Biologie du lycée · Grades 10–12

17Atteintes du génome et cancer

Au microscope, une coupe de paroi intestinale saine est une image d’ordre : des cellules en couches régulières, chacune avec un noyau modeste, qui se divisent au bas de la couche et meurent en haut, en cadence. À quelques millimètres de là, sur la même coupe, une plage de cellules a rompu les rangs : serrées, de formes bizarres, à noyaux énormes et sombres, se divisant n’importe où et poussant dans le tissu sous-jacent. Chaque cellule de la plage descend d’une cellule qui, quelques années plus tôt, a acquis une mutation lui permettant de se diviser alors qu’elle n’aurait pas dû — puis, au fil des ans, quelques autres. Ce chapitre porte sur la façon dont les contrôles du cycle cellulaire cèdent, sur ce qui les abîme, et sur ce que l’on peut faire avant et après.

17.1 Se diviser quand il ne le faudrait pas

Définition 17.1 (Cancer)

Un cancer est une population de cellules qui se divisent sans les contrôles qui limitent la division des cellules normales, et qui envahissent les tissus voisins. Il commence par une cellule dont l’ADN a accumulé des mutations dans les gènes qui commandent le cycle cellulaire ; les descendantes de cette cellule forment une tumeur. Une tumeur qui reste confinée est bénigne ; une tumeur dont les cellules envahissent le tissu voisin et voyagent par le sang ou la lymphe pour fonder ailleurs de nouvelles tumeurs (des métastases) est maligne.

Proposition 17.2 (Le cancer est une maladie du génome)

Les cellules d’une tumeur portent des mutations que les autres cellules de la personne n’ont pas : des mutations somatiques, apparues dans une cellule et héritées par ses descendantes. La tumeur est un clone, et elle évolue — les cellules qui se divisent plus vite ou qui survivent mieux prennent le dessus, et des mutations ultérieures ajoutent la capacité d’envahir et de se répandre.

Faits expérimentaux. Séquencer l’ADN des cellules d’une tumeur à côté de celui des cellules normales du patient révèle des milliers de différences, toutes présentes dans la tumeur, aucune dans le tissu sain ; ce sont les mêmes quelques gènes que l’on retrouve mutés de tumeur en tumeur. Chez une femme, toutes les cellules d’une tumeur portent le même de ses deux chromosomes X éteint — la signature d’une descendance à partir d’une cellule unique. Et les agents mutagènes sont cancérogènes : les agents qui élèvent le taux de mutation (Chapitre 13) élèvent le taux de cancer, avec des décennies de retard. ∎

Une coupe de tissu colorée : à gauche, des cellules ordonnées en couches régulières ; à droite, une masse désordonnée de cellules serrées, aux noyaux gros et irréguliers, qui poussent dans le tissu. La limite entre les deux est la limite de la tumeur.

17.2 Accélérateurs et freins

Proposition 17.3 (Deux sortes de gènes commandent le cycle)

La décision d’une cellule de se diviser est prise par des protéines qui agissent comme l’accélérateur et les freins d’un véhicule.

Les proto-oncogènes codent des protéines qui poussent la cellule dans le cycle quand un signal de croissance arrive — des récepteurs des signaux de croissance, et les relais qui portent le signal jusqu’au noyau. Une mutation qui laisse une telle protéine en activité permanente change le gène en oncogène : l’accélérateur est bloqué au plancher. Un seul allèle muté suffit.
Les gènes suppresseurs de tumeur codent des protéines qui arrêtent le cycle — aux points de contrôle avant S et avant la mitose — quand l’ADN est abîmé, et qui déclenchent la réparation ou, si les dégâts sont irréparables, l’autodestruction de la cellule. Une mutation qui inactive une telle protéine ôte un frein ; comme la cellule a deux allèles, il faut les perdre tous les deux.

Le suppresseur le mieux connu, la protéine p53, est inactivé dans la moitié de tous les cancers humains.

Démonstration. Admis à ce niveau. ∎

Les contrôles de la division. Les protéines des proto-oncogènes relaient les signaux de croissance et poussent la cellule dans le cycle (l’accélérateur) ; les protéines suppresseurs de tumeur l’arrêtent quand l’ADN est abîmé (le frein). Un oncogène est un accélérateur bloqué ; un suppresseur perdu est un frein ôté.

Exemple 17.4 (Deux gènes bien connus)

Un récepteur d’un signal de croissance siège dans la membrane de beaucoup de cellules ; une substitution dans son gène le fait émettre en continu, sans aucun signal extérieur — un oncogène retrouvé dans un tiers des cancers du côlon et du poumon. Le gène de p53, lui, est inactivé par des mutations de toutes les façons possibles : des substitutions qui en altèrent la forme, des délétions, un arrêt prématuré. Une cellule qui a perdu p53 ne s’arrête pas pour réparer son ADN avant de le copier, et elle accumule donc plus vite d’autres mutations : perdre ce frein accélère tout le processus.

17.3 Plusieurs étapes, de longues années

Proposition 17.5 (Le cancer est un processus à plusieurs étapes)

Une seule mutation ne fait pas un cancer. Il faut qu’une cellule en accumule plusieurs — typiquement un oncogène activé et deux suppresseurs ou plus perdus — et chaque mutation successive, en augmentant la prolifération du clone, augmente le nombre de cellules dans lesquelles la suivante peut survenir. La suite prend des années, voire des décennies, et c’est pourquoi l’incidence de la plupart des cancers monte fortement avec l’âge, et pourquoi l’effet d’un cancérogène apparaît vingt ou trente ans après l’exposition.

Faits expérimentaux. Dans le côlon, on peut voir les étapes : un petit polype bénin porteur d’une mutation d’un suppresseur ; un polype plus gros avec un oncogène en plus ; une tumeur invasive avec en outre la perte de p53 — une suite de quatre à six mutations sur dix à vingt ans, chaque étape se retrouvant dans les cellules de la suivante. L’incidence des cancers monte à peu près comme la puissance cinquième de l’âge, la courbe attendue si cinq ou six événements rares indépendants doivent tous survenir dans une même cellule. Les personnes qui héritent d’un allèle muté d’un gène suppresseur développent le cancer correspondant plus tôt et plus souvent, ayant déjà franchi une étape dans chacune de leurs cellules. ∎

L’évolution clonale. Chaque mutation qui accélère la division agrandit le clone dans lequel la mutation suivante peut survenir ; après plusieurs étapes de ce genre, au fil des ans, une lignée a perdu tous les contrôles. La tumeur est un emboîtement de clones, les plus récents à l’intérieur des plus anciens.

Incidence annuelle de tous les cancers en fonction de l’âge (chiffres arrondis, d’après les registres nationaux). La montée est bien plus raide que proportionnelle : de 35 à 70 ans l’âge double et l’incidence est multipliée par vingt, la signature de plusieurs événements rares qui doivent tous survenir dans une même cellule.

17.4 Ce qui abîme le génome

Définition 17.6 (Agent cancérogène)

Un agent cancérogène est un agent qui élève le risque de cancer. La plupart sont des agents mutagènes : les ultraviolets du soleil (cancers de la peau), les goudrons de la fumée de tabac (poumon, bouche, vessie), les rayonnements ionisants, les fibres d’amiante, l’alcool, certaines moisissures. D’autres agissent autrement : certains virus portent des gènes dont les protéines bloquent les freins de la cellule — les papillomavirus humains causent la quasi-totalité des cancers du col de l’utérus, les virus des hépatites de nombreux cancers du foie — et une inflammation chronique ou des hormones qui maintiennent un tissu en division augmentent le nombre de divisions au cours desquelles des mutations peuvent survenir.

Risque de cancer du poumon rapporté à celui d’un non-fumeur, en fonction du nombre de cigarettes fumées par jour pendant des décennies (chiffres arrondis, d’après des études au long cours). Le risque monte avec la dose, comme on l’attend d’un agent mutagène délivré aux poumons.

