Biologi Sekolah Menengah Atas · Grades 10–12

17Kerusakan Genom dan Kanker

Di bawah mikroskop, sepotong lapisan usus yang sehat adalah gambaran ketertiban: sel dalam lapisan yang rapi, masing-masing dengan inti sel yang sederhana, membelah pada dasar lapisannya dan mati pada puncaknya, seirama. Beberapa milimeter darinya, dalam potongan yang sama, sebidang sel telah melanggar barisan: berjejal, bentuknya ganjil, dengan inti sel gelap yang besar, membelah di mana saja dan mendesak ke dalam jaringan di bawahnya. Tiap sel bidang itu berasal dari satu sel yang, beberapa tahun sebelumnya, memperoleh mutasi yang membiarkannya membelah ketika ia tidak seharusnya — lalu, sepanjang beberapa tahun, beberapa mutasi lagi. Bab ini membahas bagaimana kendali daur selnya gagal, apa yang merusaknya, dan apa yang dapat diperbuat sebelum dan sesudahnya.

17.1 Membelah ketika seharusnya tidak

Definisi 17.1 (Kanker)

Sebuah kanker adalah populasi sel yang membelah tanpa kendali yang membatasi pembelahan sel yang normal, dan yang menyerbu jaringan di sekelilingnya. Ia bermula dengan satu sel yang DNA-nya telah menumpuk mutasi pada gen yang mengendalikan daur selnya; keturunan sel itu membentuk sebuah tumor. Tumor yang tetap terbatas bersifat jinak; tumor yang selnya menyerbu jaringan tetangganya dan berjalan lewat darah atau getah bening untuk mendirikan tumor baru di tempat lain (metastasis) bersifat ganas.

Proposisi 17.2 (Kanker adalah penyakit genom)

Sel sebuah tumor membawa mutasi yang tidak dibawa sel lain pemiliknya: mutasi somatik, yang muncul dalam satu sel dan diwarisi keturunannya. Tumornya adalah sebuah klon, dan ia berkembang — sel yang membelah lebih cepat atau bertahan lebih baik mengambil alih, dan mutasi yang belakangan menambahkan kemampuan menyerbu dan menyebar.

Bukti percobaan. Membaca urutan DNA sel tumor di samping DNA sel normal pasiennya menemukan ribuan beda, yang semuanya hadir dalam tumornya, tidak satu pun dalam jaringan yang sehat; gen yang sama dan sedikit jumlahnya ditemukan bermutasi pada tumor demi tumor. Tiap sel tumor seorang perempuan membawa satu kromosom X yang sama dari kedua kromosom X-nya dalam keadaan padam — yaitu tanda keturunan dari satu sel. Dan mutagen bersifat karsinogen: perantara yang menaikkan laju mutasi (Bab 13) menaikkan laju kankernya, dengan tunda puluhan tahun. ∎

Sebuah irisan jaringan yang diwarnai: di kiri, sel yang tertib dalam lapisan yang rapi; di kanan, gumpalan sel berjejal yang kacau dengan inti sel besar yang tak beraturan yang mendesak ke dalam jaringannya. Batas antara keduanya adalah batas tumornya.

17.2 Pedal gas dan rem

Proposisi 17.3 (Dua macam gen mengendalikan daurnya)

Keputusan sebuah sel untuk membelah diambil oleh protein yang bekerja seperti pedal gas dan rem sebuah kendaraan.

Proto-onkogen menyandikan protein yang mendorong selnya masuk ke daurnya ketika isyarat pertumbuhan tiba — reseptor bagi isyarat pertumbuhan, dan penerus yang membawa isyaratnya ke inti selnya. Mutasi yang membuat protein semacam itu aktif terus-menerus mengubah gennya menjadi onkogen: pedal gasnya terjepit turun. Satu alel mutan sudah cukup.
Gen penekan tumor menyandikan protein yang menghentikan daurnya — pada pos pemeriksaan sebelum S dan sebelum mitosis — ketika DNA-nya rusak, dan yang memicu perbaikan atau, jika kerusakannya melampaui perbaikan, pemusnahan diri selnya. Mutasi yang menonaktifkan protein semacam itu menyingkirkan sebuah rem; karena selnya punya dua alel, keduanya harus hilang.

