Biologi Universitas — Tahun 3 · Bachelor Year 3

21Endokrinologi dan Homeostasis

Pada musim panas tahun 1921, dua pemuda di sebuah laboratorium Toronto yang panas mengikat saluran pankreas beberapa anjing, lalu menunggu jaringan pencernaannya melayu, menggerus sisanya, lalu menyuntikkan sarinya ke seekor anjing yang dibuat diabetes dengan membuang pankreasnya. Gula darahnya turun. Pada bulan Januari, seorang anak lelaki berumur empat belas tahun yang sekarat karena diabetes di Rumah Sakit Umum Toronto menerima sari itu, dan dalam beberapa minggu ia dapat makan, berjalan, serta bertambah bobot; ia hidup tiga belas tahun lagi. Zat itu, yakni insulin, adalah sebuah peptida beranggota lima puluh satu asam amino yang disekresikan oleh satu persen pankreasnya ke dalam darah, tempat pada kepekatan beberapa ratus pikomolar ia memberi tahu tiap sel otot dan lemak di dalam tubuhnya apa yang harus dilakukan dengan gula santapan terakhirnya. Bab ini tentang pesuruh semacam itu: apa mereka, bagaimana sebuah sel yang tidak pernah menjumpai kelenjarnya tahu apa arti pesannya, bagaimana kelenjarnya sendiri diatur dalam sebuah hierarki gelung umpan balik, dan bagaimana keseluruhan sistemnya menahan glukosa, garam, kalsium, dan suhu darahnya dalam beberapa persen seumur hidup — serta apa yang terjadi, di klinik, ketika salah satu gelungnya gagal.

21.1 Hormon dan reseptornya

Definisi 21.1 (Hormon)

Sebuah hormon adalah sebuah zat yang dilepaskan sebuah sel ke dalam darah yang bekerja pada sel jauh yang mengusung reseptornya; sebuah isyarat parakrin bekerja pada tetangganya, sebuah isyarat autokrin pada sel yang membuatnya, dan sebuah neurohormon dilepaskan sebuah neuron ke dalam darahnya. Kelenjar endokrin klasiknya — hipofisis, tiroid, paratiroid, adrenal, pulau pankreas, gonad — kini bergabung dengan jantung (peptida natriuretik), ginjal (eritropoietin), lemak (leptin), usus (selusin peptida), dan tulang. Secara kimia, hormon ada tiga jenis, dan kimianya memancangkan mekanismenya. Hormon peptida dan protein (insulin, hormon pertumbuhan, hormon hipofisis) dibuat pada ribosom, disimpan di dalam butiran, dilepaskan lewat eksositosis, mengembara bebas di dalam plasmanya, tidak dapat melintasi selaput, lalu bekerja pada reseptor di permukaan selnya — tergandeng-protein G atau terkait-kinase — lewat pesuruh kedua, dalam hitungan detik sampai menit; paruh hidupnya beberapa menit. Steroid (kortisol, aldosteron, estrogen, testosteron, dan sekosteroid vitamin D) dibuat dari kolesterol sesuai keperluan, tidak disimpan, mengembara terikat pada protein pengusung, melintasi selaput, lalu mengikat reseptor inti yang sendirinya faktor transkripsi: pengaruhnya memakan waktu berjam-jam lalu bertahan berhari-hari. Amina berkangkang di antara keduanya: adrenalin bekerja di permukaan dalam sedetik; hormon tiroidnya, walaupun turunan asam amino, bekerja pada reseptor inti seperti steroid. Sebuah hormon tidak berarti apa-apa dengan sendirinya: adrenalin yang sama melebarkan satu pembuluh lalu menyempitkan pembuluh lain sebab otot polosnya mengusung subtipe reseptor yang berbeda, dan kortisol yang sama menaikkan glukosa darah di hati lalu menekan sebuah limfosit sebab kromatin kedua selnya menawarkan gen yang berbeda kepada reseptornya.

Dua cara mendengar sebuah hormon. Hormon yang larut air berhenti di permukaan lalu bekerja lewat pesuruh kedua, dengan cepat dan singkat; hormon yang larut lipid masuk, mengikat sebuah reseptor yang merupakan faktor transkripsi, lalu mengubah apa yang dibuat selnya, dengan lambat dan lama.

Proposisi 21.2 (Dosis dan tanggapan)

Sebuah sel dengan $R$ reseptor bertetapan disosiasi $K_{d}$ di dalam sebuah kepekatan hormon $H$ punya $R\,H/(K_{d} + H)$ di antaranya yang terhuni, dan tanggapannya biasanya naik seiring penghuniannya sepanjang sebuah sigmoid pada sebuah sumbu dosis logaritma, setengah maksimal pada sebuah $\text{EC}_{50}$ yang kerap jauh di bawah $K_{d}$ : penghunian beberapa persen memberi sebuah tanggapan penuh, sebab isyaratnya dilipatgandakan di hilirnya (satu reseptor mengaktifkan banyak protein G, satu kinase memfosforilasi banyak substrat), dan reseptor cadangan yang berlebih itu menggeser kurvanya ke kiri lalu membuat selnya peka pada dosis rendah. Selnya menala kepekaannya sendiri: pemaparan yang lama pada sebuah hormon menyingkirkan reseptornya dari permukaannya (penurunan pengaturan), yakni mekanisme yang dengannya insulin yang terus-menerus tinggi menumpulkan pengaruh insulin itu sendiri; kekurangannya menambahnya. Hormon beredar pada $10^{-12}$ sampai $10^{-9}$ molar — seribu sampai sejuta kali di bawah kebanyakan metabolit — dan itulah sebabnya reseptornya harus mengikatnya dengan afinitas nanomolar, serta sebabnya mengukurnya memerlukan sebuah cara baru.