Exemple 17.7 (Le tabac)

La fumée porte quelque soixante-dix agents cancérogènes ; le benzopyrène, une fois activé par les enzymes des cellules elles-mêmes, se fixe sur les guanines et provoque des substitutions à ces positions. Le gène p53 d’une tumeur pulmonaire de fumeur porte typiquement une substitution de ce genre, à l’une des rares positions où le benzopyrène se fixe le plus volontiers — l’agent mutagène laisse sa signature dans la séquence. Le cancer du poumon était rare avant la cigarette ; le tabac en cause neuf cas sur dix, et arrêter divise le risque par deux en dix ans, parce que les cellules qui portaient les premières étapes sont peu à peu remplacées.

Proposition 17.8 (Prédisposition héréditaire)

Le cancer lui-même ne s’hérite pas — c’est une maladie de mutations somatiques — mais un allèle muté d’un gène suppresseur, si. Une personne qui hérite d’un allèle non fonctionnel d’un tel gène a franchi une étape dans chaque cellule de son corps ; une seule mutation somatique de l’autre allèle achève la perte dans n’importe quelle cellule, au lieu des deux qu’il faut chez les autres. Il en résulte un risque élevé des cancers correspondants, et plus tôt dans la vie : quelque 70 % des femmes porteuses d’un allèle muté d’un gène particulier du cancer du sein développent la maladie, contre 12 % dans la population générale.

Démonstration. Admis à ce niveau. ∎

17.5 Prévention, dépistage, traitement

Méthode 17.9 (Réduire le risque)

Comme la plupart des mutations à l’origine des cancers viennent d’expositions identifiables, et comme le processus prend des années, le cancer est largement évitable et détectable.

Éviter les agents mutagènes : pas de tabac (un tiers de tous les décès par cancer), peu d’alcool, protection solaire, aucun rayonnement inutile.
Vacciner contre les virus cancérogènes : le vaccin contre le papillomavirus prévient la quasi-totalité des cancers du col de l’utérus lorsqu’il est administré avant l’exposition.
Dépister : trouver la tumeur au stade du polype — frottis du col, coloscopie, mammographie — quand son ablation est simple et curative.
Connaître sa famille : une prédisposition héréditaire appelle une surveillance plus précoce et plus étroite.

Exemple 17.10 (Les traitements et leurs cibles)

La chirurgie retire une tumeur qui ne s’est pas répandue. La radiothérapie casse au-delà de toute réparation l’ADN des cellules placées dans le faisceau, en tuant de préférence les cellules en division. La chimiothérapie emploie des médicaments qui bloquent la réplication ou le fuseau (Chapitre 12) : les cellules tumorales, qui se divisent sans cesse, meurent plus vite que les cellules normales — mais les tissus normaux à division rapide (moelle osseuse, paroi intestinale, racines des cheveux) souffrent aussi, et c’est de là que viennent les effets secondaires. Des traitements plus récents visent la protéine mutée propre à une tumeur, ou lâchent le système immunitaire sur elle.

Remarque 17.11 (Pourquoi nous en portons tous les débuts)

Tout adulte porte des clones de cellules à mutations liées au cancer — dans la peau, l’intestin, le sang — qui ne deviennent jamais des cancers : les freins restants tiennent, le système immunitaire élimine les pires, et la personne meurt d’autre chose avant. Le cancer est l’issue occasionnelle d’un processus qui tourne chez tout le monde ; le but de la prévention est de maintenir le nombre d’étapes franchies, dans une même cellule, en dessous du nombre requis.

17.6 Exercices

Exercice 17.1 ★

Définir le cancer, la tumeur et la métastase.

Solution

Solution de Exercice 17.1.

Cancer : des cellules qui se divisent sans les contrôles normaux et envahissent le tissu voisin. Tumeur : la masse formée par un tel clone. Métastase : une nouvelle tumeur fondée ailleurs par des cellules qui ont voyagé par le sang ou la lymphe.

