الأحياء الجامعية — السنة الثالثة · Bachelor Year 3

10التحكم في دورة الخلية والموت الخلوي المبرمج

نحو مئة مليار خلية من جسمك ستموت اليوم، عن قصد، وستولد مئة مليار لتحل محلها؛ فبطانة أمعائك تتجدد كل خمسة أيام، وكرياتك الحمر كل أربعة أشهر. والشرغوف يفقد ذيله بلا نزف؛ والغشاء بين أصابع الجنين البشري يختفي في الأسبوع الثامن؛ ونصف العصبونات المصنوعة في دماغ تُقتل قبل الولادة. وكل واحد من هذه الموتات تنفذه الخلية نفسها، على برنامج، وكل واحدة من الولادات يرخّص لها نظام تحكم يقرر، عند نقطتين أو ثلاث في الدورة، هل يجوز للخلية أن تمضي. والبرنامجان — الانقسام والانتحار — موضوع هذا الفصل. وقد حُلّا في الخميرة، وبيوض الضفادع، وقنافذ البحر، ودودة فيها بالضبط $1090$ خلية جسدية يموت منها بالضبط $131$ ، ثم تبيّن أنهما هما نفسهما في البشر، حيث إخفاقهما سرطان من جهة و تنكّس من أخرى.

10.1 محرّك الدورة

تعريف 10.1 (السيكلينات والكينازات المعتمدة على السيكلين)

دورة الخلية — G1، وS (التضاعف)، وG2، وM (الانقسام الفتيلي) — يقودها طقم من كينازات البروتين، هي الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDK)، ووحداتها الحفّازة حاضرة طوال الدورة لكنها لا تنشط إلا حين ترتبط بوحدة سيكلين، وهو وحدة تنظيمية يرتفع تركيزها ويهبط بترتيب ثابت: فالسيكلين D مع Cdk4/6 في G1 استجابةً لعوامل النمو، والسيكلين E مع Cdk2 عند انتقال G1/S، والسيكلين A مع Cdk2 خلال S، والسيكلين B مع Cdk1 عند الدخول في الانقسام الفتيلي. ويفسفر كل زوج سيكلين–CDK بروتينات طوره — مناشئ التضاعف، واللامينات، والمكثِّفات، وإنزيمات تجميع المغزل — ويُطفأ كل منها بهدم سيكلينه: إذ توسم ليغازات اليوبيكويتين (SCF في G1/S، ومعقّد تعزيز الطور الانفصالي، APC/C، في الانقسام الفتيلي) السيكلينات للبروتيازوم. و نشاط Cdk1 تحكمه فوق ذلك فسفرة مثبطة يضعها الكيناز Wee1 ويزيلها الفوسفاتاز Cdc25، وبروتينات مثبطة صغيرة (p21 وp27 وp16) ترتبط بالمعقّدات. و الدورة إذن تسلسل منتظم من موجات الكينازات، تنتهي كل موجة بتحلل ما أنتجها.

شواهد. تلاقت ثلاثة خطوط. فعزل هارتويل (في سبعينيات القرن العشرين) طافرات cdc حساسة للحرارة من خميرة التبرعم، كل منها متوقف عند طور بحجم برعم مميز، وحدد البداية، وهي النقطة في G1 التي بعدها تلتزم الخلية بدورة. ووجد نيرس (في الثمانينيات) في خميرة الانشطار أن cdc2 يتحكم في توقيت الانقسام الفتيلي وأن المورّثة البشرية، إذا وُضعت في الخميرة، أنقذت الطافر: فالكيناز هو Cdk1، محفوظ من الخميرة إلى الإنسان. ووجد هانت (1983) في بيوض قنفذ البحر بروتينًا يتراكم خلال كل دورة ويُهدم فجأةً عند كل انقسام، وسماه سيكلين. وكانت بيضة الضفدع قد أعطت في هذه الأثناء “عامل تعزيز النضج” الذي يدفع أي نواة إلى الانقسام الفتيلي؛ وتبيّن أنه السيكلين B مرتبطًا بكيناز Cdk1. وكان راو وجونسون (1970) قد بيّنا بدمج الخلايا أن خلية في الطور S تدفع نواةً في G1 إلى التضاعف، بينما تنتظر نواة في G2 — فالهيولى تحمل الإشارة، والنواة المتضاعفة لا يمكن حملها على أن تتضاعف ثانيةً. ∎

الدورة متتاليةً من موجات السيكلين–CDK، تنهي كلًا منها هدمُ سيكلينها، مع نقاط التفتيش الثلاث (الأشرطة الحمراء) التي تسأل عندها الخلية هل تمضي.

مبرهنة 10.2 (مفتاح ومكبح مؤجَّل يصنعان مذبذبًا)

ليكن $A$ نشاط السيكلين B–Cdk1 و $C$ كمية السيكلين B. ولنفترض (1) أنه من أجل $C$ ثابتة، تسترخي $A$ سريعًا إلى حالة مستقرة تتوقف على $C$ عبر تغذية راجعة موجبة (إذ ينشّط Cdk1 الفعال منشّطه Cdc25 ويثبط مثبطه Wee1)، بحيث يكون منحني الحالة المستقرة $A^{*}(C)$ على شكل حرف S: فمن أجل $C$ بين عتبتين $C_{1} < C_{2}$ توجد حالة منخفضة وأخرى مرتفعة معًا، ويبقى النظام على الفرع الذي هو عليه (وهو التخلّف)؛ و(2) أن $C$ تتغير ببطء، فتُركَّب بمعدل ثابت $k_{s}$ وتُحلَّل بمعدل $k_{d}A\,C$ عبر APC/C، الذي يشغّله Cdk1 الفعال بعد تأخير. عندئذٍ لا تكون للنظام حالة مستقرة ثابتة وينفذ تذبذبًا استرخائيًا: إذ تتراكم $C$ على الفرع المنخفض حتى تتجاوز $C_{2}$ ، فتقفز $A$ إلى الفرع المرتفع (وهو الدخول في الانقسام)، ويسبق التحللُ التركيبَ وتهبط $C$ حتى تتجاوز $C_{1}$ ، فتنهار $A$ إلى الفرع المنخفض (وهو الخروج من الانقسام)، وتتكرر الدورة. و يحدد الدورَ أساسًا المتغيرُ البطيء: أي نحو $C_{2}/k_{s}$ في الصعود، زائدًا زمن التحلل من $C_{2}$ إلى $C_{1}$ .