Bukti. Penghuniannya adalah isoterm aksi massa sebuah tapak pengikat tunggal. Bila tanggapannya menjenuh ketika $n \ll R$ reseptor terhuni, maka ia setengah maksimal ketika $R H/(K_{d} + H) = n/2$ , yakni $H = K_{d}\, (n/2)/(R - n/2) \approx K_{d}\, n/(2R) \ll K_{d}$ : EC $_{50}$ -nya jatuh sebanding dengan kelebihan reseptornya. Kehilangan reseptor menaikkannya, dan itulah pengaruh penurunan pengaturan pada kurvanya. ∎

Metode 21.3 (Radioimunouji)

Untuk mengukur sebuah hormon pada kepekatan pikomolar (Yalow dan Berson, 1959): (1) bangkitkanlah sebuah antibodi terhadapnya; (2) campurkanlah sejumlah kecil tetap antibodinya dengan sejumlah tetap hormon berlabel radioaktif, lalu tambahkanlah contohnya; (3) hormon tak berlabel contohnya bersaing dengan yang berlabel memperebutkan tapak antibodinya, sehingga makin banyak hormon yang dimuat contohnya, makin sedikit label yang terikat; (4) pisahkanlah label yang terikat dari yang bebas lalu cacahlah; (5) bacalah kepekatan contohnya pada sebuah kurva baku yang dibuat dengan jumlah yang diketahui. Keturunannya mengganti isotopnya dengan sebuah enzim atau sebuah fluorofor lalu memakai dua antibodi (sebuah “roti lapis”) untuk memperoleh kekhasan; mereka mengukur tiap hormon di dalam bab ini dari setetes darah, dan menjadikan endokrinologi sebuah ilmu kuantitatif.

21.2 Hierarkinya: hipotalamus dan hipofisis

Definisi 21.4 (Porosnya)

Hipotalamus, beberapa gram otak di atas hipofisisnya, mengubah keterangan saraf — tekanan, dingin, panjang hari, osmolaritas dan glukosa darahnya — menjadi perintah hormonal. Sel neurosekretorinya melepaskan hormon pelepas (peptida: CRH, TRH, GnRH, GHRH, dan penghambatnya somatostatin; dopamin bagi prolaktin) ke dalam sebuah sistem portal pembuluh yang mengusungnya, tanpa terencerkan, sesentimeter turun ke hipofisis depan, yang selnya menjawab dengan hormon tropik: ACTH ke korteks adrenalnya, TSH ke tiroidnya, LH dan FSH ke gonadnya, hormon pertumbuhan ke hati dan jaringannya, prolaktin ke payudaranya. Hormon kelenjar sasarannya — kortisol, tiroksin, steroid kelamin — mengumpan balik pada hipofisis dan hipotalamusnya untuk mematikan perintahnya sendiri: itulah umpan balik negatif, dalam tiga tingkat. Hipofisis belakang bukanlah sebuah kelenjar melainkan terminal akson neuron hipotalamusnya, yang melepaskan vasopresin dan oksitosin langsung ke dalam darahnya. Tiap porosnya punya dinamikanya sendiri: poros tiroidnya lambat dan mantap, yang menahan sebuah titik setel bertahun-tahun; poros adrenalnya berdenyut dan sirkadia, dengan kortisolnya memuncak sebelum fajar lalu disekresikan dalam ledakan tiap jam; poros gonad seorang perempuan menjalankan sebuah daur bulanan pada sebuah umpan balik positif yang tidak dipunyai poros lain.

Poros tiga tingkatnya. Hormon pelepas mencapai hipofisisnya lewat pembuluh portalnya; hipofisisnya memerintah sebuah kelenjar; hormon kelenjarnya mematikan kedua tingkat di hulunya. Tiap porosnya punya iramanya sendiri dan kegagalannya sendiri.

Bukti eksperimental. Berthold (1849) mengebiri ayam jantan muda, yang lalu kehilangan jenggernya, kokoknya, dan sifat suka berkelahinya; menanamkan kembali sebuah testis di mana pun di dalam perutnya, tanpa sarafnya, memulihkannya — organnya bekerja lewat darahnya. Harris (dasawarsa 1950-an) memotong pembuluh portal antara hipotalamus dan hipofisis pada tikus: hipofisisnya, yang pasokan darahnya dipulihkan dari tempat lain, berhenti menanggapi tekanan dan indung telurnya berhenti berdaur; mencangkokkan sebuah hipofisis di bawah ginjalnya membiarkannya lembam, tetapi di bawah hipotalamusnya, tempat pembuluh portalnya tumbuh kembali ke dalamnya, ia bekerja — otaknya mengatur kelenjarnya lewat faktor yang diusung darah, lalu Guillemin dan Schally mengasingkan yang pertama di antaranya, yakni TRH, dari jutaan hipotalamus domba dan babi (1969): tiga asam amino. ∎

Proposisi 21.5 (Umpan balik dan tiroid log-linear)

Tiroidnya mengambil iodida, lalu membuat tiroksin T $_{4}$ (empat iodin), yang diubah jaringannya menjadi T $_{3}$ yang aktif; keduanya menaikkan laju metabolisme nyaris tiap selnya, menetapkan denyut jantungnya, dan diperlukan bagi perkembangan otak sebelum dan sesudah lahir. TSH dari hipofisisnya menggerakkan baik sintesis maupun pertumbuhan kelenjarnya; T $_{4}$ menekan TSH. Hubungannya pada keadaan mantap bersifat log-linear: yakni logaritma TSH turun sebanding dengan T $_{4}$ bebasnya,

\text{TSH} = \text{TSH}_{0}\,\mathrm{e}^{-\kappa\,(T_{4} - T_{4,0})},

sehingga sebuah penurunan T $_{4}$ bebas sebesar sepertiga menaikkan TSH sekitar sepuluh kali lipat — dan itulah sebabnya TSH, dan bukan T $_{4}$ , yang menjadi uji yang peka: sebuah kelenjar yang mulai gagal menunjukkan T $_{4}$ yang normal yang ditahan tetap tinggi oleh TSH yang sudah beberapa kali normal. Kegagalan kelenjarnya (pemusnahan autoimun, kekurangan iodin) memberi hipotiroidisme — dingin, lambat, lelah, dengan TSH yang tinggi dan, pada kekurangan iodin, sebuah kelenjar yang membesar menjadi sebuah gondok oleh TSH yang tidak dapat membuatnya menghasilkan; sebuah antibodi yang meniru TSH memberi hipertiroidisme (penyakit Graves) dengan seorang pasien yang panas, cepat, dan kurus serta sebuah TSH yang tertekan menjadi nol, sebab rangsangannya lolos dari umpan baliknya. Seorang bayi baru lahir tanpa hormon tiroid mengembangkan disabilitas intelektual yang tak terpulihkan dalam beberapa bulan, dan itulah sebabnya TSH tiap bayi baru lahir diukur pada setitik darah.