Penekan yang paling terkenal, yaitu protein p53, dinonaktifkan pada separuh seluruh kanker manusia.

Bukti. Diterima tanpa bukti pada tingkat ini. ∎

Kendali pembelahannya. Protein proto-onkogen meneruskan isyarat pertumbuhan dan mendorong selnya masuk ke daurnya (pedal gas); protein penekan tumor menghentikannya ketika DNA-nya rusak (rem). Onkogen adalah pedal gas yang terjepit turun; penekan yang hilang adalah rem yang tersingkir.

Contoh 17.4 (Dua gen yang lazim dikenal)

Sebuah reseptor bagi isyarat pertumbuhan duduk pada membran banyak sel; satu substitusi pada gennya membuatnya mengisyaratkan terus-menerus, tanpa isyarat apa pun dari luar — yaitu onkogen yang ditemukan pada sepertiga kanker usus besar dan paru-paru. Gen p53, sebaliknya, dinonaktifkan oleh mutasi dengan segala cara yang mungkin: substitusi yang mengubah bentuknya, delesi, sebuah henti yang terlalu dini. Sel yang telah kehilangan p53 tidak berhenti untuk memperbaiki DNA-nya sebelum menyalinnya, sehingga ia menumpuk mutasi berikutnya lebih cepat: kehilangan rem itu mempercepat seluruh prosesnya.

17.3 Beberapa langkah, bertahun-tahun

Proposisi 17.5 (Kanker adalah proses banyak langkah)

Satu mutasi tidak membuat sebuah kanker. Sebuah sel harus menumpuk beberapa mutasi — lazimnya sebuah onkogen yang diaktifkan dan dua penekan atau lebih yang hilang — dan tiap mutasi berikutnya, dengan menaikkan pembiakan klonnya, menaikkan jumlah sel tempat mutasi berikutnya dapat terjadi. Runtunannya memakan waktu bertahun-tahun sampai puluhan tahun, dan itulah sebabnya kejadian sebagian besar kanker naik tajam seiring umur, dan sebabnya pengaruh sebuah karsinogen muncul dua puluh atau tiga puluh tahun setelah paparannya.

Bukti percobaan. Pada usus besar, tahapnya dapat terlihat: polip jinak yang kecil yang membawa satu mutasi penekan; polip yang lebih besar dengan tambahan sebuah onkogen; tumor yang menyerbu dengan p53 yang juga sudah hilang — yaitu runtunan sekitar empat sampai enam mutasi sepanjang sepuluh sampai dua puluh tahun, dengan tiap tahapnya ditemukan dalam sel tahap berikutnya. Kejadian kanker naik kira-kira sebagai pangkat lima umurnya, yaitu lengkung yang diharapkan jika sekitar lima atau enam peristiwa langka yang saling bebas harus terjadi semuanya dalam satu sel. Orang yang mewarisi satu alel mutan sebuah gen penekan mengidap kanker yang sepadan lebih awal dan lebih sering, karena satu langkahnya sudah terambil dalam setiap selnya. ∎

Perkembangan klonal. Tiap mutasi yang mempercepat pembelahannya memperbesar klon tempat mutasi berikutnya dapat terjadi; setelah beberapa langkah semacam itu, sepanjang bertahun-tahun, satu garis keturunan telah kehilangan setiap kendalinya. Tumornya adalah sarang klon, dengan yang paling akhir berada di dalam yang lebih tua.

Kejadian seluruh kanker tiap tahun terhadap umur (dibulatkan dari daftar nasional). Kenaikannya jauh lebih tajam daripada sebanding: dari 35 ke 70 umurnya berlipat dua dan kejadiannya naik dua puluh kali lipat, yaitu tanda khas beberapa peristiwa langka yang harus terjadi semuanya dalam satu sel.