برهان جزئي. الحالة المستقرة للزوج تقتضي $\mathrm{d}C/\mathrm{d}t = 0$ ، أي $k_{s} = k_{d}A^{*}(C)\,C$ ، عند نقطة على المنحني الذي على شكل S. وعلى الفرع المنخفض تكون $A^{*}$ صغيرة، فتكون $k_{d}A^{*}C < k_{s}$ من أجل $C$ حتى $C_{2}$ : فيرتفع السيكلين، ويُحمل النظام خارج نهاية الفرع. وعلى الفرع المرتفع تكون $A^{*}$ كبيرة، فتكون $k_{d}A^{*}C > k_{s}$ من أجل $C$ نزولًا إلى $C_{1}$ : فيهبط السيكلين، ويُحمل النظام خارج تلك النهاية. والحالة المستقرة المرشحة الوحيدة كانت لتقع على الفرع الأوسط غير المستقر، والنقطة هناك طاردة؛ فلا توجد إذن حالة مستقرة ثابتة، ويتذبذب المسار المحصور في الفرعين المستقرين وفي القفزتين بينهما. والزمن على الفرع المنخفض هو $\int \mathrm{d}C/(k_{s} - k_{d}A^{*}C) \approx C_{2}/k_{s}$ حين تكون $A^{*}$ صغيرة، والزمن على الفرع المرتفع هو الزمن الأقصر لتحلل $C_{2} - C_{1}$ بمعدل $k_{d}A^{*}_{\text{مرتفع}}C$ . أما وجود المنحني الذي على شكل S من تغذية Cdc25/Wee1 الراجعة فمسلَّم به هنا؛ وهو ثنائية الاستقرار نفسها في المورّثة ذاتية التنشيط في كتاب السنة الثانية، مع كون المتغير السريع كينازًا هنا والبطيء سيكلينه. ∎

يسارًا: مستوي طور المذبذب. المنحني الذي على شكل S هو الحالة المستقرة السريعة لكيناز Cdk1 عند كل مستوى من السيكلين؛ والعروة الحمراء هي الدورة — تراكم بطيء على الفرع المنخفض، وقفزة عند C_2، وتحلل سريع على الفرع المرتفع، وقفزة عودة عند C_1. يمينًا: السير الزمني الناتج، سنّ منشار من السيكلين وموجة مربعة من الكيناز. — يسارًا: مستوي طور المذبذب. المنحني الذي على شكل S هو الحالة المستقرة السريعة لكيناز Cdk1 عند كل مستوى من السيكلين؛ والعروة الحمراء هي الدورة — تراكم بطيء على الفرع المنخفض، وقفزة عند $C_{2}$ ، وتحلل سريع على الفرع المرتفع، وقفزة عودة عند $C_{1}$ . يمينًا: السير الزمني الناتج، سنّ منشار من السيكلين وموجة مربعة من الكيناز.

مثال 10.3 (لماذا تكون بيضة الضفدع ساعة)

بيضة ضفدع ملقحة تنقسم اثنتي عشرة مرة في ست ساعات بلا نمو ولا استنساخ ولا نقاط تفتيش، على فترات قدرها $30\,\mathrm{min}$ : فهي مذبذب المبرهنة يعمل عاريًا، ومستخلص من هيولاها في أنبوب اختبار يظل يدور، والسيكلين يرتفع ويهبط، بلا شيء ينقسم. وإضافة سيكلين B غير قابل للتحلل تحبس المستخلص في الانقسام الفتيلي، إذ لا تستطيع $C$ أن تهبط دون $C_{1}$ ؛ وحجب تركيب السيكلين يحبسه في الطور البيني. وفي الخلية الجسدية يُغلَّف المحرّك نفسه بضوابط القسم التالي، التي تمسكه عند العتبات حتى تُستوفى الشروط، فيصير الدور يومًا لا نصف ساعة ويمكن أن يطول بلا حد.

10.2 نقاط التفتيش

تعريف 10.4 (نقاط التفتيش)

نقطة التفتيش ضابط يوقف الدورة عند انتقال حتى يتحقق شرط، بالعمل على المحرّك — بتثبيط كيناز CDK أو ليغاز يوبيكويتين. وثلاث منها أهمها. نقطة التقييد في أواخر G1 (وهي البداية في الخميرة): فلا تمضي الخلية إلا إذا سمحت عواملُ النمو والمغذيات والحجم؛ وبعدها تكمل الدورة من دونها. ونقطة تفتيش G2/M: إذ إن DNA المتأذي أو غير المتضاعف، الذي يشير إليه كينازا ATM/ATR في الفصل 3، يُبقي Cdc25 مثبطًا فيُبقي Cdk1 مفسفرًا خاملًا. و نقطة تفتيش تجميع المغزل: فالقسيم المركزي الواحد غير المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة ينتج مثبطًا قابلًا للانتشار (وهو Mad2 مرتبطًا ببروتين Cdc20) يُبقي APC/C مطفأً، فينتظر الطور الانفصالي آخر صبغي. وثمة ضابط رابع لا خطوة انتظار فيه لكنه صارم بالقدر نفسه: ترخيص التضاعف. فتُحمَّل المناشئ بهليكاز MCM في G1 وحده، حين يكون نشاط CDK منخفضًا، وتُهدم عوامل التحميل أو تُثبَّط متى بدأ الطور S، فيُطلَق كل منشأ مرة واحدة لا غير في الدورة — وهو سبب عجز نواة G2 في دمج راو وجونسون عن أن تُحمل على التضاعف.

قضية 10.5 (نقطة التقييد مفتاح)

في أوائل G1 يكون عامل الاستنساخ E2F، الذي يقود مورّثات الطور S (السيكلين E، والسيكلين A، وإنزيمات التضاعف)، ممسكًا خاملًا في قبضة بروتين الورم الأرومي الشبكي Rb. وتحرّض عوامل النمو السيكلين D، فيبدأ السيكلين D–Cdk4/6 بفسفرة Rb، فيحرر قليلًا من E2F؛ ثم يحرّض E2F السيكلين E، ويفسفر السيكلين E–Cdk2 بروتين Rb أكثر بكثير — وهي تغذية راجعة موجبة تكمل نفسها متى تجاوزت عتبةً، من غير حاجة إلى مزيد من عامل النمو. وتكون الخلية قد اجتازت نقطة التقييد؛ ويحرّض E2F مورّثته هو أيضًا. وفقدُ Rb، أو فقدُ مثبط Cdk4/6 وهو p16، أو تضخيم السيكلين D، يزيل الحاجة إلى عامل النمو أصلًا، وكل منها شائع في السرطان (الفصل 11)؛ والأدوية التي تثبط Cdk4/6 تُستعمل اليوم ضد سرطانات الثدي التي تعتمد على هذا المفتاح.

