CoachO repertório é feito ao acaso e contém, portanto, receptores para o próprio. A tolerância central os remove no lugar onde as células amadurecem: no timo, as células T cujos receptores ligam peptídeo–MHC próprio com força demais são mortas (seleção negativa), as que não conseguem ligar MHC nenhum também são mortas (seriam inúteis), e só os poucos por cento intermediários saem; um fator de transcrição, o AIRE, faz as células tímicas expressarem proteínas de todos os tecidos — insulina, tireoglobulina — para que as células T específicas para elas possam ser deletadas ali. As células B que ligam o próprio na medula são deletadas ou editam seus receptores. A tolerância periférica cuida do resto: uma célula T que encontra seu antígeno sem coestimulação é tornada não responsiva (anergia) ou deletada; e as células T reguladoras, definidas pelo fator FoxP3, suprimem ativamente as respostas contra o próprio e contra antígenos inofensivos como os alimentos e os comensais. A autoimunidade é a falha desses controles: o diabetes tipo 1 (as células T destroem as células ), a esclerose múltipla (a mielina), a artrite reumatoide (as articulações), o lúpus (anticorpos contra componentes nucleares), as doenças da tireoide; cada uma se associa a alelos HLA específicos, que apresentam os peptídeos próprios relevantes, e algumas são disparadas pela infecção por um micróbio cujos peptídeos se parecem com uma proteína própria (a febre reumática após infecção estreptocócica).
Exemplos
Exemplo 16.9 (Hipersensibilidade, deficiência, transplante)
A alergia é uma resposta Th2 a um antígeno inofensivo — pólen, amendoim, penicilina — que produz IgE; na reexposição o antígeno faz ligação cruzada da IgE nos mastócitos, que liberam histamina em minutos, e, se o antígeno está no sangue, a liberação sistêmica é a anafilaxia, tratada com adrenalina. Imunodeficiência: as crianças sem RAG ou sem a enzima ADA não fazem linfócitos (imunodeficiência combinada grave) e morrem de infecção se não receberem medula ou terapia gênica; o HIV destrói as células T CD4 e, com elas, a ajuda de que toda resposta precisa. Transplante: as células T do receptor veem as moléculas de HLA do doador como estranhas, e até um décimo de todas as células T responde — muito mais do que a qualquer patógeno —, de modo que os enxertos são pareados nos loci do HLA e o receptor fica imunossuprimido a vida toda; um enxerto de medula pode, ao contrário, atacar seu novo hospedeiro. E os usos deliberados: os anticorpos monoclonais do Capítulo 6, os inibidores de checkpoint que soltam as células T contra os tumores (Capítulo 11) e as células T modificadas com um receptor quimérico para um antígeno tumoral (CAR-T), que curaram leucemias que nada mais alcançava.