17.4 Apa yang merusak genomnya

Definisi 17.6 (Karsinogen)

Sebuah karsinogen adalah perantara yang menaikkan risiko kanker. Sebagian besarnya bersifat mutagen: ultraviolet cahaya matahari (kanker kulit), tar asap tembakau (paru-paru, mulut, kandung kemih), radiasi pengion, serat asbes, alkohol, beberapa kapang. Sebagian bekerja dengan cara lain: virus tertentu membawa gen yang menjepit rem selnya — papilomavirus manusia menyebabkan hampir seluruh kanker leher rahim, virus hepatitis banyak kanker hati — dan peradangan menahun atau hormon yang menjaga sebuah jaringan tetap membelah menaikkan jumlah pembelahan tempat mutasi dapat terjadi.

Risiko kanker paru-paru nisbi terhadap orang yang tidak merokok, terhadap jumlah rokok yang diisap tiap hari selama puluhan tahun (dibulatkan dari penelitian jangka panjang). Risikonya naik seiring dosisnya, seperti yang diharapkan dari mutagen yang diantarkan ke paru-paru.

Contoh 17.7 (Tembakau)

Asapnya membawa sekitar tujuh puluh karsinogen; benzopiren, setelah diaktifkan enzim selnya sendiri, menempel pada guanin dan menyebabkan substitusi pada kedudukan itu. Gen p53 sebuah tumor paru-paru perokok lazimnya membawa persis substitusi semacam itu, pada salah satu dari beberapa kedudukan yang benzopirennya paling mudah mengikat — mutagen itu meninggalkan tanda tangannya dalam urutannya. Kanker paru-paru merupakan hal yang langka sebelum ada rokok; merokok menyebabkan sembilan kasus dari sepuluh, dan berhenti membagi dua risikonya dalam sepuluh tahun, karena sel yang membawa langkah awalnya berangsur digantikan.

Proposisi 17.8 (Kecenderungan yang diwariskan)

Kankernya sendiri tidak diwariskan — ia adalah penyakit mutasi somatik — tetapi alel mutan sebuah gen penekan dapat diwariskan. Orang yang mewarisi satu alel gen semacam itu yang tidak bekerja telah mengambil satu langkah dalam setiap sel tubuhnya; satu mutasi somatik pada alel yang lain merampungkan kehilangannya dalam sel mana pun, alih-alih dua mutasi yang dituntut pada orang lain. Hasilnya adalah risiko yang tinggi bagi kanker yang sepadan, lebih awal dalam hidupnya: sekitar 70% perempuan yang membawa alel mutan sebuah gen kanker payudara tertentu mengidap penyakitnya, berhadapan dengan 12% pada umumnya.

Bukti. Diterima tanpa bukti pada tingkat ini. ∎

17.5 Pencegahan, pengenalan, pengobatan

Metode 17.9 (Menurunkan risikonya)

Karena sebagian besar mutasi di balik kanker berasal dari paparan yang dapat dikenali, dan karena prosesnya memakan bertahun-tahun, kanker sebagian besar dapat dicegah dan dikenali.

Jauhi mutagennya: tanpa tembakau (sepertiga seluruh kematian kanker), sedikit alkohol, perlindungan dari matahari, tanpa radiasi yang tidak perlu.
Vaksinasi terhadap virus penyebab kanker: vaksin papilomavirus mencegah hampir seluruh kanker leher rahim jika diberikan sebelum paparannya.
Penapisan: temukan tumornya pada tahap polip — uji apus leher rahim, kolonoskopi, mamografi — ketika menyingkirkannya masih sederhana dan menyembuhkan.
Kenali keluarganya: kecenderungan yang diwariskan menuntut pengawasan yang lebih awal dan lebih ketat.

