O que é Oncogenes e supressores de tumor? — Biologia

Definição 11.2 Biologia universitária — 3.º ano · Capítulo 11 — Biologia do câncer

Um proto-oncogene é um gene normal que promove a proliferação ou a sobrevivência — um fator de crescimento, seu receptor, uma proteína de sinalização, um fator de transcrição, uma ciclina — e um oncogene é uma forma mutante que fica ativa sem seu sinal normal: uma mutação pontual que trava a GTPase pequena Ras em seu estado ligado a GTP (a glicina 12 num quarto de todos os cânceres), uma amplificação do gene do receptor HER2 ou do fator de transcrição Myc, uma translocação que funde o BCR à cinase ABL na leucemia mieloide crônica ou põe o MYC ao lado de um intensificador de anticorpo no linfoma de Burkitt. Um alelo mutante basta: os oncogenes agem de modo dominante. Um gene supressor de tumor contém a proliferação ou impõe a morte ou o reparo — a Rb e a p16 no ponto de restrição, a p53, a guardiã que detém ou mata uma célula danificada, a APC na via Wnt do cólon, a PTEN, a BRCA1 e a BRCA2, os genes de reparo de mau pareamento — e precisa perder os dois alelos para contribuir: dois golpes, o primeiro muitas vezes herdado nas síndromes de câncer familiar, o segundo somático. A p53 está mutada em metade de todos os cânceres humanos e sua via está desativada na maior parte do resto.

Incidência contra idade em eixos logarítmicos. Um câncer que precisa de k eventos limitantes da taxa sobe como tk-1: a reta íngreme dos carcinomas do adulto e os dois casos de Knudson — um tumor de dois golpes subindo linearmente e o mesmo tumor num portador de um golpe herdado, a uma taxa constante desde o nascimento. — Incidência contra idade em eixos logarítmicos. Um câncer que precisa de $k$ eventos limitantes da taxa sobe como $t^{k-1}$ : a reta íngreme dos carcinomas do adulto e os dois casos de Knudson — um tumor de dois golpes subindo linearmente e o mesmo tumor num portador de um golpe herdado, a uma taxa constante desde o nascimento.

As vias dos fatores de crescimento e onde os cânceres as atingem. As caixas verdes são as saídas, as azuis as etapas de sinalização que as mutações oncogênicas travam ligadas, as vermelhas os supressores que os tumores perdem (as barras marcam inibição). Um tumor carrega tipicamente uma lesão ativadora e uma ou duas inativadoras neste diagrama.

Exemplos

Exemplo 11.4 (Ler o expoente)

A incidência da maioria dos carcinomas em adultos sobe como cerca da quinta à sexta potência da idade — de cerca de $1$ em $100\,000$ por ano aos trinta a $1$ em $300$ aos oitenta, um fator de $300$ para um fator $2.7$ na idade, e $2.7^{5.7} \approx 300$ —, o que sugere seis ou sete eventos limitantes da taxa. A estimativa é grosseira: a expansão de um clone depois de cada golpe eleva o número de células sob risco do golpe seguinte, de modo que menos eventos com crescimento clonal entre eles dão a mesma inclinação, e o número de mutações condutoras encontradas em tumores sequenciados é de duas a oito. O retinoblastoma de Knudson se encaixa exatamente na segunda afirmação do teorema: a doença esporádica, que precisa de dois golpes, tem uma incidência que sobe com a idade (ao longo dos poucos anos em que os retinoblastos existem); a doença hereditária, que precisa de um, está presente a uma taxa quase constante desde o nascimento e ataca cedo e repetidamente.

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