CoachLe répertoire est fait au hasard et contient donc des récepteurs du soi. La tolérance centrale les retire là où les cellules mûrissent : dans le thymus, les lymphocytes T dont les récepteurs lient trop fortement le peptide–CMH du soi sont tués (sélection négative), ceux qui ne peuvent lier le CMH du tout sont tués aussi (ils seraient inutiles), et seuls les quelques pour cent intermédiaires en sortent ; un facteur de transcription, AIRE, fait exprimer aux cellules thymiques des protéines de tous les tissus — insuline, thyroglobuline — pour que les lymphocytes T qui leur sont spécifiques puissent y être éliminés. Les lymphocytes B qui lient le soi dans la moelle sont éliminés ou corrigent leurs récepteurs. La tolérance périphérique gère le reste : un lymphocyte T qui rencontre son antigène sans costimulation est rendu incapable de répondre (anergie) ou éliminé ; et les lymphocytes T régulateurs, définis par le facteur FoxP3, suppriment activement les réponses contre le soi et contre les antigènes inoffensifs comme les aliments et les commensaux. L’auto-immunité est l’échec de ces contrôles : le diabète de type 1 (les lymphocytes T détruisent les cellules ), la sclérose en plaques (la myéline), la polyarthrite rhumatoïde (les articulations), le lupus (des anticorps contre des composants nucléaires), les maladies thyroïdiennes ; chacune est associée à des allèles HLA particuliers, qui présentent les peptides du soi en cause, et certaines sont déclenchées par l’infection par un microbe dont les peptides ressemblent à une protéine du soi (le rhumatisme articulaire aigu après une infection à streptocoque).
Exemples
Exemple 16.9 (Hypersensibilité, déficit, transplantation)
L’allergie est une réponse Th2 à un antigène inoffensif — pollen, arachide, pénicilline — qui produit de l’IgE ; à la réexposition l’antigène ponte les IgE des mastocytes, qui libèrent l’histamine en quelques minutes, et si l’antigène est dans le sang la libération systémique est l’anaphylaxie, traitée par l’adrénaline. Déficit immunitaire : les enfants dépourvus de RAG ou de l’enzyme ADA ne font aucun lymphocyte (déficit immunitaire combiné sévère) et meurent d’infection à moins de recevoir une greffe de moelle ou une thérapie génique ; le VIH détruit les lymphocytes T CD4 et avec eux l’aide dont toute réponse a besoin. Transplantation : les lymphocytes T du receveur voient les molécules HLA du donneur comme étrangères, et jusqu’à un dixième de tous les lymphocytes T répondent — bien plus que pour aucun pathogène — de sorte qu’on apparie les greffons aux loci HLA et qu’on immunodéprime le receveur à vie ; une greffe de moelle peut au contraire attaquer son nouvel hôte. Et les usages délibérés : les anticorps monoclonaux du Chapitre 6, les inhibiteurs de point de contrôle qui lâchent les lymphocytes T contre les tumeurs (Chapitre 11), et les lymphocytes T équipés d’un récepteur chimérique d’antigène tumoral (CAR-T), qui ont guéri des leucémies que rien d’autre ne touchait.