نقطة التقييد. تبدأ عوامل النمو فسفرة Rb، فتحرر قليلًا من E2F؛ ويحرّض E2F السيكلين E، فيفسفر كينازه بروتين Rb أكثر — وهي تغذية راجعة موجبة تكمل الانتقال وتجعله مستقلًا عن الإشارة الأولى. والأشرطة تعلّم التثبيط.

قضية 10.6 (الطور الانفصالي قرار تحلّلي)

تُمسك الصبيغيتان الشقيقتان معًا منذ الطور S بحلقات الكوهيزين. وعند الطور الاستوائي، حين يرتبط كل قسيم مركزي و تُسكت نقطة تفتيش المغزل، يؤبقن APC/C مع منشّطه Cdc20 بروتينين: السيكلين B، الذي يُخمل فقدُه Cdk1 و يتيح للخلية أن تخرج من الانقسام الفتيلي، والسكيورين، الذي يحرر فقدُه البروتياز سيباراز، فيقطع الكوهيزين. وتنفصل الأزواج الشقيقة كلها في ثوانٍ بعضها من بعض، مجذوبةً إلى القطبين بالمغزل، و تنقسم الخلية بحلقة من الأكتين والميوزين II مجمَّعة حيث تخبر منطقةُ المغزل الوسطى القشرةَ (عبر RhoA). والقرار غير عكوس لأنه تحلّلي: فالكوهيزين المقطوع لا يمكن إعادة تجميعه، والسيكلين المهدوم يجب أن يُركَّب من جديد. والأخطاء هنا — صبغي مجذوب إلى القطب الخاطئ، أو طور انفصالي بدأ قبل آخر ارتباط — تنتج بنات مختلات الصيغة، وهو أشيع شذوذ صبغي في الأورام وفي حالات الإجهاض.

يسارًا: خلية في الطور الاستوائي — أنيبيبات المغزل (بالأخضر) من القطبين (بالأحمر)، والصبغيات (بالأزرق) مصطفة عند الصفيحة، وهي اللحظة التي تقرر عندها نقطة تفتيش المغزل. يمينًا: خميرة التبرعم، النمط البري ببراعم من كل حجم (يسارًا) وطافر cdc توقفت فيه كل خلية عند الطور نفسه، ولكل منها برعم بالحجم نفسه (يمينًا). — يسارًا: خلية في الطور الاستوائي — أنيبيبات المغزل (بالأخضر) من القطبين (بالأحمر)، والصبغيات (بالأزرق) مصطفة عند الصفيحة، وهي اللحظة التي تقرر عندها نقطة تفتيش المغزل. يمينًا: خميرة التبرعم، النمط البري ببراعم من كل حجم (يسارًا) وطافر *cdc* توقفت فيه كل خلية عند الطور نفسه، ولكل منها برعم بالحجم نفسه (يمينًا).

10.3 الاستماتة

تعريف 10.7 (الاستماتة)

الاستماتة موت خلوي مبرمج بتسلسل جوهري: فتنكمش الخلية وتستدير، ويتكاثف صبغينها ويُقطع DNA فيها بين الجسيمات النووية سلّمًا من القطع، وتتفكك النواة، و ينتفط الغشاء في حويصلات محكمة، ويظهر الفوسفاتيديل سيرين على الوجه الخارجي للغشاء إشارةَ “كُلني”، وتُبتلع الشظايا من الجيران أو البلعميات في غضون ساعة — بلا رشح، ومن ثم بلا التهاب. وتنفذها الكاسبازات، وهي بروتيازات سيستئينية تقطع بعد الأسبارتات، وتُصنع خمائر غير فعالة: والكاسبازات البادئة (8 و9) تُنشَّط بجمعها على منصة، وهي تشطر وتنشّط الكاسبازات المنفِّذة (3 و7)، التي تقطع عدة مئات من الركائز — اللامينات، والهيكل الخلوي، ومثبط النوكلياز القاطع لجزيء DNA، والإنزيم الذي يبقي الفوسفاتيديل سيرين في الداخل. أما النخر فموت بالأذية: إذ تنتفخ الخلية، و تنفجر، وتسكب محتوياتها وتثير الالتهاب. وقد سمّى الاستماتةَ ووصف شكلَها كير وويلي وكوري (1972)؛ ووُجدت مورّثاتها في دودة.

شواهد. كل خنثى من Caenorhabditis elegans تصنع $1090$ خلية جسدية، يموت منها $131$ الخلايا نفسها، كل واحدة في زمن وموضع محددين. وعزل هورفيتز وزملاؤه (في الثمانينيات) طافرات نجت فيها: وced-3 وced-4 كانتا لازمتين لكل موت، وفي غيابهما عاشت الخلايا $131$ وتمايزت؛ وced-9 كانت تحمي — ففقدها يقتل خلايا كان ينبغي أن تعيش، وفرطُ نشاطها ينقذ خلايا كان ينبغي أن تموت؛ وegl-1 كانت لازمة لموتات بعينها. وتبيّن أن CED-3 كاسباز، وCED-4 منصته المنشّطة (وهي Apaf-1 في البشر)، وCED-9 بروتين من أسرة Bcl-2، وEGL-1 بروتين من صنف BH3 وحده: أي المسلك البشري، مورّثةً مورّثة. وكانت مورّثة BCL2 البشرية قد وُجدت عند انتقال صبغي في اللمفومة الجريبية، وهي سرطان خلايا تخفق في الموت. ∎

تعريف 10.8 (المسلكان)

المسلك الجوهري (المتقدري) يجمع حالة الخلية الداخلية. ولدى أسرة Bcl-2 ثلاثة أصناف: حرّاس (Bcl-2، وBcl-xL، وMcl-1) يجلسون على الغشاء المتقدري الخارجي و يبقونه محكمًا؛ ومنفّذات (Bax، وBak) تتألف، متى نُشّطت، مسامَّ في ذلك الغشاء؛ ومستشعرات من صنف BH3 وحده (Bim، وBid، وPuma، وNoxa، وBad)، يحرّض أو ينشّط كلًا منها أذًى بعينه — أذية DNA عبر p53 (Puma وNoxa)، وسحب عامل النمو (Bim، وBad)، والانفصال، والبروتينات غير المطوية — فترتبط بالحرّاس و تحرر المنفّذات أو تنشّطها. ومتى غلبت المنفّذات، نفذ الغشاء الخارجي، و رشح السيتوكروم c إلى العصارة، فارتبط بالبروتين Apaf-1 وكوّن جسيم الاستماتة، الذي ينشّط الكاسباز 9. أما المسلك الخارجي فيبدأ من الخارج: إذ تستقدم مستقبلات الموت (Fas، ومستقبل TNF، ومستقبلات TRAIL)، حين ترتبط بها روابطها على لمفاوية قاتلة أو خلية جارة فتتعنقد، وسائطَ وتنشّط الكاسباز 8، الذي يشطر الكاسباز 3 مباشرةً، ويفتح أيضًا عبر Bid الطريقَ المتقدري. ويلتقي المسلكان عند الكاسبازات المنفِّذة، وتضبط بروتينات مثبطة (IAP، وFLIP) العتبة على الطريق.

