن كانت الأذية ثقيلة أو مستمرة. فالاستجابة تشتري وقتًا للإصلاح، ومتى أخفق الإصلاح أزالت الخلية بدل أن تدعها تنقسم بجينوم مكسور.
উদাহরণ
مثال 3.13 (الإماتة التوليفية: BRCA وPARP)
النساء اللواتي يرثن نسخة معطوبة من BRCA1 أو BRCA2 خطرُ سرطان الثدي عندهن مدى العمر ؛ وتنشأ الأورام في خلايا فقدت النسخة الثانية فلم تعد تقدر على إعادة التركيب المتماثلة. فتصلح تلك الخلايا كسورها المزدوجة الطاق بوصل النهايات وحده وتتراكم فيها إعادات الترتيب. وتكتسب أيضًا ضعفًا بعينه. فالكسور المفردة الطاق، ونحوها في اليوم، تُصلَح بطريق يحتاج إلى إنزيم PARP؛ فإذا ثبّط دواءٌ PARP، بقيت الكسور المفردة حتى الطور S، حيث تحوّل الشوكة كلًا منها إلى كسر مزدوج الطاق بنهاية واحدة — لا يصلحه إلا إعادة التركيب. والخلية السوية، ولها أليل BRCA سليم، تتدبر أمرها؛ أما خلية الورم فتموت. فعيبان، كلٌّ منهما بلا ضرر وحده، قاتلان معًا: فالدواء يقتل عبر الإماتة التوليفية، ويعفي سائر خلايا المريضة.