Bukti. Keluaran TSH sel hipofisisnya menanggapi penghunian reseptornya oleh T $_{3}$ , yang sendirinya sebanding dengan T $_{4}$ , dan tanggapan sebuah penekanan transkripsi terhadap sebuah perubahan penghuniannya bersifat perkalian — tiap pertambahan hormonnya menekan pecahan yang sama dari apa yang tersisa — sehingga $\mathrm{d}\ln\text{TSH}/\mathrm{d}T_{4} = -\kappa$ , yang darinya eksponensialnya berasal. Dengan $\kappa$ yang dicocokkan sehingga $T_{4}$ yang turun dari $15$ ke $10\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ menaikkan TSH dari $1.5$ ke $15\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , $\kappa = \ln 10/5 = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ : TSH berlipat dua tiap $1.5\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ T $_{4}$ yang hilang, yakni pelipatgandaan yang menjadikannya uji yang peka. ∎

Titik setel tiroidnya yang dilihat dari luar. Karena log TSH turun linear seiring T_4, sebuah penurunan kecil hormonnya menghasilkan kenaikan besar perintahnya — hipofisisnya adalah sebuah pelipat ganda logaritma bagi kegagalan kelenjarnya. — Titik setel tiroidnya yang dilihat dari luar. Karena log TSH turun linear seiring T $_4$ , sebuah penurunan kecil hormonnya menghasilkan kenaikan besar perintahnya — hipofisisnya adalah sebuah pelipat ganda logaritma bagi kegagalan kelenjarnya.

Contoh 21.6 (Kortisol: poros tekanan)

Kortisol, dari korteks adrenal di bawah ACTH, menyiagakan bahan bakar (glukosa dari hatinya, asam amino dari ototnya, asam lemak dari lemaknya), memekakan pembuluhnya terhadap adrenalin, serta menekan peradangan dan tanggapan imunnya — yakni alasan kerabat sintetisnya menjadi obat antiradang yang terlazim. Iramanya ditetapkan jamnya: $500\,\mathrm{nmol}/\mathrm{L}$ pada pukul 8 pagi, seperlimanya pada tengah malam, dan denyut tiap satu atau dua jam sepanjang waktu, sebab neuron CRH hipotalamusnya menyala dalam ledakan. Tekanan — pendarahan, infeksi, pembedahan, ketakutan — menaikkannya sepuluh kali lipat dalam hitungan menit, yang mengatasi umpan baliknya. Terlalu sedikit (penyakit Addison, yakni pemusnahan korteks adrenalnya) memberi kelemahan, tekanan darah rendah, glukosa rendah, dan, di bawah tekanan, kolaps serta kematian kecuali diganti; terlalu banyak (sindrom Cushing: sebuah tumor hipofisis yang membuat ACTH, sebuah tumor adrenal, atau, paling sering, steroid yang diresepkan) memberi wajah bulat, kulit tipis, otot yang menyusut, glukosa tinggi, tekanan tinggi, serta tulang rapuh dari pemaparan yang lama. Menghentikan sebuah pengobatan steroid yang panjang secara mendadak berbahaya karena alasan yang diramalkan porosnya: hipotalamus dan hipofisis yang tertekan memakan waktu berminggu-minggu untuk pulih, dan adrenalnya, yang tak terangsang, telah menyusut.

Kiri: kelenjar adrenal dalam irisan — korteksnya dalam ketiga zonanya (aldosteron terluar, kortisol di zona tengah yang lebar, androgen terdalam) di sekeliling sebuah medula berisi sel kromafin penyekresi adrenalin, yang menurut asalnya sebuah ganglion simpatis. Kanan: folikel tiroid, masing-masing sebuah bola sel di sekeliling sebuah simpanan koloid yang memuat hormon senilai berbulan-bulan yang terikat pada tiroglobulin.

21.3 Glukosa: gelung yang terketat

Definisi 21.7 (Insulin dan glukagon)

Darahnya memuat sekitar $5\,\mathrm{g}$ glukosa, pada $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), dan otaknya membakar $120\,\mathrm{g}$ tiap hari lalu tidak dapat membakar apa pun yang lain; sebuah santapan menghantarkan $75\,\mathrm{g}$ dalam sejam. Pulau Langerhans, yakni sejuta gugusan berisi beberapa ribu sel yang tersebar di seluruh pankreasnya, memegang gelungnya. Sel $\beta$ mengindera glukosanya dengan memetabolismekannya: makin banyak glukosa, makin banyak ATP, menutupnya sebuah saluran kalium peka-ATP, depolarisasi, masuknya kalsium, dan eksositosis insulin, yakni sebuah hormon peptida yang dipotong dari sebuah pendahulu tunggal. Insulin memberi tahu otot dan lemaknya untuk memindahkan pengangkut GLUT4 ke permukaannya lalu mengambil glukosanya, hatinya untuk menyimpan glukosa sebagai glikogen dan berhenti membuatnya, dan lemaknya untuk berhenti melepaskan asam lemak: ia hormon keadaan kenyang, satu-satunya yang menurunkan glukosa darahnya. Sel $\alpha$ melepaskan glukagon ketika glukosanya turun: hatinya merombak glikogennya lalu membuat glukosa baru dari asam amino dan laktat. Adrenalin, kortisol, dan hormon pertumbuhan menaikkan glukosanya pula, dan kelebihannya tidak setangkup: sebuah tubuh dapat bertahan terhadap sebuah penurunan lewat empat jalan dan terhadap sebuah kenaikan lewat satu jalan. Diabetes melitus adalah kegagalan satu jalan itu: jenis 1, yakni pemusnahan autoimun sel $\beta$ -nya, memerlukan insulin sejak hari pertama; jenis 2, yakni sembilan dari sepuluh kasusnya, bermula sebagai kekebalan jaringannya terhadap insulin, yang ditemui bertahun-tahun dengan lebih banyak insulin, sampai sel $\beta$ -nya gagal mengimbanginya dan glukosanya naik.

Teorema 21.8 (Gelung insulin–glukosa)

Tulislah $g$ dan $i$ bagi simpangan glukosa dan insulin plasma dari nilai puasanya. Glukosanya dibersihkan pada sebuah laju yang sebanding dengan kelebihannya sendiri (yakni kemangkusan glukosa $a$ ) dan dengan kelebihan insulinnya (kepekaan $s$ ); insulinnya disekresikan sebanding dengan kelebihan glukosanya ( $\beta$ ) lalu dibersihkan pada laju $\gamma$ ; sebuah muatan $u$ masuk:

\dot g = -a\,g - s\,i + u, \qquad \dot i = \beta\,g - \gamma\,i .

