CoachEl repertorio se fabrica al azar y contiene por tanto receptores para lo propio. La tolerancia central los elimina allí donde maduran las células: en el timo se matan los linfocitos T cuyos receptores unen con demasiada fuerza el péptido–MHC propio (la selección negativa), se matan también los que no pueden unir el MHC en absoluto (serían inútiles) y solo sale el escaso porcentaje intermedio; un factor de transcripción, AIRE, hace que las células tímicas expresen proteínas de todos los tejidos — insulina, tiroglobulina — para que allí puedan eliminarse los linfocitos T específicos de ellas. Los linfocitos B que unen lo propio en la médula se eliminan o editan sus receptores. La tolerancia periférica se ocupa del resto: un linfocito T que se encuentra con su antígeno sin coestimulación queda incapaz de responder (la anergia) o se elimina; y los linfocitos T reguladores, definidos por el factor FoxP3, suprimen activamente las respuestas contra lo propio y contra antígenos inocuos como los alimentos y los comensales. La autoinmunidad es el fracaso de estos controles: la diabetes de tipo 1 (los linfocitos T destruyen las células ), la esclerosis múltiple (la mielina), la artritis reumatoide (las articulaciones), el lupus (anticuerpos contra componentes nucleares), la enfermedad tiroidea; cada una se asocia a alelos HLA concretos, que presentan los péptidos propios pertinentes, y algunas las desencadena la infección por un microbio cuyos péptidos se parecen a una proteína propia (la fiebre reumática tras una infección estreptocócica).
Ejemplos
Ejemplo 16.9 (Hipersensibilidad, deficiencia, trasplante)
La alergia es una respuesta Th2 a un antígeno inocuo — polen, cacahuete, penicilina — que produce IgE; al reexponerse, el antígeno entrecruza la IgE de los mastocitos, que liberan histamina en cuestión de minutos, y si el antígeno está en la sangre la liberación sistémica es la anafilaxia, que se trata con adrenalina. La inmunodeficiencia: los niños que carecen de RAG o de la enzima ADA no fabrican linfocitos (la inmunodeficiencia combinada grave) y mueren de infección si no reciben médula o terapia génica; el VIH destruye los linfocitos T CD4 y con ellos la ayuda que toda respuesta necesita. El trasplante: los linfocitos T del receptor ven como ajenas las moléculas HLA del donante, y hasta una décima parte de todos los linfocitos T responden — mucho más que a cualquier patógeno —, de modo que los injertos se emparejan en los loci HLA y el receptor queda inmunodeprimido de por vida; un injerto de médula puede, al revés, atacar a su nuevo hospedador. Y los usos deliberados: los anticuerpos monoclonales del Capítulo 6, los inhibidores de puntos de control que sueltan a los linfocitos T contra los tumores (Capítulo 11) y los linfocitos T dotados por ingeniería de un receptor quimérico para un antígeno tumoral (las CAR-T), que han curado leucemias que ninguna otra cosa tocaba.