الطريقان إلى الكاسبازات المنفِّذة. من الخارج إلى الداخل، ينشّط مستقبل الموت الكاسبازَ-8؛ ومن الداخل إلى الخارج، تزن أسرة Bcl-2 حالةَ الخلية، ومتى غلبت المنفّذات أطلقت المتقدرة السيتوكروم c ونُشّط الكاسباز-9. ويلتقي الطريقان عند الكاسباز-3. — الطريقان إلى الكاسبازات المنفِّذة. من الخارج إلى الداخل، ينشّط مستقبل الموت الكاسبازَ-8؛ ومن الداخل إلى الخارج، تزن أسرة Bcl-2 حالةَ الخلية، ومتى غلبت المنفّذات أطلقت المتقدرة السيتوكروم $c$ ونُشّط الكاسباز-9. ويلتقي الطريقان عند الكاسباز-3.

قضية 10.9 (نقطة اللاعودة)

نفاذُ الغشاء المتقدري الخارجي مفاجئ — إذ تنفتح متقدرات الخلية كلها في نحو خمس دقائق، بعد ساعات من التداول — وتامّ: فمتى صار السيتوكروم $c$ في العصارة، تبع تنشيطُ الكاسبازات في دقائق ولم يمكن إبطاله بإزالة المنبّه. وسمتان تجعلانه مفتاحًا. فمسام Bax/Bak يتكوّن بالتألف، فيرتفع معدله ارتفاعًا حادًا مع كمية المنفّذ المنشَّط؛ والحرّاس والمستشعرات يرتبط بعضها ببعض بألفة عالية، حتى إنه حتى عتبة معينة يكون كل مستشعر معادَلًا وبعدها يكون كل مستشعر إضافي حرًا — أي معايرة، كمحلول منظم يُستنفد. فالخلية لا تموت تدريجيًا؛ بل تتراكم فيها بروتينات BH3 وحده حتى تُتجاوز عتبة، فتموت دفعةً واحدة. والأدوية التي تحاكي بروتينات BH3 (الفينيتوكلاكس، الذي يشغل Bcl-2) تدفع الخلايا “المهيّأة” — أي التي هي قرب العتبة سلفًا، كما هي كثير من خلايا الابيضاض — فوقها، مع إعفاء التي ليست كذلك.

خلية مستميتة بجانب أخرى سليمة في المجهر الإلكتروني الماسح: منكمشة، وسطحها مقسّم إلى نفطات محكمة ستُبتلع بلا أثر من التهاب.

مثال 10.10 (موتات تبني جسدًا)

تُنحت الأصابع من مجذاف باستماتة الخلايا بينها؛ وفي البط تعيش الخلايا نفسها ويبقى الغشاء بينها. ويُمتصّ ذيل الشرغوف عند التحول على إشارة من هرمون الدرق. ويموت نحو نصف العصبونات المنتَجة في الجملة العصبية عند الفقاريات قبل الولادة، وهي التي تخفق في تلقي ما يكفي من العامل المغذي من أهدافها — أي منافسة توائم عدد العصبونات مع حجم الحقل الذي تخدمه. ويموت خمسة وتسعون في المئة من الخلايا التائية المصنوعة في التوتة هناك، إذ يُنتقى بعضها للإقصاء لأنها لا تتعرف شيئًا أو تتعرف الذات (الفصل 16). وكل يوم تنبذ ظهارة الأمعاء أقدم خلاياها عند قمم الزغابات، وينبذ الجلد خلاياه القرنية، وينبذ الدم عدلاته الهرمة بعد عمر يوم: فالاستماتة هي القاعدة، وحجم النسيج هو الفرق بين معدلين كبيرين.

10.4 مخارج أخرى، والإخفاق في الخروج

تعريف 10.11 (النخر المنظَّم والشيخوخة الخلوية)

للخلايا موتات مبرمجة أخرى، كلها التهابية حيث تكون الاستماتة صامتة. والنخر المبرمج، الذي تطلقه مستقبلات الموت حين يُحجب الكاسباز-8 (كما تحجبه بعض الفيروسات)، يجمّع الكيناز RIPK3 مع MLKL، الذي يثقب الغشاء الهيولي. والموت الالتهابي، في البلعميات المصابة، ينفذه الكاسباز-1 في الجسيم الالتهابي (الفصل 15)، الذي يشطر الغازديرمين إلى مكوّن مسام ويطلق الإنترلوكين-1. والموت الحديدي موت بأكسدة الدهون المعتمدة على الحديد. وتستطيع الخلية أيضًا أن تكفّ عن الانقسام من غير أن تموت: والشيخوخة الخلوية توقف دائم، يفرضه p16 وp21 بعد تآكل القسيمات الطرفية (الفصل 24)، أو أذية DNA المستمرة أو تنشيط مورّثة ورمية، تبقى فيه الخلية نشطة استقلابيًا وتفرز عوامل التهابية. والشيخوخة الخلوية تزيل الخلايا المتأذية من مخزون الانقسام — فهي كابح ورم — وتتراكم مع العمر، حيث تسهم إفرازاتها في تنكس الأنسجة؛ وتنظيف الخلايا الشائخة في الفئران يطيل الحياة الصحية.