Di bawah sebuah muatan tetap $u$ , glukosanya menetap pada

g^{*} = \frac{u}{a}\cdot\frac{1}{1 + L}, \qquad L = \frac{s\beta}{a\gamma},

sehingga umpan baliknya membagi gangguan yang akan diderita sebuah tubuh tak terkendali dengan $1 + L$ , yakni bati gelung-nya ditambah satu. Sesudah sebuah bolus, kembalinya diatur nilai eigennya $\lambda = -\tfrac{a + \gamma}{2} \pm \sqrt{\tfrac{(a+\gamma)^{2}}{4} - (a\gamma + s\beta)}$ : monoton bila $s\beta < (a - \gamma)^{2}/4$ , dan jika tidak sebuah ayunan teredam berfrekuensi sudut $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4}$ yang meluruh sebagai $\mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}$ — glukosanya menembus ke bawah nilai puasanya sebelum menetap, yakni hipoglikemia ringan dua atau tiga jam sesudah sebuah santapan bergula. Kekebalan insulin menurunkan $s$ : keadaan mantap puasanya di bawah keluaran hati tubuhnya sendiri naik, dan gelungnya mengimbangi dengan $i^{*}$ yang lebih tinggi sampai $\beta$ sel $\beta$ -nya turun pula, ketika imbangannya gagal.

Bukti. Keadaan mantapnya: $\dot i = 0$ memberi $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ ; dengan menaruhnya di dalam $\dot g = 0$ : $a g^{*} + s\beta g^{*}/\gamma = u$ , yang darinya $g^{*} = u/(a + s\beta/\gamma) = (u/a)/(1 + L)$ . Dinamikanya: matriks sistemnya adalah $\begin{pmatrix} -a & -s\\ \beta & -\gamma\end{pmatrix}$ , dengan jumlah diagonal $-(a+\gamma)$ dan determinan $a\gamma + s\beta$ ; persamaan cirinya $\lambda^{2} + (a+\gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ punya akar yang dinyatakan. Keduanya berbagian nyata negatif, sehingga keadaan puasanya mantap; akarnya kompleks ketika diskriminannya $(a+\gamma)^{2} - 4(a\gamma + s\beta) = (a-\gamma)^{2} - 4s\beta$ negatif, yakni syarat yang diberikan, dan lalu $g(t) = \mathrm{e}^{-(a+\gamma)t/2}(A\cos\omega t + B\sin\omega t)$ , yang melintasi nol. Kekebalannya: dengan $u$ adalah keluaran basal hatinya dan $s$ yang berkurang, $L$ turun dan $g^{*}$ naik bagi $u$ yang sama; $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ naik bersamanya (hiperinsulinemia); bila $\beta$ lalu turun, $L$ turun lebih jauh dan $g^{*}$ mendaki ke arah $u/a$ . ∎

Gelung linearnya sesudah sebuah bolus yang menaikkan glukosanya sebesar 100\, mg/ dL. Insulinnya memuncak dalam sepuluh menit dan glukosanya kembali ke dasarnya dalam dua puluh menit, lalu menembus ke bawah; sebuah umpan balik kuat yang bekerja lewat sebuah hormon dengan waktu pembersihannya sendiri kembali sebagai sebuah ayunan teredam alih-alih sebuah peluruhan sederhana. — Gelung linearnya sesudah sebuah bolus yang menaikkan glukosanya sebesar $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Insulinnya memuncak dalam sepuluh menit dan glukosanya kembali ke dasarnya dalam dua puluh menit, lalu menembus ke bawah; sebuah umpan balik kuat yang bekerja lewat sebuah hormon dengan waktu pembersihannya sendiri kembali sebagai sebuah ayunan teredam alih-alih sebuah peluruhan sederhana.

Bukti eksperimental. Von Mering dan Minkowski (1889) membuang pankreas seekor anjing lalu menghasilkan diabetes — lalat yang berkerumun pada kemihnya membocorkan gulanya; mengikat salurannya, yang memusnahkan jaringan pencernaannya tetapi meluputkan pulaunya, tidak. Banting dan Best (1921), dengan pemurnian Collip, memetik asas pulaunya lalu menurunkan gula darah seekor anjing diabetes, lalu gula darah Leonard Thompson (Januari 1922). Sanger mengurutkan insulin (1955), yakni urutan protein yang pertama; Yalow dan Berson mengukurnya di dalam darah (1959) lalu menemukan bahwa penderita diabetes yang bermula pada usia dewasa mula-mula punya lebih banyak daripada yang sehat — yakni kekebalan, bukan kekurangan. Bakteri Genentech membuat insulin manusia pada tahun 1978, yakni obat rekombinan yang pertama. ∎

Kiri: Frederick Banting dan Charles Best di atap gedung kedokteran di Toronto, sekitar tahun 1924, dengan salah satu anjing percobaan insulinnya (foto dalam domain publik). Kanan: sebuah pulau Langerhans, dengan sel penghasil insulin di intinya, sel glukagon di tepinya, di dalam sebuah lautan asinus eksokrin. — Kiri: Frederick Banting dan Charles Best di atap gedung kedokteran di Toronto, sekitar tahun 1924, dengan salah satu anjing percobaan insulinnya (foto dalam domain publik). Kanan: sebuah pulau Langerhans, dengan sel $\beta$ penghasil insulin di intinya, sel $\alpha$ glukagon di tepinya, di dalam sebuah lautan asinus eksokrin.

Metode 21.9 (Membaca gelung glukosa pada seorang pasien)

(1) Glukosa plasma puasa: normal di bawah $5.6\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabetes pada atau di atas $7.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ pada dua kesempatan. (2) Uji toleransi glukosa lewat mulut: $75\,\mathrm{g}$ glukosa diminum; glukosa plasma pada dua jam normal di bawah $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , diabetes pada atau di atas $11.1\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ — nilai dua jamnya membaca bati gelungnya, nilai puasanya titik setelnya. (3) Hemoglobin terglikasi, HbA1c: glukosanya melekat secara tak terpulihkan pada hemoglobinnya pada sebuah laju yang sebanding dengan kepekatannya, dan sel merahnya hidup 120 hari, sehingga pecahan yang terglikasi mengintegralkan glukosa rata-rata tiga bulan terakhirnya tanpa sebuah puasa — normal di bawah $5.7\,\%$ , diabetes sejak $6.5\,\%$ . (4) Untuk memisahkan kekebalan dari kekurangan, ukurlah insulinnya (atau hasil sampingnya C-peptida) berdampingan: insulin tinggi dengan glukosa tinggi adalah kekebalan; C-peptida yang tak ada adalah jenis 1.