Contoh 17.10 (Pengobatan dan apa yang disasarnya)

Pembedahan menyingkirkan tumor yang belum menyebar. Radioterapi memutus DNA sel dalam berkasnya melampaui perbaikan, sehingga membunuh sel yang membelah lebih dahulu. Kemoterapi memakai obat yang menghalangi replikasi atau gelendongnya (Bab 12): sel tumor, yang membelah terus-menerus, mati lebih cepat daripada sel normal — tetapi jaringan normal yang cepat membelah (sumsum tulang, lapisan usus, akar rambut) ikut menderita, dan dari sanalah efek sampingnya datang. Pengobatan yang lebih baru menyasar protein mutan tertentu sebuah tumor, atau melepaskan sistem kekebalan kepadanya.

Catatan 17.11 (Mengapa kita semua membawa awalnya)

Tiap orang dewasa membawa klon sel dengan mutasi yang berkaitan dengan kanker — pada kulit, usus, darahnya — yang tidak pernah menjadi kanker: rem yang tersisa masih menahan, sistem kekebalannya menyingkirkan yang terburuk, dan orangnya meninggal karena hal lain lebih dahulu. Kanker adalah hasil sesekali sebuah proses yang berjalan pada setiap orang; tujuan pencegahannya adalah menjaga jumlah langkah yang terambil, dalam satu sel mana pun, di bawah jumlah yang diperlukan.

17.6 Latihan

Latihan 17.1 ★

Rumuskan kanker, tumor dan metastasis.

Solusi

Solusi Latihan 17.1.

Kanker: sel yang membelah tanpa kendali yang normal dan menyerbu jaringan tetangganya. Tumor: gumpalan yang dibentuk klon semacam itu. Metastasis: tumor baru yang didirikan di tempat lain oleh sel yang berjalan lewat darah atau getah bening.

Latihan 17.2 ★

Apa itu proto-onkogen, dan ia menjadi apa ketika bermutasi? Mengapa satu alel mutan sudah cukup?

Solusi

Solusi Latihan 17.2.

Gen yang proteinnya meneruskan isyarat pertumbuhan dan mendorong selnya masuk ke daurnya; setelah bermutasi sehingga proteinnya aktif terus-menerus, ia menjadi onkogen. Satu pedal gas yang terjepit menjalankan selnya apa pun yang diperbuat alel yang lain.

Latihan 17.3 ★

Apa kerja protein penekan tumor seperti p53? Mengapa kedua alelnya harus hilang?

Solusi

Solusi Latihan 17.3.

Ia menghentikan daurnya ketika DNA-nya rusak dan memicu perbaikan atau pemusnahan diri. Satu alel yang bekerja tetap membuat cukup protein untuk mengerem; hanya hilangnya keduanya yang menyingkirkan remnya.

Latihan 17.4 ★

Sebutkan empat karsinogen dan, untuk dua di antaranya, kanker yang disebabkannya.

Solusi

Solusi Latihan 17.4.

Cahaya ultraviolet (kanker kulit), tar tembakau (kanker paru-paru), radiasi pengion, asbes, alkohol, dan papilomavirus (kanker leher rahim).

Latihan 17.5 ★

Mengapa sebuah kanker dilukiskan sebagai sebuah klon?

Solusi

Solusi Latihan 17.5.

Seluruh selnya berasal dari satu sel tempat mutasi pertamanya terjadi; selnya berbagi mutasi itu dan mutasi yang menyusulnya, serta penanda seperti kromosom X tak aktif yang sama.

Latihan 17.6 ★★

Dari gambar umurnya, bacalah kejadiannya pada umur 40 dan pada umur 80, lalu hitung faktornya. Bandingkan dengan faktor 2 pada umurnya.

Solusi

Solusi Latihan 17.6.

Sekitar 200 pada umur 40 dan 2700 pada umur 80: faktor 13 bagi faktor 2 pada umurnya — yaitu beberapa peristiwa yang saling mengalikan, bukan satu sebab yang sebanding.

Latihan 17.7 ★★

Dari gambar tembakaunya, berikan risiko nisbi pada 10 dan pada 20 batang rokok sehari. Jika risiko seumur hidup orang yang tidak merokok 1%, berapa risiko perokok 20 batang sehari?