ملاحظة 10.12 (القليل جدًا والكثير جدًا)

أمراض هذين البرنامجين أمراض جرعة. فالموت القليل جدًا: سرطان، ترتفع فيه عتبة الاستماتة بفرط التعبير عن Bcl-2 أو بفقد p53، فتنجو الخلايا ذات الجينومات المتأذية لتراكم مزيدًا من الأذية؛ ومناعة ذاتية، حين تبقى اللمفاويات التي كان ينبغي أن تموت في الانتقاء. والموت الكثير جدًا: فقدُ الخلايا التائية في خمج HIV، وموتُ عصبونات شبه ظل السكتة بالاستماتة بعد ساعات من الإقفار (وهو نافذة للعلاج)، والاستماتة البطيئة للعصبونات في أمراض التنكس العصبي، وفقدُ الخلايا القلبية بعد احتشاء. ومعالجة السرطان في معظمها إحداثٌ متعمد للاستماتة في خلايا عتباتها أدنى من عتبات جاراتها، والأدوية التي تستهدف Bcl-2 وCdk4/6 هي أول ما صُمم من خرائط هذا الفصل.

10.5 تمارين

تمرين 10.1 ★

عدّد أطوار الدورة الأربعة، وزوج السيكلين–CDK الذي يقود كل انتقال، وليغاز اليوبيكويتين الذي ينهي الانقسام الفتيلي.

حل

حل التمرين 10.1.

G1 وS وG2 وM. فتقدم G1 ونقطة التقييد: السيكلين D–Cdk4/6؛ وG1/S: السيكلين E–Cdk2؛ وS: السيكلين A–Cdk2؛ وG2/M: السيكلين B–Cdk1. و معقّد تعزيز الطور الانفصالي (APC/C) يهدم السيكلين B والسكيورين و ينهي الانقسام الفتيلي.

تمرين 10.2 ★

بماذا أسهم كل من هارتويل ونيرس وهانت في اكتشاف المحرّك، وفي أي كائن؟

حل

حل التمرين 10.2.

هارتويل: طافرات cdc في خميرة التبرعم، متوقفةً عند أطوار محددة، ومفهوم البداية. ونيرس: cdc2 في خميرة الانشطار كينازًا يوقّت الانقسام الفتيلي، ونظيره البشري (Cdk1) ينقذ الخميرة — أي الحفظ. وهانت: السيكلين في بيوض قنفذ البحر، بروتين يُركَّب خلال الدورة ويُهدم عند كل انقسام.

تمرين 10.3 ★

سمِّ نقاط التفتيش الثلاث، والشرط الذي تختبره كل منها، و الهدف الجزيئي الذي تعمل عليه كل منها.

حل

حل التمرين 10.3.

نقطة التقييد (في أواخر G1): عوامل النمو والمغذيات والحجم؛ وتعمل على السيكلين D–Cdk4/6 وعلى Rb. وG2/M: سلامة DNA وتضاعفه؛ فيثبط ATM/ATR بروتين Cdc25، فيبقى Cdk1 مفسفرًا خاملًا. وتجميع المغزل: ارتباط كل قسيم مركزي؛ فالقسيمات غير المرتبطة تصنع معقّدات Mad2–Cdc20 تثبط APC/C.

تمرين 10.4 ★

ميّز الاستماتة من النخر في خمس سمات، وسمِّ صنف الإنزيمات الذي ينفذ الاستماتة.

حل

حل التمرين 10.4.

الاستماتة: تنكمش الخلية، ويتكاثف الصبغين، ويُقطع DNA سلّمًا، وينتفط الغشاء لكنه يبقى محكمًا، ويُكشف الفوسفاتيديل سيرين، وتُبتلع الجثة، ولا التهاب. والنخر: تنتفخ الخلية، ويتمزق الغشاء، و ترشح المحتويات، ويتحلل DNA عشوائيًا، ويقع التهاب. والمنفّذات: الكاسبازات، وهي بروتيازات سيستئينية تقطع بعد الأسبارتات.

تمرين 10.5 ★★

في مستخلص بيضة ضفدع يُركَّب السيكلين B بمعدل $k_{s} = 1$ وحدة في الدقيقة؛ وعتبة الانقسام الفتيلي $C_{2} = 30$ وحدة، وعتبة الخروج $C_{1} = 5$ ، ويُحلَّل السيكلين في الانقسام بعمر نصف قدره $2\,\mathrm{min}$ . قدّر دور التذبذب ونسبة الدورة التي تُقضى في الانقسام الفتيلي.

حل

حل التمرين 10.5.

الارتفاع من $5$ إلى $30$ بمعدل $1$ في الدقيقة: $25\,\mathrm{min}$ . والتحلل من $30$ إلى $5$ بعمر نصف $2\,\mathrm{min}$ : $\log_{2}(30/5)\times 2 = 5.2\,\mathrm{min}$ . فالدور نحو $30\,\mathrm{min}$ ، والانقسام الفتيلي $17\,\%$ منه.

تمرين 10.6 ★★

تنبأ بسلوك خلية (أ) تعبّر عن سيكلين B غير قابل للتحلل، و(ب) ينقصها Wee1، و(ج) ينقصها Cdc25، و(د) تعبّر عن Cdk1 لا يستطيع Wee1 فسفرته، بدلالة مذبذب المبرهنة 10.2.

حل

حل التمرين 10.6.

(أ) لا تستطيع $C$ أن تهبط دون $C_{1}$ : فتُحبس في الانقسام الفتيلي على الفرع المرتفع. (ب) بلا فسفرة مثبطة: تنخفض العتبة $C_{2}$ ، فيبدأ الانقسام باكرًا عند حجم صغير (وهو النمط الظاهري “الصغير”). (ج) يبقى Cdk1 مفسفرًا: فالفرع المرتفع لا يُبلغ، ويقع توقف في G2 بخلايا مستطيلة. (د) كما في (ب)، ولا تستطيع نقطة تفتيش G2/M، التي تعمل عبر Wee1/Cdc25، أن تمسك الخلية بعد ذلك.

تمرين 10.7 ★★

دمج راو وجونسون يصل خلية في G1 بخلية في الطور S؛ وآخر يصل خلية في G2 بخلية في الطور S. تنبأ بما تفعله كل نواة و فسّر ذلك بالترخيص وبمستويات CDK.

حل

حل التمرين 10.7.

نواة G1 في هيولى الطور S: مناشئها مرخَّصة و توفر الهيولى سيكلين E/A–Cdk2 فعالًا، فتدخل الطور S فورًا. ونواة G2 في هيولى الطور S: مناشئها أُطلقت ولم يُعد ترخيصها (فعوامل الترخيص هدمها CDK أو ثبطها)، فلا تستطيع التضاعف ثانيةً؛ وتنتظر حتى يبلغ الشريك G2 فيدخلان الانقسام الفتيلي معًا.