21.4 Kalsium, dan jamnya

Definisi 21.10 (Homeostasis kalsium)

Kalsium terionkan di dalam plasmanya ditahan pada $1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dalam beberapa persen, sebab ia menetapkan keterangsangan tiap saraf dan ototnya: terlalu rendah dan mereka menyala dengan sendirinya (tetani), terlalu tinggi dan mereka lamban. Keempat kelenjar paratiroidnya menginderanya dengan sebuah reseptor permukaan lalu menyekresikan hormon paratiroid (PTH) sepanjang sebuah sigmoid terbalik yang curam: PTH menyiagakan kalsium dari tulangnya, membuat ginjalnya menyerapnya kembali dan mengekskresikan fosfat, lalu mengaktifkan vitamin D — yang dibuat di kulitnya oleh cahaya ultraungu atau dimakan, dihidroksilasi di hatinya, lalu di ginjalnya menjadi kalsitriol — yang membuat ususnya menyerap kalsium. Tulangnya adalah wadahnya, sekilogram kalsium, yang dirombak ulang terus-menerus oleh osteoklas dan osteoblas di bawah PTH, kalsitriol, estrogen, dan beban. Kekurangan vitamin D memberi riketsia pada anak dan tulang lunak pada orang dewasa; turunnya estrogen pada menopause memiringkan perombakan ulangnya ke arah penyerapan kembali lalu memberi osteoporosis; sebuah adenoma paratiroid menaikkan kalsiumnya, melarutkan tulangnya, lalu membentuk batu ginjal — “tulang, batu, erangan, dan keluhan.”

Definisi 21.11 (Jam sirkadia)

Nyaris tiap sel mengusung sebuah jam sirkadia: sebuah gelung transkripsi–terjemahan yang di dalamnya protein CLOCK dan BMAL1 menyalakan gen Per dan Cry, yang proteinnya menimbun, memasuki intinya sesudah sebuah penundaan berjam-jam, lalu menekan transkripsinya sendiri, lalu dirombak, yang melepaskan penekanannya — satu daur dalam sekitar dua puluh empat jam, yang ditetapkan laju penundaan dan perombakannya. Jam tubuhnya diselaraskan sebuah jam induk berisi dua puluh ribu neuron di dalam inti suprakiasma hipotalamusnya, yang sendirinya disetel cahaya lewat sebuah kelas khusus sel ganglion retina (yang memuat melanopsin, bukan pigmen sel batang atau sel kerucutnya), dan yang mengisyaratkan malam kepada tubuhnya lewat melatonin kelenjar pinealnya, yang disekresikan hanya dalam gelap. Jamnya menjadwalkan kortisol sebelum bangun, suhu tubuh terendah pada pukul 4 pagi, hormon pertumbuhan pada tidur pertama, kepekaan insulin lebih tinggi pada pagi hari; makanan, olahraga, dan suhu adalah zeitgeber sekunder yang dapat menarik jam tepinya menjauh dari jam pusatnya, yakni rasa tak enak pekerja giliran dan pelancong yang lelah terbang — sebuah jam hati pada satu waktu dan sebuah jam otak pada waktu lain.

Bukti eksperimental. Konopka dan Benzer (1971) menyaring lalat mutan mencari irama kemunculan yang berubah lalu menemukan tiga alel satu gen, yakni per: sebuah hari pendek (19 j), sebuah hari panjang (29 j), dan tanpa irama sama sekali — yakni sebuah jam dengan sebuah kala genetik. Hardin, Hall, dan Rosbash (1990) menemukan bahwa mRNA dan protein per berayun dengan sebuah keterlambatan di antaranya, dan bahwa proteinnya menekan gennya sendiri: itulah gelungnya. Ralph dan Menaker (1990) mencangkokkan inti suprakiasma seekor hamster mutan berirama 20 jam ke dalam seekor hamster normal yang intinya sendiri telah dimusnahkan: penerimanya berjalan pada 20 jam — kalanya milik jaringan yang dicangkokkan. Pada manusia yang disimpan di dalam sebuah bungker tanpa isyarat waktu, iramanya berjalan bebas pada sedikit di atas 24 jam; sebuah cahaya terang pada malam hari menundanya, pada pagi hari memajukannya. ∎

Kiri: inti jam molekulernya, yakni sebuah gelung umpan balik negatif dengan sebuah penundaan berjam-jam, yang merupakan apa yang diperlukan sebuah gelung untuk berayun alih-alih menetap. Kanan: dua hormon yang dijadwalkannya — kortisol yang naik sebelum fajar untuk menyiapkan harinya, melatonin yang menandai malamnya.

Catatan 21.12 (Homeostasis sebagai kendali)

Tiap gelung di dalam bab ini punya bagian yang sama: sebuah pengindera (metabolisme sel $\beta$ -nya, reseptor kalsium paratiroidnya, reseptor hormon tiroid hipofisisnya), sebuah pengendali yang membandingkan dengan sebuah titik setel, sebuah hormon pelaksana dengan paruh hidupnya sendiri, serta sebuah umpan balik yang memangkas galatnya dengan faktor $1 + L$ tetapi tidak pernah menjadi nol. Yang berbeda adalah ketepatan waktunya — detik bagi adrenalin, sejam bagi insulin, hari bagi tiroksin, seumur hidup bagi tulang — dan harga kompromi itu: sebuah gelung cepat dengan pelaksana yang tertunda berayun, sebuah gelung lambat membiarkan sebuah gangguan bertahan. Klinik melihat gelungnya dari luar, lewat pasangan yang digandengkan umpan baliknya: sebuah TSH tinggi dengan T $_{4}$ rendah adalah kelenjar yang gagal, sebuah TSH tinggi dengan T $_{4}$ tinggi adalah hipofisis yang gagal; sebuah insulin tinggi dengan glukosa tinggi adalah kekebalan, sebuah insulin rendah dengan glukosa tinggi adalah pemusnahan. Untuk membaca aras sebuah hormon, orang harus selalu menanyakan apa yang sedang dilakukan pemerintahnya.

21.5 Latihan

Latihan 21.1 ★

Golongkanlah insulin, kortisol, adrenalin, tiroksin, dan vasopresin menurut kimianya, letak reseptornya, kecepatan kerjanya, dan paruh hidupnya.

Solusi

Solusi Latihan 21.1.

Insulin: peptida, reseptor permukaan (sebuah tirosin kinase), bekerja dalam hitungan menit, paruh hidup sekitar $5\,\mathrm{min}$ . Kortisol: steroid, reseptor inti, berjam-jam, paruh hidup $80\,\mathrm{min}$ (kebanyakan terikat pada sebuah pengusung). Adrenalin: amina, reseptor tergandeng-protein G di permukaan, hitungan detik, paruh hidup sekitar $2\,\mathrm{min}$ . Tiroksin: asam amino beriodin, reseptor inti, berhari-hari, paruh hidup $7\,\mathrm{d}$ (terikat pada pengusung). Vasopresin: peptida, reseptor tergandeng-protein G di permukaan (cAMP di dalam saluran pengumpulnya), hitungan menit, paruh hidup sekitar $15\,\mathrm{min}$ .

Latihan 21.2 ★

Gambarkanlah poros tiroidnya dengan umpan baliknya lalu ramalkanlah TSH dan T $_{4}$ pada: tiroid yang musnah; sebuah tumor hipofisis yang menyekresikan TSH; seorang pasien yang meminum terlalu banyak tiroksin; kekurangan iodin.

Solusi

Solusi Latihan 21.2.

Hipotalamus (TRH) $\to$ hipofisis (TSH) $\to$ tiroid (T $_{4}$ ), dengan T $_{4}$ menghambat kedua tingkat atasnya. Tiroid yang musnah: T $_{4}$ rendah, TSH tinggi. Tumor yang menyekresikan TSH: TSH tinggi dan T $_{4}$ tinggi (umpan baliknya gagal menekan tumornya). Kelebihan tablet tiroksin: T $_{4}$ tinggi, TSH tertekan. Kekurangan iodin: T $_{4}$ rendah atau rendah-normal, TSH tinggi, dan kelenjarnya tumbuh di bawahnya menjadi sebuah gondok.

Latihan 21.3 ★

Mengapa sebuah tubuh punya empat hormon yang menaikkan glukosa darah dan hanya satu yang menurunkannya? Apa yang diramalkan hal ini tentang bahaya nisbi insulin yang terlalu banyak dan terlalu sedikit?

Solusi

Solusi Latihan 21.3.

Otaknya mati karena glukosa yang rendah dalam hitungan menit lalu dirugikan glukosa yang tinggi hanya bertahun-tahun; dan evolusi menjumpai kelaparan jauh lebih sering daripada pesta. Jadi pertahanan terhadap sebuah penurunan berlebihan (glukagon, adrenalin, kortisol, hormon pertumbuhan) dan pertahanan terhadap sebuah kenaikan tunggal. Ramalannya: insulin yang terlalu banyak mematikan secara akut (koma hipoglikemik), yang terlalu sedikit adalah sebuah penyakit menahun — dan itulah yang dilihat kliniknya.

Latihan 21.4 ★

Apa itu sebuah zeitgeber? Berilah tiga, katakanlah yang mana yang dipakai jam induknya, lalu jelaskanlah apa yang terjadi pada seorang pelancong yang melintasi delapan zona waktu.

Solusi

Solusi Latihan 21.4.

Sebuah zeitgeber adalah sebuah isyarat lingkungan yang menambat sebuah jam: cahaya, waktu makan, suhu, olahraga, jadwal sosial. Jam induknya memakai cahaya, lewat sel ganglion melanopsin retinanya. Sesudah delapan zona waktu, jamnya bergeser hanya sekitar sejam tiap hari, sehingga selama sepekan tidur, kortisol, suhu, dan seleranya berjalan pada waktu lamanya sementara jam tepinya, yang disetel ulang santapannya, hanyut pada lajunya sendiri: itulah lelah terbang, yang lebih buruk ke arah timur, sebab memajukan jamnya lebih sukar daripada menundanya.

Latihan 21.5 ★★

Sebuah sel punya $20\,000$ reseptor dengan $K_{d} = 1\,\mathrm{nM}$ lalu menanggapi secara maksimal ketika $500$ terhuni. Temukanlah EC $_{50}$ -nya. Sesudah sepekan hormon yang tinggi, selnya punya $2000$ reseptor: berapa EC $_{50}$ barunya? Tafsirkanlah bagi kekebalan insulin.

Solusi

Solusi Latihan 21.5.

Tanggapan setengah maksimalnya pada $250$ reseptor yang terhuni: $H = K_{d}\times 250/(20\,000 - 250) = 1\,\mathrm{nM}\times 0.0127 = 12.7\,\mathrm{pM}$ , yakni delapan puluh kali di bawah $K_{d}$ . Dengan $2000$ reseptor: $250/1750 \times 1\,\mathrm{nM} = 143\,\mathrm{pM}$ , yakni sebelas kali kurang peka. Insulin tinggi yang lama menurunkan pengaturan reseptornya, sehingga sebuah pengaruh tertentu memerlukan lebih banyak insulin: yakni satu komponen kekebalan insulin, yang memberi makan dirinya sendiri.

Latihan 21.6 ★★

Dengan $\kappa = 0.46\,\mathrm{L}/\mathrm{pmol}$ dan sebuah TSH normal $1.5\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ pada T $_{4}$ bebas $15\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ , hitunglah TSH ketika T $_{4}$ adalah $13$ , $11$ , $9$ , dan $25\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Pada yang mana di antaranya T $_{4}$ masih di dalam sebuah jangkauan acuan $10\text{ sampai }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ sementara TSH-nya di luar $0.4\text{ sampai }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ?

Solusi

Solusi Latihan 21.6.

$T_{4} = 13$ : $1.5\,\mathrm{e}^{0.92} = 3.8\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $11$ : $1.5\,\mathrm{e}^{1.84} = 9.4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $9$ : $1.5\,\mathrm{e}^{2.76} = 24\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ; $25$ : $1.5\,\mathrm{e}^{-4.6} = 0.015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Pada $11\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ T $_{4}$ -nya masih di dalam $10\text{ sampai }20\,$ sementara TSH-nya lebih daripada dua kali batas atasnya (hipotiroidisme subklinis); pada $13$ TSH-nya pas di dalam jangkauannya; pada $9$ keduanya tak normal; pada $25$ keduanya tak normal ke arah sebaliknya.

Latihan 21.7 ★★

Pada gelung Teorema 21.8 dengan $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05\,\mathrm{mU}\,\mathrm{L}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ tiap mg/dL, dan $s = 0.2\,\mathrm{mg}\,\mathrm{dL}^{-1}\,\mathrm{min}^{-1}$ tiap mU/L, hitunglah bati gelungnya, kelebihan glukosa mantap di bawah sebuah muatan tetap $2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , hal yang sama tanpa umpan balik, serta kelebihan insulin mantapnya.

Solusi

Solusi Latihan 21.7.

$L = s\beta/(a\gamma) = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ . Kelebihan mantapnya $g^{*} = (u/a)/(1 + L) = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; tanpa umpan balik $u/a = 100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . Kelebihan insulinnya $i^{*} = \beta g^{*}/ \gamma = 0.05\times 16.7/0.1 = 8.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ .

Latihan 21.8 ★★

Parameter yang sama: apakah kembalinya sesudah sebuah bolus berayun? Hitunglah kala dan waktu bagi amplitudonya untuk turun sebesar $\mathrm{e}$ . Kini bagi dua $s$ (kekebalan insulin): hitunglah ulang keduanya dan bati gelung barunya.

Solusi

Solusi Latihan 21.8.

Diskriminannya $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.04 < 0$ : berayun. $\omega = \sqrt{a\gamma + s\beta - (a+\gamma)^{2}/4} = \sqrt{0.002 + 0.01 - 0.0036} = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ , kalanya $2\pi/ \omega = 68\,\mathrm{min}$ ; amplitudonya turun sebesar $\mathrm{e}$ dalam $2/(a + \gamma) = 16.7\,\mathrm{min}$ . Dengan membagi dua $s$ : $s\beta = 0.005$ , diskriminannya $0.0064 - 0.02 < 0$ , masih berayun, $\omega = \sqrt{0.007 - 0.0036} = 0.058\,\mathrm{min}^{-1}$ , kalanya $108\,\mathrm{min}$ ; waktu peluruhannya tidak berubah; $L = 2.5$ . Sebuah gelung yang lebih lemah kembali lebih lambat lalu menahan sebuah galat mantap yang lebih besar.

Latihan 21.9 ★★

Paruh hidup kortisol $80\,\mathrm{min}$ . Seorang pasien yang meminum $40\,\mathrm{mg}$ prednisolon tiap hari selama setahun berhenti mendadak. Jelaskanlah, tingkat demi tingkat, mengapa ia dapat kolaps karena sebuah infeksi ringan tiga hari kemudian, dan apa yang akan ditunjukkan porosnya bila diukur (ACTH, kortisol, tanggapan terhadap ACTH yang disuntikkan).

Solusi

Solusi Latihan 21.9.

Selama setahun prednisolonnya menekan CRH dan ACTH-nya; korteks adrenalnya, yang tak terangsang, mengecil. Ketika berhenti, tidak ada steroid dari luar, hipotalamus dan hipofisisnya memakan waktu berminggu-minggu untuk melanjutkan, dan adrenalnya yang menyusut tidak dapat menanggapi ACTH bila ACTH datang. Sebuah infeksi menuntut sepuluh kali kortisol normalnya; tanpa satu pun, pembuluhnya melebar, tekanan dan glukosanya turun: itulah krisis adrenal. Yang terukur: ACTH rendah (lesinya di pusat), kortisol rendah, dan kenaikan kortisol yang buruk terhadap ACTH yang disuntikkan (kelenjarnya telah menyusut) — tidak seperti penyakit Addison, yang ACTH-nya tinggi. Karena itulah penurunan dosisnya perlahan.

Latihan 21.10 ★★★

Tunjukkanlah bahwa sebuah umpan balik negatif berpeubah tunggal $\dot x = f(x)$ dengan $f' < 0$ tidak dapat berayun, sedangkan gelung berpeubah dua teoremanya dapat, lalu jelaskanlah dengan kata-kata mengapa jamnya memerlukan sebuah penundaan berjam-jam antara transkripsi dan penekanannya untuk menghasilkan sebuah kala 24 jam. Apa yang akan terjadi pada kalanya bila PER dirombak dua kali lebih cepat?

Solusi

Solusi Latihan 21.10.

Satu peubah: $\dot x = f(x)$ dengan $f' < 0$ punya sebuah titik tetap tunggal $x^{*}$ ; bagi $x > x^{*}$ , $\dot x < 0$ dan $x$ menurun secara monoton ke arah $x^{*}$ , tanpa pernah melintasinya (ketunggalan penyelesaiannya), dan setangkup di bawahnya: tanpa ayunan. Dua peubah: matriksnya dapat punya nilai eigen kompleks, seperti pada teoremanya, ketika pelaksananya bekerja lewat sebuah peubah kedua dengan skala waktunya sendiri. Sebuah penekanan seketika akan menetap pada sebuah aras yang mantap; penundaan antara transkripsi dan penekanan intinya (terjemahan, pendimeran, fosforilasi, pengimporan) membuat proteinnya menembus ke atas sebelum gennya dimatikan lalu menembus ke bawah sebelum gennya dinyalakan lagi, dan kalanya kira-kira dua kali jumlah penundaannya dan waktu merombak proteinnya. Perombakan PER yang lebih cepat memendekkan kalanya: sebuah mutasi PER2 manusia yang mengacaukan kemantapannya memberi sebuah jam sekitar 20 jam dan sebuah keluarga yang tertidur pukul 7 malam.

Latihan 21.11 ★★★

Hormon paratiroid mengikuti $\text{PTH} = P_{\max}/(1 + \mathrm{e}^{k(\text{Ca} - \text{Ca}_{0})})$ dengan $\text{Ca}_{0} = 1.2\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ dan $k = 20\,\mathrm{L}/\mathrm{mmol}$ . Hitunglah PTH sebagai sebuah pecahan maksimumnya pada Ca $= 1.10$ , $1.15$ , $1.20$ , $1.25$ , dan $1.30\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , kemiringannya pada titik setelnya, lalu jelaskanlah mengapa kecuraman semacam itu diinginkan bagi kalsium tetapi akan berbahaya bagi glukosa.

Solusi

Solusi Latihan 21.11.

Pangkatnya $k(\text{Ca} - 1.2)$ : pada $1.10$ , $\mathrm{e}^{-2}$ , PTH $= 1/ (1 + 0.135) = 0.88$ ; $1.15$ : $0.73$ ; $1.20$ : $0.50$ ; $1.25$ : $1/(1 + 2.72) = 0.27$ ; $1.30$ : $1/(1 + 7.39) = 0.12$ . Kemiringan pada titik setelnya $-k/4 = -5$ tiap mmol/L: yakni $5\,\%$ maksimumnya tiap $0.01\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Kalsiumnya harus ditahan dalam beberapa persen dan pelaksananya bekerja pada sebuah penyangga raksasa (tulangnya) tanpa tembusan atas, sehingga sebuah tanggapan yang curam aman dan diperlukan. Sebuah gelung glukosa yang securam itu, yang bekerja lewat insulin dengan waktu pembersihannya sendiri, akan punya bati gelung yang besar lalu berayun dalam-dalam ke dalam hipoglikemia sesudah tiap santapan.