Exercice 17.2 ★

Qu’est-ce qu’un proto-oncogène, et que devient-il une fois muté ? Pourquoi un seul allèle muté suffit-il ?

Solution

Solution de Exercice 17.2.

Un gène dont la protéine relaie les signaux de croissance et pousse la cellule dans le cycle ; muté de sorte que la protéine soit constamment active, il devient un oncogène. Un accélérateur bloqué entraîne la cellule quoi que fasse l’autre allèle.

Exercice 17.3 ★

Que fait une protéine suppresseur de tumeur comme p53 ? Pourquoi faut-il perdre les deux allèles ?

Solution

Solution de Exercice 17.3.

Elle arrête le cycle quand l’ADN est abîmé et déclenche la réparation ou l’autodestruction. Un seul allèle fonctionnel fabrique encore assez de protéine pour freiner ; seule la perte des deux ôte le frein.

Exercice 17.4 ★

Nommer quatre agents cancérogènes et, pour deux d’entre eux, le cancer qu’ils causent.

Solution

Solution de Exercice 17.4.

Le rayonnement ultraviolet (cancers de la peau), les goudrons du tabac (cancer du poumon), les rayonnements ionisants, l’amiante, l’alcool, le papillomavirus (cancer du col de l’utérus).

Exercice 17.5 ★

Pourquoi dit-on qu’un cancer est un clone ?

Solution

Solution de Exercice 17.5.

Toutes ses cellules descendent d’une cellule où la première mutation est survenue ; elles partagent cette mutation et celles qui ont suivi, ainsi que des marques comme le même chromosome X inactif.

Exercice 17.6 ★★

D’après la figure des âges, lire l’incidence à 40 et à 80 ans, et calculer le facteur. Comparer au facteur 2 sur l’âge.

Solution

Solution de Exercice 17.6.

Environ 200 à 40 ans et 2700 à 80 ans : un facteur 13 pour un facteur 2 sur l’âge — plusieurs événements qui se multiplient, et non une cause unique proportionnelle.

Exercice 17.7 ★★

D’après la figure du tabac, donner le risque relatif à 10 et à 20 cigarettes par jour. Si le risque d’un non-fumeur sur toute sa vie est de 1 %, quel est celui d’un fumeur de 20 par jour ?

Solution

Solution de Exercice 17.7.

Environ 10 et 17. Un fumeur de 20 par jour : $17 \times 1\% = 17\%$ , soit un sur six.

Exercice 17.8 ★★

Expliquer pourquoi une cellule qui a perdu p53 accumule d’autres mutations plus vite qu’une cellule normale.

Solution

Solution de Exercice 17.8.

Sans p53, la cellule ne marque plus de pause pour réparer son ADN abîmé avant la réplication, et ne se détruit plus quand les dégâts sont graves : les lésions sont copiées en mutations à chaque division, et des cellules au génome bouleversé survivent.

Exercice 17.9 ★★

Une femme hérite d’un allèle muté d’un gène suppresseur du cancer du sein. Expliquer, en termes d’« étapes », pourquoi son risque est élevé et ses cancers précoces ; et pourquoi ses sœurs ont une chance sur deux d’être dans le même cas.

Solution

Solution de Exercice 17.9.

Chaque cellule de son corps est déjà privée d’un allèle ; une seule mutation somatique de l’autre achève la perte, au lieu de deux mutations indépendantes. Une étape étant franchie dès la naissance, les étapes restantes sont atteintes plus tôt et dans un plus grand nombre de cellules. Ses sœurs héritent l’allèle du même parent avec une probabilité de $1/2$ .

Exercice 17.10 ★★

Pourquoi les médicaments de chimiothérapie provoquent-ils une chute des cheveux, des nausées et une baisse des globules blancs ?

Solution

Solution de Exercice 17.10.

Les médicaments tuent les cellules en division sans discernement : les cellules des racines des cheveux, la paroi intestinale et la moelle osseuse se divisent vite et sont frappées en même temps que la tumeur — d’où la chute des cheveux, les nausées et le manque de globules blancs.