تمرين 10.8 ★★

فسّر لماذا يستطيع قسيم مركزي واحد غير مرتبط أن يوقف الطور الانفصالي في الخلية كلها، وتنبأ بمصير خلية حُذف فيها Mad2.

حل

حل التمرين 10.8.

القسيم المركزي غير المرتبط حفّاز: فهو يحوّل Mad2 إلى انتظامه الفعال باستمرار، فينتج مثبطًا قابلًا للانتشار لبروتين Cdc20 ينتشر في الخلية ويبقي APC/C مطفأً في كل مكان — فقسيم واحد يكفي. ومن دون Mad2 يُنشَّط APC/C متى شغّله Cdk1، سواء ارتبطت الصبغيات أم لا: فيبدأ الطور الانفصالي بصبغيات غير مرتبطة، وتكون البنات مختلة الصيغة، ويموت الكائن (أو الخط الخلوي) من فقد الصبغيات.

تمرين 10.9 ★★

تنبأ بالنمط الظاهري لدودة ينقصها ced-9؛ وينقصها ced-3؛ وينقصها كلاهما. وفسّر التفوق الوراثي بدلالة المسلك.

حل

حل التمرين 10.9.

بلا ced-9: تموت خلايا كان ينبغي أن تعيش — أي إماتة جنينية من كثرة الموت. وبلا ced-3: لا يقع أي من الموتات $131$ ، فتنجو الخلايا وتتمايز، وتكون الدودة قابلة للحياة. وبلا الاثنتين: لا موت — أي النمط الظاهري لطافر ced-3. ولأن إزالة المنفّذ تلغي أثر إزالة الحارس، يعمل CED-9 قبلهما، بإمساك CED-4/CED-3 خاملين؛ فإذا زال كانا فعالين، إلا إن كانا غائبين هما أيضًا.

تمرين 10.10 ★★★

بيّن أن عروة تغذية راجعة سالبة واحدة بلا مفتاح ثنائي الاستقرار — سيكلين يُركَّب بمعدل $k_{s}$ ، ويُحلَّل بمعدل $k_{d}AC$ حيث $A$ متناسبة ببساطة مع $C$ — لها حالة مستقرة ثابتة ولا تتذبذب. فماذا يضيف المنحني الذي على شكل S، وماذا كان تأخيرٌ ليضيف بدلًا منه؟

حل

حل التمرين 10.10.

عند $A = aC$ ، تكون $\mathrm{d}C/\mathrm{d}t = k_{s} - k_{d}aC^{2}$ ، وهي معادلة بمتغير واحد حالتها المستقرة $C^{*} = \sqrt{k_{s}/(k_{d}a)}$ وميلها عندها $-2k_{d}aC^{*} < 0$ : فأي انحراف يتلاشى تلاشيًا رتيبًا، والمتغير الواحد من الرتبة الأولى لا يستطيع التذبذب. و المنحني الذي على شكل S يعطي فرعين مستقرين يفصل بينهما نطاق ممنوع، فلا بد للحالة أن تقفز ولا تستطيع أن تستقر؛ أما تأخير صريح في التغذية الراجعة فكان ليعطي تذبذبات بطريق آخر — أي وصول المكبح متأخرًا، وتجاوز الهدف، وهكذا — كما في كثير من الإيقاعات الهرمونية.

تمرين 10.11 ★★★

لخلية $N$ جزيء من الحارس Bcl-2 وتتلقى مستشعرات من صنف BH3 وحده بمعدل $r$ في الساعة بعد منبّه ضار، ويربط كل مستشعر حارسًا واحدًا. فسّر لماذا تموت الخلية عند الزمن $N/r$ تقريبًا أيًا كانت شدة المنبّه فوق ذلك، ولماذا يكون الموت مفاجئًا، وماذا يفعل الفينيتوكلاكس بالزمن.

حل

حل التمرين 10.11.

كل مستشعر يصل يلتقطه حارس، فلا يحدث شيء حتى يُشغل الحرّاس $N$ كلهم، عند $t \approx N/r$ ؛ ثم تكون المستشعرات التالية حرةً، فتنشّط Bax/Bak، الذي يرتفع تكوّن مسامّه ارتفاعًا حادًا مع عددها، فتنفتح المتقدرات في دقائق. والمنبّه الأشد لا يقصّر الزمن إلا عبر $r$ ؛ وفوق العتبة تكون النتيجة نفسها. والفينيتوكلاكس يشغل الحرّاس، فيخفض $N$ الفعالة: فيتقلص الزمن، وتموت الخلية المهيّأة — القريبة سلفًا من $N$ — فورًا.

تمرين 10.12 ★★★

تحمل اللمفومة الجريبية انتقالًا صبغيًا يفرط في التعبير عن BCL2؛ وخلاياها تنقسم ببطء. ويحمل الورم الأرومي الشبكي فقدَ RB؛ وخلاياه تنقسم سريعًا. فسّر كيف تنتج كل آفة منفردة ورمًا، ولماذا يكون الأول وديعًا والثاني عدوانيًا، وماذا يقول كل منهما عن برنامجي هذا الفصل.

حل

حل التمرين 10.12.

فائض Bcl-2 يحجب المسلك الجوهري: فتنجو الخلايا البائية التي كان ينبغي أن تموت حين تنتهي إشارات نموها، وتنمو الجمهرة بإخفاق الموت، بالمعدل البطيء الذي تُصنع به تلك الخلايا — فتكون وديعة، حتى تضيف آفة ثانية التكاثر. أما فقد Rb فيزيل نقطة التقييد: فتمضي طلائع الشبكية في الدورة بلا عوامل نمو وتنقسم بأسرع ما يسمح به المحرّك — فتكون عدوانية. والورمان هما البرنامجان يخفق كل منهما وحده: ضابطُ موت وضابطُ انقسام، يكفي فقدُ أي منهما لورم، والثاني أسرع.