Solusi

Solusi Latihan 17.7.

Sekitar 10 dan 17. Perokok 20 batang sehari: $17 \times 1\% = 17\%$ , yaitu satu dari enam.

Latihan 17.8 ★★

Jelaskan mengapa sel yang telah kehilangan p53 menumpuk mutasi berikutnya lebih cepat daripada sel yang normal.

Solusi

Solusi Latihan 17.8.

Tanpa p53, selnya tidak lagi berhenti untuk memperbaiki DNA yang rusak sebelum replikasi, dan tidak pula memusnahkan dirinya ketika kerusakannya parah: lesinya disalin menjadi mutasi pada tiap pembelahannya, dan sel dengan genom yang kacau tetap bertahan.

Latihan 17.9 ★★

Seorang perempuan mewarisi satu alel mutan sebuah gen penekan kanker payudara. Jelaskan, dalam istilah “langkah”, mengapa risikonya tinggi dan kankernya datang lebih awal; dan mengapa saudara perempuannya punya peluang satu dari dua mengalami hal yang sama.

Solusi

Solusi Latihan 17.9.

Setiap sel tubuhnya sudah kehilangan satu alel; satu mutasi somatik pada alel yang lain merampungkan kehilangannya, alih-alih dua mutasi yang saling bebas. Dengan satu langkah yang sudah terambil sejak lahir, langkah selebihnya tercapai lebih cepat dan pada lebih banyak sel. Saudara perempuannya mewarisi alel itu dari orang tua yang sama dengan peluang $1/2$ .

Latihan 17.10 ★★

Mengapa obat kemoterapi menyebabkan rambut rontok, mual dan turunnya sel darah putih?

Solusi

Solusi Latihan 17.10.

Obatnya membunuh sel yang membelah tanpa pandang bulu: sel akar rambut, lapisan usus dan sumsum tulangnya cepat membelah dan ikut terkena bersama tumornya — karena itulah rambutnya rontok, mualnya datang, dan sel putihnya berkurang.

Latihan 17.11 ★★

Perokok yang berhenti pada umur 40 punya, pada umur 60, separuh risiko kanker paru-paru perokok yang terus merokok. Jelaskan dengan model banyak langkahnya mengapa risikonya turun tetapi tidak kembali ke risiko orang yang tidak merokok.

Solusi

Solusi Latihan 17.11.

Berhenti mengakhiri pasokan mutasi yang baru, dan sel lapisannya berangsur digantikan, sehingga banyak klon yang membawa langkah awalnya tersingkir. Tetapi sebagian klon dengan beberapa langkah tetap bertahan, dan mutasi yang sudah ada tidak terhapus; risikonya tetap di atas risiko orang yang tidak merokok.

Latihan 17.12 ★★★

Andaikan sebuah kanker menuntut 3 mutasi tertentu, yang masing-masing terjadi dengan peluang $10^{-7}$ tiap pembelahan sel. Sel punca sebuah jaringan membelah $10^{12}$ kali sepanjang satu kehidupan. Perkirakan jumlah sel yang diharapkan memperoleh mutasi pertamanya; jelaskan mengapa hasil kali naif $10^{-21}$ bagi ketiganya jauh terlalu rendah, dengan memakai pemekaran klonalnya.

Solusi

Solusi Latihan 17.12.

$10^{12} \times 10^{-7} = 10^5$ sel memperoleh mutasi pertamanya. Masing-masing mendirikan klon yang dapat membelah ribuan kali, sehingga mutasi keduanya dicari bukan dalam satu sel melainkan dalam seluruh pembelahan klonnya, dan begitu pula yang ketiga: langkahnya melipatgandakan sasarannya, dan peluang yang sebenarnya berorde jauh di atas $10^{-21}$ .

Latihan 17.13 ★★★

Sebuah papilomavirus membawa gen yang proteinnya mengikat dan menonaktifkan p53. Jelaskan bagaimana virusnya menyebabkan kanker tanpa memutasi satu pun gen manusia, mengapa vaksinnya mencegahnya, dan mengapa memberi vaksin sebelum paparannya menentukan.