Exercice 17.11 ★★

Un fumeur qui arrête à 40 ans a, à 60 ans, la moitié du risque de cancer du poumon de celui qui a continué. Expliquer avec le modèle à plusieurs étapes pourquoi le risque baisse sans revenir à celui d’un non-fumeur.

Solution

Solution de Exercice 17.11.

Arrêter met fin à l’apport de mutations nouvelles, et les cellules de la paroi sont peu à peu remplacées, ce qui élimine bien des clones porteurs des premières étapes. Mais certains clones à plusieurs étapes persistent, et les mutations déjà présentes ne s’effacent pas ; le risque reste au-dessus de celui d’un non-fumeur.

Exercice 17.12 ★★★

Supposons qu’un cancer exige 3 mutations précises, chacune survenant avec une probabilité de $10^{-7}$ par division cellulaire. Les cellules souches d’un tissu se divisent $10^{12}$ fois au cours d’une vie. Estimer le nombre attendu de cellules qui acquièrent la première mutation ; expliquer pourquoi le produit naïf $10^{-21}$ pour les trois est bien trop faible, en utilisant l’expansion clonale.

Solution

Solution de Exercice 17.12.

$10^{12} \times 10^{-7} = 10^5$ cellules acquièrent la première mutation. Chacune fonde un clone qui peut se diviser des milliers de fois, si bien que la deuxième mutation n’est pas cherchée dans une cellule mais dans toutes les divisions du clone, et de même pour la troisième : les étapes multiplient la cible, et la probabilité réelle est de très nombreux ordres de grandeur au-dessus de $10^{-21}$ .

Exercice 17.13 ★★★

Un papillomavirus porte un gène dont la protéine se fixe sur p53 et l’inactive. Expliquer comment le virus cause un cancer sans muter aucun gène humain, pourquoi le vaccin le prévient, et pourquoi il importe de vacciner avant l’exposition.

Solution

Solution de Exercice 17.13.

La protéine virale ôte le frein sans toucher au gène : la cellule infectée se comporte comme si p53 était perdue et accumule les mutations qui achèvent le processus. Le vaccin fait détruire le virus par le système immunitaire avant qu’il n’infecte le col ; une fois les cellules infectées et transformées, le vaccin ne sert plus — d’où la vaccination au début de l’adolescence.

Exercice 17.14 ★★★

Le dépistage du cancer du côlon par coloscopie tous les dix ans à partir de 50 ans permet de retirer les polypes trouvés. À l’aide du modèle à plusieurs étapes, expliquer pourquoi cela prévient le cancer au lieu de seulement le détecter, et pourquoi dix ans est un intervalle raisonnable.

Solution

Solution de Exercice 17.14.

Un polype est un clone qui a franchi une ou deux étapes ; le retirer supprime les cellules dans lesquelles les étapes restantes pourraient survenir, si bien que le cancer ne se forme jamais. Comme la suite polype–cancer prend dix à vingt ans, un intervalle de dix ans attrape la plupart des polypes avant qu’ils ne l’achèvent.

Exercice 17.15 ★★★

« Le cancer est une maladie de la vieillesse, il n’y a donc rien à faire. » Discuter en un paragraphe avec la courbe des âges, le délai des agents cancérogènes, la part des cancers attribuables à des expositions connues, et le dépistage.

Solution

Solution de Exercice 17.15.

L’incidence monte avec l’âge parce que les étapes prennent des décennies, mais ces étapes sont franchies au cours de la vie, en grande partie sous l’effet d’expositions — le tabac à lui seul rend compte d’un tiers des décès par cancer, et les infections, l’alcool, le soleil et l’alimentation d’une bonne part du reste. Supprimer une exposition à tout âge réduit les mutations encore à venir ; le dépistage supprime des clones avant la dernière étape. La vieillesse est le moment où la note est présentée, non celui où elle est écrite.