10.6 مسألة: حياة ظهارة وموتها

مسألة 10.1

مسألة نهاية الأسبوع — بطانة الأمعاء مجددةً خليةً خليةً، والدورة موقوتةً من مذبذب السيكلين، وأخطاء نقطة تفتيش معدودة على مستوى الجسم، والتخلص الاستماتي من مئة مليار خلية في اليوم موزونًا، وتنتهي إلى دور الدورة، و الخلايا المختلة الصيغة المنتَجة في اليوم والكتلة التي يعيد الجسم تدويرها بالاستماتة

معطيات: في الأمعاء الدقيقة $10^{7}$ خبيئة، تجدد كل منها زغابة من $3500$ خلية كل $5$ أيام؛ وتحوي كل خبيئة نحو $22$ خلية جذعية تنقسم مرة في اليوم، وتنقسم ذريتها $5$ مرات أخرى قبل أن تتمايز. والمذبذب: $k_{s} = 2$ وحدة سيكلين في الساعة، و $C_{2} = 40$ وحدة، و $C_{1} = 8$ ، وعمر نصف السيكلين الانقسامي $10\,\mathrm{min}$ . ونقطة التفتيش: من دون نقطة تفتيش المغزل يخطئ انقسام من كل $50$ في فرز صبغي؛ ومعها واحد من $50\,000$ . ويستبدل الجسم $10^{11}$ خلية في اليوم كتلة كل منها $1\,\mathrm{ng}$ ، والبروتين $20\,\%$ من الكتلة؛ ويصفّي البلعمي خلية مستميتة واحدة في $1\,\mathrm{h}$ .

الجزء الأول — التجديد.

كم خلية تنبذ الأمعاء الدقيقة في اليوم، وكم في الثانية؟
كم خلية تنتج الخبيئة الواحدة في اليوم؟ وللتحقق: $22$ انقسامًا جذعيًا في اليوم، وكل بنت ملتزمة تنقسم $5$ مرات أخرى.
إذا انقسمت خلية جذعية مرة في اليوم على مدى عمر قدره $80$ سنة، فكم انقسامًا؟ وبمعدل طفرة قدره $0.6$ لكل جينوم في الانقسام (الفصل 3)، كم طفرة تتراكم فيها؟
تنقسم خلايا العبور كل $12\,\mathrm{h}$ . فلماذا يستطيع النسيج أن يتحمل انقسامات عبور سريعة قصيرة العمر لكنه يبقي الخلية الجذعية بطيئة؟
جرعة إشعاع تقتل خلايا العبور المنقسمة كلها لكنها تعفي الخلايا الجذعية، التي تستأنف في غضون يوم. فكم يمضي قبل أن تصير الزغابة، بلا تجديد، عاريةً، وكم يلزم لإعادة بنائها؟ ولماذا تكون الأمعاء ضحية باكرة للإشعاع؟
في القولون يكون النبذ في الأعلى بالاستماتة (أي موت الانفصال، وهو الموت عند الانفصال). فلماذا يكون هذا نمط الموت الصحيح لخلية على تماس مع بكتيريا الأمعاء؟

الجزء الثاني — الساعة.

من معطيات المذبذب، كم يستغرق السيكلين ليرتفع من $C_{1}$ إلى $C_{2}$ ؟
وكم يستغرق التحلل الانقسامي ليهبط به من $C_{2}$ عائدًا إلى $C_{1}$ ؟
دور المذبذب العاري، ونسبة الدور التي يُقضى فيها مع Cdk1 فعال.
تدور خلايا العبور في الخبيئة في $12\,\mathrm{h}$ ، والخلايا الجذعية في $24\,\mathrm{h}$ ، وبيضة الضفدع في $30\,\mathrm{min}$ . فأي وسائط النموذج يختلف، وما الذي يوفر الفرق في خلية جسدية؟
خلية متوقفة عند نقطة تفتيش G2/M بسبب أذية DNA تظل تصنع السيكلين B. فأين تقع في مستوي الطور، وما الذي يمسكها هناك؟ وماذا يحدث حين يُصلَح الأذى؟
دواء يثبط APC/C. صِف مصير خلية تدخل الانقسام الفتيلي بحضوره.

الجزء الثالث — الأخطاء.

كم انقسامًا في اليوم ينفذ الجسم ليستبدل $10^{11}$ خلية؟
كم بنتًا مختلة الصيغة في اليوم مع نقطة التفتيش، و من دونها؟
معظم الخلايا المختلة الصيغة تموت أو تتوقف (إذ يستجيب p53 لسوء الفرز). فإذا نجا $1\,\%$ وانقسم، فكم خلية مختلة الصيغة منقسمة ينتج جسم سليم نقطةَ التفتيش في اليوم، وكم على مدى عمر؟
ورم من $10^{9}$ خلية فقد نقطة التفتيش وفقد p53. فكم سوء فرز ينفذ في اليوم، ولماذا يجعله ذلك يتطور سريعًا؟
فسّر لماذا يكون الفقد التام لنقطة تفتيش المغزل مميتًا لجنين مع أن الفقد الجزئي يعزز السرطان.
تنشأ متلازمة داون من سوء فرز في الانقسام المنصّف لا الفتيلي. فسّر لماذا يصيب خطأ في خلية واحدة هناك كل خلية عند الطفل، بينما يصيب خطأ فتيلي واحد سلالة واحدة.

الجزء الرابع — التخلص.

ما كتلة الخلايا التي يتخلص منها الجسم بالاستماتة في اليوم، وفي السنة؟ قارنها بكتلة الجسم.
كم من البروتين ذلك في اليوم؟ قارنه بمدخول غذائي قدره $70\,\mathrm{g}$ : فما نسبة إعادة تدوير الخلايا الميتة من دوران بروتين الجسم؟
كم بلعميًا، يعمل باستمرار، يلزم لتصفية موتى اليوم؟ وفي الجسم نحو $10^{11}$ بلعمي: فما نسبة وقتها؟
لماذا يجب أن تُزال الجثة قبل أن تتحلل، وما الذي يشير إلى “كُلني”؟
مريض يفرط في التعبير عن Bcl-2 في خلاياه البائية. فأي مسلك محجوب، وهل ما يزال المسلك الخارجي يعمل، ولماذا تكون النتيجة لمفومة بطيئة النمو لا سريعته؟
عصبونات شبه ظل السكتة تموت بالاستماتة بعد ست إلى أربع وعشرين ساعة من الإصابة، وعصبونات اللب بالنخر في دقائق. فلماذا يتيح الأول نافذة للعلاج ولا يتيحها الثاني؟
لخّص: دور المذبذب العاري (السؤال 9)، و الخلايا المختلة الصيغة المنقسمة في اليوم في جسم سليم (السؤال 15)، والكتلة المعاد تدويرها بالاستماتة في اليوم (السؤال 19).

حل

حل المسألة 10.1.