Solusi

Solusi Latihan 17.13.

Protein virusnya menyingkirkan remnya tanpa menyentuh gennya: sel yang terinfeksi berperilaku seolah-olah p53-nya hilang dan menumpuk mutasi yang merampungkan prosesnya. Vaksinnya membuat sistem kekebalannya memusnahkan virusnya sebelum virus itu menginfeksi leher rahimnya; begitu selnya terinfeksi dan berubah, vaksinnya tidak lagi menolong — karena itulah vaksinasinya diberikan pada awal masa remaja.

Latihan 17.14 ★★★

Penapisan kanker usus besar lewat kolonoskopi tiap sepuluh tahun sejak umur 50 menyingkirkan polip yang ditemukan. Dengan model banyak langkahnya, jelaskan mengapa hal ini mencegah kanker alih-alih hanya mengenalinya, dan mengapa sepuluh tahun menjadi selang yang masuk akal.

Solusi

Solusi Latihan 17.14.

Sebuah polip adalah klon yang telah mengambil satu atau dua langkah; menyingkirkannya menyingkirkan sel tempat langkah selebihnya dapat terjadi, sehingga kankernya tidak pernah terbentuk. Karena runtunan polip ke kanker memakan sepuluh sampai dua puluh tahun, selang sepuluh tahun menangkap sebagian besar polipnya sebelum runtunannya rampung.

Latihan 17.15 ★★★

“Kanker adalah penyakit usia lanjut, jadi tidak ada yang dapat diperbuat.” Bahaslah dalam satu paragraf dengan lengkung umurnya, tunda karsinogennya, bagian kanker yang dapat ditimpakan pada paparan yang dikenal, dan penapisannya.

Solusi

Solusi Latihan 17.15.

Kejadiannya naik seiring umur karena langkahnya memakan puluhan tahun, tetapi langkahnya terambil selama hidupnya, sebagian besar di bawah paparan — tembakau sendirian menjelaskan sepertiga kematian kankernya, dan infeksi, alkohol, matahari serta pola makan menjelaskan sebagian besar sisanya. Menyingkirkan sebuah paparan pada umur berapa pun mengurangi mutasi yang masih akan datang; penapisan menyingkirkan klonnya sebelum langkah terakhirnya. Usia lanjut adalah saat tagihannya disodorkan, bukan saat tagihannya ditulis.

17.7 Soal: Tanda Tangan dalam Gennya

Soal 17.1

Soal akhir pekan — sebuah tumor paru-paru yang dibaca urutannya: mutasinya yang terhitung, tanda tangan perokoknya yang terbaca, tahunnya yang diperhitungkan, dan risiko yang dibawa sebatang rokok

Sebuah tumor paru-paru dan jaringan sehat dari pasien yang sama, yaitu perokok 20 batang sehari selama 35 tahun, dibaca urutannya. Tumornya membawa $5000$ substitusi somatik yang tidak ditemukan dalam jaringan yang sehat; 75% di antaranya menggantikan G dengan T, yaitu perubahan yang disebabkan benzopiren. Di antaranya: satu pada gen p53, yang menciptakan henti yang terlalu dini, pada satu alel; alel p53 yang lain terhapus; dan satu pada gen reseptor isyarat pertumbuhan, yang membuat proteinnya aktif terus-menerus.

Bagian I — Membaca urutannya.

Mengapa ke- $5000$ substitusinya disebut somatik? Di mana substitusinya akan ditemukan seandainya bersifat sel kelamin?
Pada tumor orang yang tidak merokok, substitusinya berupa segala macam dengan perbandingan yang kira-kira sama. Apa yang diberitahukan 75% perubahan G-ke-T itu kepadamu?
Golongkan mutasi p53-nya (dengan istilah Bab 14) dan pengaruhnya pada proteinnya.
Jelaskan mengapa kedua alel p53-nya harus hilang, tetapi satu alel mutan gen reseptornya sudah cukup.
Mana dari kedua gen itu yang menjadi pedal gas dan mana yang menjadi rem?