17.7 Problème : la signature dans le gène

Problème 17.1

Problème du week-end — une tumeur du poumon séquencée : les mutations comptées, la signature du fumeur lue, les années reconstituées, et le risque que porte une cigarette

Une tumeur du poumon et du tissu sain d’un même patient, fumeur de 20 cigarettes par jour depuis 35 ans, sont séquencés. La tumeur porte $5000$ substitutions somatiques absentes du tissu sain ; 75 % d’entre elles remplacent un G par un T, le changement que provoque le benzopyrène. Parmi elles : une dans le gène p53, créant un arrêt prématuré, sur un allèle ; l’autre allèle de p53 est délété ; et une dans le gène d’un récepteur de signal de croissance, qui rend la protéine constamment active.

Partie I — Lire la séquence.

Pourquoi qualifie-t-on de somatiques les $5000$ substitutions ? Où les trouverait-on si elles étaient germinales ?
Dans la tumeur d’un non-fumeur, les substitutions sont de toutes sortes en proportions à peu près égales. Que vous apprennent les 75 % de changements G en T ?
Classer la mutation de p53 (avec le vocabulaire du Chapitre 14) et dire son effet sur la protéine.
Expliquer pourquoi les deux allèles de p53 ont dû être perdus, alors qu’un seul allèle muté du gène du récepteur a suffi.
Lequel des deux gènes est un accélérateur et lequel un frein ?

Partie II — Les années.

Le patient a fumé environ $20 \times 365 \times 35$ cigarettes. Calculer ce nombre.
Si chaque cigarette produit en moyenne une substitution durable dans chacune des cellules de la paroi pulmonaire, combien de substitutions une cellule porterait-elle après 35 ans ? Comparer aux $5000$ trouvées.
Les mutations de la tumeur ne sont pas toutes dans les mêmes cellules : celles de p53 et du récepteur sont dans chaque cellule tumorale, les milliers d’autres seulement dans des sous-ensembles. Que cela dit-il du moment où les deux mutations clés sont survenues ?
La tumeur mesure $3\,\mathrm{cm}$ , soit environ $10^{10}$ cellules, et les cellules tumorales doublent tous les 100 jours. Combien de doublements à partir d’une cellule, et combien d’années au minimum ?
Combiner les questions 8 et 9 : à peu près à quel moment des 35 ans la dernière des mutations clés est-elle survenue ?

Partie III — Le risque d’une cigarette.

D’après la figure du tabac, le risque relatif du patient valait environ 17. Si 1 % des non-fumeurs développent un cancer du poumon, quelle fraction des fumeurs comme lui le développe ?
Sur 100 fumeurs de ce genre, combien de cancers sont attribuables au tabac ?
S’il avait arrêté à 40 ans (après 20 ans), son risque aurait valu environ le tiers de celui du fumeur qui continue. Expliquer, avec le modèle à plusieurs étapes et le renouvellement de la paroi pulmonaire, pourquoi le risque baisse après l’arrêt.
Pourquoi le cancer d’un fumeur, quand il vient, vient-il d’ordinaire après trente ans et non après cinq ?
Un élève soutient que, puisqu’une cigarette ne cause « qu’une mutation par cellule », elle est inoffensive. Lui répondre avec l’arithmétique de la question 7 et le nombre de cellules.

Partie IV — La prévention et la population. Dans un pays de 60 millions d’habitants, 25 % des adultes fument ; le cancer du poumon tue $30\,000$ personnes par an, dont 90 % de fumeurs.

Calculer les décès annuels par cancer du poumon chez les fumeurs et chez les non-fumeurs, et le taux de décès pour 100 000 dans chaque groupe (on prendra 45 millions d’adultes).
De quel facteur le taux est-il plus élevé chez les fumeurs ? Comparer au risque relatif de la figure et commenter.
Si le tabac disparaissait aujourd’hui, que deviendrait à long terme le nombre annuel de décès par cancer du poumon ? Pourquoi pas immédiatement ?
Un dépistage par scanner à faible dose trouve les tumeurs plus tôt et abaisse d’environ 20 % les décès chez les gros fumeurs. Comparer, en décès évités par an, le dépistage de tous les fumeurs et l’arrêt du tabac.
Énoncer le résultat : ce que la signature G en T a prouvé de l’origine des mutations de la tumeur, les trois événements génétiques qui ont fait le cancer, et l’unique décision qui l’aurait évité.