1. $10^{7}\times 3500/5 = 7\times 10^{9}$ خلية في اليوم، أي نحو $80\,000$ في الثانية. 2. $3500/5 = 700$ لكل خبيئة في اليوم؛ و $22\times 2^{5} = 704$ . 3. $80\times 365 \approx 29\,000$ انقسام؛ ومضروبًا في $\times 0.6 \approx 17\,500$ طفرة. 4. خلايا العبور تُنبذ في أيام، حاملةً طفراتها معها؛ أما الخلية الجذعية فتبقى مدى الحياة، فتُحفظ كل طفرة من طفراتها ويضيف كل انقسام مزيدًا — فالدوران البطيء يقلّلها. 5. تفرغ الزغابة في نحو $5$ أيام هي زمن عبورها السوي؛ وتستغرق إعادة البناء يوم تعافٍ، وخمسة انقسامات كل $12\,\mathrm{h}$ ، والهجرة صعودًا في الزغابة — أي أربعة إلى خمسة أيام، يكون الحاجز فيها عاريًا: فانقسامات العبور السريعة في الأمعاء تجعلها ضحية باكرة للإشعاع. 6. الجثة المستميتة المحكمة لا تطلق شيئًا من محتوياتها في لمعة مليئة بالبكتيريا ولا تثير التهابًا؛ أما النخر فكان ليسكب الإنزيمات والإشارات ويلهب المخاطية عند كل خلية تُنبذ. 7. $(40 - 8)/2 = 16\,\mathrm{h}$ . 8. $\log_{2}(40/8)\times 10\,\mathrm{min} = 2.3\times 10 = 23\,\mathrm{min}$ . 9. الدور نحو $16.4\,\mathrm{h}$ ؛ وCdk1 فعال $2.3\,\%$ من الزمن. 10. ليس $k_{s}$ وحدها بل الزمن الذي يُمسك عند العتبات: فالخلية الجسدية تنتظر عند نقطة التقييد عوامل النمو وعند G2/M سلامةَ DNA، وتنتظر الخلية الجذعية أطول من خلية العبور. و بيضة الضفدع لا نقاط تفتيش لها وهيولاها مجهزة بكل شيء، فلا يحدد دورها إلا المذبذب العاري. 11. على الفرع المنخفض عند مستوى سيكلين فوق $C_{2}$ السوي: فقد أزاحت نقطة التفتيش منحني S إلى اليمين بتثبيط Cdc25، فلا تقع القفزة. وعند الإصلاح يُطلق Cdc25، فتهبط العتبة دون السيكلين المتراكم، وتدخل الخلية الانقسام الفتيلي فورًا — ولهذا تدخل الخلايا المحررة من نقطة التفتيش الانقسامَ متزامنةً. 12. لا يُحلَّل السيكلين B ولا السكيورين: فتبقى الخلية في الطور الاستوائي والكوهيزين سليم وCdk1 فعال، إلى ما لا نهاية؛ فتموت هناك أو تنزلق في النهاية خارجه بجينوم غير مفروز. 13. $10^{11}$ انقسام في اليوم. 14. مع نقطة التفتيش $10^{11}/5\times 10^{4} = 2\times 10^{6}$ بنت مختلة الصيغة في اليوم؛ ومن دونها $2\times 10^{9}$ . 15. $2\times 10^{4}$ في اليوم؛ وعلى مدى $80$ سنة $6\times 10^{8}$ . 16. $10^{9}/50 = 2\times 10^{7}$ سوء فرز في اليوم: أي إن الورم يجرب كل يوم عشرين مليون نمط صبغي جديد، ويبقي الانتقاء ما ينمو أسرع أو يقاوم دواءً. 17. إذا أساء كل انقسام الفرز، لم تحفظ أي سلالة خلوية جنينية جينومًا سوي الصيغة ومات الجنين. أما الفقد الجزئي فيعطي اختلال صيغة عارضًا في خلايا تنجو منه (ولا سيما بلا p53)، أي لااستقرارًا صبغيًا يوفر التنوع لورم من غير أن يقتل الكائن. 18. خطأ الانقسام المنصّف يضع الصبغي الزائد في العروس، فتكون اللاقحة وكل خلية منحدرة منها ثلاثية الصبغي؛ أما الخطأ الفتيلي فيقع في خلية جسدية واحدة ولا ترثه إلا نسيلتها. 19. $10^{11}\times 1\,\mathrm{ng} = 100\,\mathrm{g}$ في اليوم، و $36\,\mathrm{kg}$ في السنة — أي نحو نصف كتلة الجسم كل سنة. 20. $20\,\mathrm{g}$ من البروتين في اليوم، أي نحو ثلث المدخول الغذائي وبضعة في المئة من دوران بروتين الجسم الكلي. 21. $10^{11}$ جثة بمعدل $24$ لكل بلعمي في اليوم: أي $4\times 10^{9}$ بلعمي بدوام كامل، أو $4\,\%$ من وقت البلعميات البالغة $10^{11}$ . 22. الجثة المتحللة تطلق بروتيازات وDNA وATP وغيرها من إشارات الإنذار التي تسبب الالتهاب وقد تثير مناعة ذاتية تجاه مستضدات نووية؛ أما الجثة السليمة فتعلن عن نفسها بجزيء الفوسفاتيديل سيرين على وريقتها الخارجية (وبفقدها إشارات “لا تأكلني”)، وتجذب البلعميات بنوكليوتيدات مطلَقة. 23. المسلك الجوهري محجوب عند المتقدرة. و الطريق الخارجي ما يزال يعمل حيث ينشّط الكاسباز-8 الكاسبازَ-3 مباشرةً، وإن فُقد تضخيمه عبر Bid. فتتراكم الخلايا بألا تموت لا بأن تنقسم أسرع — أي نمو بطيء — حتى تضيف آفة لاحقة (وهي MYC غالبًا) التكاثر. 24. الاستماتة تستغرق ساعات، وتحتاج إلى ATP وتمر بخطوات يمكن حجبها — مثبطات الكاسباز، والعتبة المتقدرية — فيمكن إنقاذ عصبونات شبه الظل إذا عولجت في الوقت؛ أما عصبونات اللب فتموت من إخفاق الطاقة في دقائق، بلا برنامج يمكن مقاطعته. 25. دور المذبذب العاري نحو $16\,\mathrm{h}$ ؛ ونحو $2\times 10^{4}$ خلية مختلة الصيغة منقسمة في اليوم في جسم سليم؛ و $100\,\mathrm{g}$ من الخلايا معادة التدوير بالاستماتة كل يوم.

المصطلحات المعرَّفة في هذا الفصل

عرض كل المصطلحات (479) في المسرد