Bagian II — Tahun-tahunnya.

Pasiennya mengisap sekitar $20 \times 365 \times 35$ batang rokok. Hitung jumlahnya.
Jika tiap batang rokok menghasilkan, rata-rata, satu substitusi yang menetap dalam tiap sel lapisan paru-parunya, berapa substitusi yang akan dibawa sebuah sel setelah 35 tahun? Bandingkan dengan $5000$ yang ditemukan.
Mutasi tumornya tidak seluruhnya dalam urutan sel yang sama: mutasi p53 dan reseptornya ada dalam tiap sel tumornya, sedangkan ribuan lainnya hanya dalam sebagiannya. Apa yang dinyatakannya tentang kapan kedua mutasi pentingnya terjadi?
Tumornya berukuran $3\,\mathrm{cm}$ melintang, sekitar $10^{10}$ sel, dan sel tumornya berlipat dua tiap 100 hari. Berapa pelipatduaan dari satu sel, dan berapa tahun, sekurang-kurangnya?
Gabungkan pertanyaan 8 dan 9: kira-kira kapan dalam 35 tahun itu mutasi penting yang terakhir terjadi?

Bagian III — Risiko sebatang rokok.

Dari gambar tembakaunya, risiko nisbi pasiennya sekitar 17. Jika 1% orang yang tidak merokok mengidap kanker paru-paru, berapa bagian perokok seperti dia yang mengidapnya?
Di antara 100 perokok semacam itu, berapa kanker yang dapat ditimpakan pada merokoknya?
Seandainya ia berhenti pada umur 40 (setelah 20 tahun), risikonya akan menjadi sekitar sepertiga risiko perokok yang terus merokok. Jelaskan, dengan model banyak langkahnya dan pembaruan lapisan paru-parunya, mengapa risikonya turun setelah berhenti.
Mengapa kanker seorang perokok, ketika datang, lazimnya datang setelah tiga puluh tahun dan bukan setelah lima tahun?
Seorang murid berpendapat bahwa karena sebatang rokok menyebabkan “hanya satu mutasi tiap sel”, rokok itu tak berbahaya. Jawablah dengan hitungan pertanyaan 7 dan jumlah selnya.

Bagian IV — Pencegahan dan populasinya. Di sebuah negeri berpenduduk 60 juta, 25% orang dewasanya merokok; kanker paru-paru membunuh $30\,000$ orang tiap tahun, 90% di antaranya perokok.

Hitung kematian kanker paru-paru tiap tahun di antara perokoknya dan di antara yang tidak merokok, serta laju kematian tiap 100 000 pada tiap kelompoknya (ambil 45 juta orang dewasa).
Dengan faktor berapa lajunya lebih tinggi di antara perokoknya? Bandingkan dengan risiko nisbi pada gambarnya lalu beri tanggapan.
Jika merokok lenyap hari ini, berapa jumlah kematian kanker paru-paru tiap tahun dalam jangka panjang? Mengapa tidak seketika?
Penapisan lewat pindaian dosis rendah menemukan tumor lebih awal dan menurunkan kematian di antara perokok berat sekitar 20%. Bandingkan, dalam kematian yang terhindarkan tiap tahun, menapis setiap perokok dengan berhenti merokok.
Nyatakan hasilnya: apa yang dibuktikan tanda tangan G-ke-T tentang asal mutasi tumornya, ketiga peristiwa genetik yang membuat kankernya, dan satu keputusan yang akan mencegahnya.

Solusi

Solusi Soal 17.1.

1. Substitusinya hadir dalam tumornya dan tidak ada pada sel lain pasiennya, sehingga substitusinya muncul dalam sebuah sel tubuh. Mutasi sel kelamin akan ada dalam setiap selnya, termasuk jaringan yang sehat.