Solution

Solution de Problème 17.1.

1. Elles sont présentes dans la tumeur et absentes des autres cellules du patient : elles sont donc apparues dans une cellule du corps. Des mutations germinales seraient dans chaque cellule, tissu sain compris.

2. Que la plupart des mutations de la tumeur ont été causées par le benzopyrène — l’agent mutagène de la fumée de tabac y a laissé sa signature.

3. Une mutation non-sens : un codon d’arrêt prématuré tronque p53, qui ne peut plus fonctionner.

4. p53 est un frein : un allèle fonctionnel freine encore, et il a donc fallu perdre les deux (l’un muté, l’autre délété). Le récepteur est un accélérateur : une seule protéine constamment active entraîne la cellule quoi que fasse l’autre allèle.

5. Le gène du récepteur est l’accélérateur (proto-oncogène devenu oncogène) ; p53 est le frein (suppresseur de tumeur).

6. $20 \times 365 \times 35 \approx 255\,000$ cigarettes.

7. Environ $255\,000$ substitutions par cellule — cinquante fois les 5000 trouvées. La plupart des lésions sont réparées, et les cellules trop mutées meurent ; 5000, c’est la fraction qui a survécu.

8. Elles sont survenues tôt, dans la cellule fondatrice ou ses premières descendantes, si bien que chaque cellule tumorale en a hérité ; les autres sont apparues plus tard, dans des sous-clones.

9. $10^{10} \approx 2^{33}$ : 33 doublements, à 100 jours chacun, soit environ 9 ans.

10. Si la tumeur a mis 9 ans ou plus à croître à partir de sa cellule fondatrice, la dernière mutation clé est survenue vers la 25^e année des 35 ans de tabagisme, ou plus tôt.

11. $17 \times 1\% = 17\%$ .

12. 17 cancers, dont 1 serait survenu de toute façon : 16 sur 100 sont attribuables au tabac.

13. Aucune mutation nouvelle ne s’ajoute ; la paroi se renouvelle et bien des clones porteurs des premières étapes sont éliminés et remplacés au fil des ans ; les clones restants ont moins d’étapes qu’ils n’en auraient acquises en continuant.

14. Plusieurs mutations rares doivent s’accumuler dans une même lignée, et la lignée doit ensuite atteindre une taille détectable : chaque étape prend des années, et leur somme fait des décennies.

15. Une mutation par cellule et par cigarette, dans quelque $10^9$ cellules de la paroi, sur $255\,000$ cigarettes, cela fait $10^{14}$ mutations réparties dans le poumon ; quelques-unes toucheront p53 ou un proto-oncogène dans une cellule qui porte déjà une autre étape. C’est le nombre d’essais qui rend l’improbable certain.

16. Fumeurs : $27\,000$ décès pour $11.25 \times 10^{6}$ personnes, soit environ 240 pour 100 000 ; non-fumeurs : 3000 pour $33.75 \times 10^{6}$ , soit environ 9 pour 100 000.

17. Environ 27 fois — du même ordre que les 17 à 25 de la figure pour les gros fumeurs ; le chiffre de population mêle petits et gros fumeurs et anciens fumeurs.

18. Environ 3000 par an, la part des non-fumeurs. Pas immédiatement : les mutations déjà présentes chez les fumeurs actuels et anciens produiront des cancers encore vingt ou trente ans.

19. Dépister tous les fumeurs épargne environ 20 % de $27\,000$ , soit quelque 5000 décès par an ; arrêter de fumer en préviendrait à terme environ $24\,000$ — cinq fois plus.

20. La signature G en T a prouvé que les mutations de la tumeur venaient de la fumée de tabac ; le cancer a été fait par un oncogène activé et les deux allèles de p53 perdus ; ne pas fumer l’aurait évité.

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