CoachÀ mesure que la chaîne entre dans la lumière, un oligosaccharide préassemblé de quatorze sucres (deux N-acétylglucosamines, neuf mannoses, trois glucoses) est transféré depuis un porteur lipidique sur des asparagines de la séquence Asn-X-Ser/Thr — la N-glycosylation. Les trois glucoses sont ensuite retirés un à un, et ce retrait est une horloge du repliement : une protéine qui porte encore un glucose est retenue par le chaperon calnexine ; une protéine dont le dernier glucose a été retiré mais qui n’est pas encore repliée est reglucosylée par une enzyme qui reconnaît les zones hydrophobes exposées, et retourne à la calnexine — c’est le cycle de la calnexine. Les protéines qui échouent à répétition sont ramenées dans le cytosol, ubiquitinylées et détruites par le protéasome : c’est la dégradation associée au réticulum (ERAD). Quand les protéines mal repliées s’accumulent plus vite qu’on ne peut les replier ou les détruire, des capteurs de la membrane du réticulum déclenchent la réponse aux protéines mal repliées : la traduction est ralentie, les gènes de chaperons induits, le réticulum étendu et, si la contrainte persiste, la cellule tuée. La mutation la plus fréquente de la mucoviscidose (F508 dans CFTR) donne un canal qui fonctionnerait mais se replie trop lentement, est attrapé par l’ERAD et n’atteint jamais la surface ; des médicaments qui l’aident à se replier sont aujourd’hui un traitement.