2. Bahwa sebagian besar mutasi tumornya disebabkan benzopiren — mutagen asap tembakau meninggalkan tanda tangannya.

3. Mutasi tanpa makna: kodon henti yang terlalu dini memenggal p53, yang lalu tidak dapat bekerja.

4. p53 adalah sebuah rem: satu alel yang bekerja tetap mengerem, sehingga keduanya harus lenyap (satu bermutasi, satu terhapus). Reseptornya adalah pedal gas: satu protein yang aktif terus-menerus menjalankan selnya apa pun yang diperbuat alel yang lain.

5. Gen reseptornya adalah pedal gasnya (proto-onkogen yang berubah menjadi onkogen); p53 adalah remnya (penekan tumor).

6. $20 \times 365 \times 35 \approx 255\,000$ batang rokok.

7. Sekitar $255\,000$ substitusi tiap sel — lima puluh kali 5000 yang ditemukan. Sebagian besar lesinya diperbaiki, dan sel dengan mutasi yang terlalu banyak mati; 5000 adalah bagian yang selamat.

8. Keduanya terjadi lebih awal, pada sel pendirinya atau keturunan pertamanya, sehingga tiap sel tumornya mewarisinya; yang lainnya muncul kemudian pada anak klonnya.

9. $10^{10} \approx 2^{33}$ : 33 pelipatduaan, dengan 100 hari tiap satunya, yaitu sekitar 9 tahun.

10. Jika tumornya memakan 9 tahun atau lebih untuk tumbuh dari sel pendirinya, mutasi penting yang terakhir terjadi sekitar 25 tahun setelah awal 35 tahun merokoknya, atau lebih awal.

11. $17 \times 1\% = 17\%$ .

12. 17 kanker, yang 1 di antaranya akan terjadi bagaimanapun: 16 dari 100 dapat ditimpakan pada merokoknya.

13. Tidak ada mutasi baru yang ditambahkan; lapisannya memperbarui dirinya dan banyak klon yang membawa langkah awalnya terlepas dan tergantikan sepanjang beberapa tahun; klon yang tersisa punya langkah yang lebih sedikit daripada yang akan diperolehnya jika merokoknya berlanjut.

14. Beberapa mutasi langka harus menumpuk dalam satu garis keturunan, dan garis keturunan itu lalu harus tumbuh sampai berukuran terdeteksi: tiap tahapnya memakan bertahun-tahun, dan jumlahnya berpuluh tahun.

15. Satu mutasi tiap sel tiap batang rokok, pada sekitar $10^9$ sel lapisannya, sepanjang $255\,000$ batang rokok, berarti $10^{14}$ mutasi yang tersebar pada paru-parunya; beberapa di antaranya akan mengenai p53 atau proto-onkogen dalam sel yang sudah membawa langkah yang lain. Jumlah percobaannyalah yang membuat yang tak mungkin menjadi pasti.

16. Perokoknya: $27\,000$ kematian di antara $11.25 \times 10^{6}$ , sekitar 240 tiap 100 000; yang tidak merokok: 3000 di antara $33.75 \times 10^{6}$ , sekitar 9 tiap 100 000.

17. Sekitar 27 kali — seorde dengan 17 sampai 25 pada gambarnya bagi perokok berat; angka populasinya mencampur perokok ringan, perokok berat dan bekas perokok.

18. Sekitar 3000 tiap tahun, yaitu jatah yang tidak merokok. Tidak seketika: mutasi yang sudah ada pada perokok saat ini dan bekas perokok akan menghasilkan kanker selama dua puluh atau tiga puluh tahun lagi.

19. Menapis setiap perokok menyelamatkan sekitar 20% dari $27\,000$ , yaitu sekitar 5000 kematian tiap tahun; berhenti merokok akhirnya akan mencegah sekitar $24\,000$ — lima kali lebih banyak.

20. Tanda tangan G-ke-T membuktikan bahwa mutasi tumornya berasal dari asap tembakau; kankernya dibuat oleh sebuah onkogen yang diaktifkan dan kedua alel p53 yang hilang; tidak merokok akan mencegahnya.

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium