Qu'est-ce que « Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur » ? — Biologie

Définition 11.2 Biologie universitaire — 3e année · Chapitre 11 — Biologie du cancer

Un proto-oncogène est un gène normal qui favorise la prolifération ou la survie — un facteur de croissance, son récepteur, une protéine de signalisation, un facteur de transcription, une cycline — et un oncogène en est une forme mutante active sans son signal normal : une mutation ponctuelle qui bloque la petite GTPase Ras sous sa forme GTP (la glycine 12 dans un quart de tous les cancers), une amplification du gène du récepteur HER2 ou du facteur de transcription Myc, une translocation qui fusionne BCR à la kinase ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou place MYC à côté d’un amplificateur d’anticorps dans le lymphome de Burkitt. Un seul allèle mutant suffit : les oncogènes agissent de façon dominante. Un gène suppresseur de tumeur freine la prolifération ou impose la mort ou la réparation — Rb et p16 au point de restriction, p53, le gardien qui arrête ou tue une cellule lésée, APC dans la voie Wnt du côlon, PTEN, BRCA1 et BRCA2, les gènes de la réparation des mésappariements — et il doit perdre ses deux allèles pour contribuer : deux coups, le premier souvent hérité dans les syndromes de cancer familial, le second somatique. p53 est muté dans la moitié de tous les cancers humains et sa voie est désactivée dans la plupart des autres.

Incidence en fonction de l’âge, en axes logarithmiques. Un cancer qui exige k événements limitants croît comme tk-1 : la droite raide des carcinomes de l’adulte, et les deux cas de Knudson — une tumeur à deux coups qui croît linéairement, et la même tumeur chez un porteur d’un coup hérité, à taux constant dès la naissance. — Incidence en fonction de l’âge, en axes logarithmiques. Un cancer qui exige $k$ événements limitants croît comme $t^{k-1}$ : la droite raide des carcinomes de l’adulte, et les deux cas de Knudson — une tumeur à deux coups qui croît linéairement, et la même tumeur chez un porteur d’un coup hérité, à taux constant dès la naissance.

Les voies des facteurs de croissance et les endroits où les cancers les frappent. Les cadres verts sont les sorties, les bleus les étapes de signalisation que les mutations oncogéniques bloquent en position active, les rouges les suppresseurs que les tumeurs perdent (les barres marquent l’inhibition). Une tumeur porte d’ordinaire une lésion activatrice et une ou deux lésions inactivatrices de ce schéma.

Exemples

Exemple 11.4 (Lire l’exposant)

L’incidence de la plupart des carcinomes de l’adulte croît comme la cinquième ou la sixième puissance de l’âge — d’environ $1$ sur $100\,000$ par an à trente ans à $1$ sur $300$ à quatre-vingts, un facteur $300$ pour un facteur $2.7$ en âge, et $2.7^{5.7} \approx 300$ — ce qui suggère six ou sept événements limitants. L’estimation est grossière : l’expansion d’un clone après chaque coup augmente le nombre de cellules exposées au suivant, de sorte que moins d’événements avec croissance clonale entre eux donnent la même pente, et le nombre de mutations motrices trouvées dans les tumeurs séquencées est de deux à huit. Le rétinoblastome de Knudson illustre exactement le second énoncé du théorème : la maladie sporadique, qui exige deux coups, a une incidence qui croît avec l’âge (pendant les quelques années où les rétinoblastes existent) ; la maladie héréditaire, qui n’en exige qu’un, se présente à un rythme presque constant dès la naissance et frappe tôt et à répétition.

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