Latihan 21.12 ★★★

Glukosa melekat pada hemoglobin pada sebuah laju $k\,G$ tiap satuan waktu, dengan $k$ sedemikian sehingga sebuah glukosa rata-rata $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ memberi $5\,\%$ glikasi sepanjang hidup 120 hari sebuah sel merah. Turunkanlah HbA1c sebagai sebuah fungsi glukosa rata-ratanya, nilainya pada $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , lalu jelaskanlah mengapa seorang pasien dengan sebuah anemia hemolitik (sel merahnya hidup 60 hari) punya HbA1c yang menyesatkan rendahnya.

Solusi

Solusi Latihan 21.12.

Glikasinya tak terpulihkan dan lambat, sehingga sebuah sel berumur $\tau$ punya sebuah pecahan $kG\tau$ yang terglikasi; bila dirata-rata atas sel yang berumur seragam $0\text{ sampai }120$ hari, HbA1c $= kG\times60\,\mathrm{d}$ , yakni sebanding dengan glukosa rata-ratanya. Peneraannya: $5.5\times 60k = 0.05$ memberi $k = 1.5 \times 10^{-4}\,$ tiap (mmol/L)(hari); pada $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ : $9.1\,\%$ . Dengan sel yang hidup 60 hari, umur rata-ratanya 30 hari dan HbA1c-nya terbelah dua bagi glukosa yang sama: seorang pasien pada $10\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ akan terbaca $4.5\,\%$ , yakni normal.

21.6 Soal: Gula di dalam Darah

Soal 21.1

Soal akhir pekan — sebuah uji toleransi glukosa yang dibaca lewat gelung insulin–glukosa yang linear: sebaran sebuah dosis $75\,\mathrm{g}$ , bati gelungnya dan kembalinya yang teredam, apa yang dilakukan kekebalan dan kegagalan sel $\beta$ terhadap titik setel puasanya, sebuah diagnosis dari angkanya, serta poros tiroid di sebelahnya, berakhir pada bati gelungnya, waktu kembalinya, dan glukosa puasa gelung yang gagal

Data: seorang dewasa yang sehat, volume sebaran glukosa $15\,\mathrm{L}$ , glukosa puasa $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), insulin puasa $10\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Parameter gelungnya: $a = 0.02\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\gamma = 0.1\,\mathrm{min}^{-1}$ , $\beta = 0.05$ (mU/L tiap menit tiap mg/dL), $s = 0.2$ (mg/dL tiap menit tiap mU/L). Keluaran glukosa hati basal $u_{0} = 2\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ (yang sudah diimbangi pada keadaan puasanya oleh pembuangan puasanya). Sebuah dosis lewat mulut $75\,\mathrm{g}$ diserap sepanjang sejam. Tiroid: $\text{TSH} = 1.5\,\mathrm{e}^{-0.46(T_{4} - 15)}$ mU/L. Massa molar glukosa $180\,\mathrm{g}/\mathrm{mol}$ .

Bagian I — Dosisnya.

Nyatakanlah glukosa puasanya dalam mmol/L lalu periksalah pengubahannya dari mg/dL. Berapa gram glukosa yang ada di dalam volume sebarannya pada keadaan puasanya?
Bila seluruh $75\,\mathrm{g}$ muncul sekaligus di dalam $15\,\mathrm{L}$ , naik berapa banyak glukosanya (dalam mg/dL dan mmol/L)? Mengapa puncak yang sesungguhnya, sekitar $60\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ di atas puasanya, jauh kurang daripada itu?
Bila diserap sepanjang $60\,\mathrm{min}$ , dosisnya masuk pada laju berapa dalam mg/dL tiap menit? Bandingkanlah dengan $u_{0}$ .
Tanpa tanggapan insulin apa pun ( $s = 0$ ), glukosanya akan memenuhi $\dot g = -a g + u$ . Berapa kelebihan mantap di bawah laju penyerapannya, dan berapa tetapan waktu pendekatannya? Di mana glukosanya sesudah sejam?
Dengan gelungnya, hitunglah $L$ dan kelebihan mantap di bawah laju yang sama. Bandingkanlah dengan pertanyaan 4.
Jelaskanlah mengapa otaknya terlindungi pada kedua sisinya: apa yang diperlukannya, dan apa yang dilakukan glukosa yang terlalu banyak pada jaringannya bertahun-tahun.

Bagian II — Kembalinya.

Tulislah persamaan ciri gelungnya lalu hitunglah jumlah diagonalnya, determinannya, dan diskriminannya.
Hitunglah $\omega$ dan kala ayunan teredamnya, serta waktu peluruhannya $2/(a + \gamma)$ .
Mulai dari sebuah kelebihan $100\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ dengan insulin pada nilai puasanya, penyelesaiannya adalah $g(t) = 100\,\mathrm{e}^{-0.06t} (\cos\omega t + c\sin\omega t)$ . Temukanlah $c$ dari $\dot g(0) = -a\cdot 100$ .
Kapan glukosanya pertama kali kembali ke puasanya (yakni nol pertama $g$ )? Taksirlah tembusan bawahnya pada minimum pertamanya.
Insulin: $i(t)$ punya eksponensial dan frekuensi yang sama. Berhujahlah dari $\dot i = \beta g - \gamma i$ bahwa puncaknya datang sesudah glukosanya mulai turun dan sebelum glukosanya mencapai puasanya.
Mengapa sebuah uji toleransi yang sesungguhnya, dengan penyerapan sepanjang sejam alih-alih sebuah bolus, menunjukkan sebuah puncak pada 30–60 menit dan sebuah kembali pada dua jam, serta hanya sebuah lekuk ringan pada tiga jam?

Bagian III — Ketika gelungnya gagal.

Kekebalan insulin membagi dua $s$ . Berapa $L$ barunya? $u_{0}$ hatinya kini ditemui sebuah keadaan mantap puasa yang baru: dengan memakai $g^{*} = (u_{0}/a)/(1 + L)$ sebagai kelebihan atas sebuah dasar tak terkendali yang diidealkan, temukanlah naik berapa banyak glukosa puasanya relatif terhadap keadaan yang sehat (hitunglah kedua nilai $g^{*}$ lalu kurangkanlah).
Insulin puasa pada keadaan yang kebal: hitunglah $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ bagi kedua keadaannya dan nisbahnya. Apa yang disebut klinik untuk hal ini?
Kini sel $\beta$ -nya gagal: $\beta$ turun menjadi seperlima pula. Berapa $L$ barunya, berapa kelebihan puasanya yang baru? Ubahlah ke mmol/L lalu bandingkanlah dengan ambang diabetes $7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .
Apakah kembalinya masih berayun pada keadaan pertanyaan 15? Hitunglah diskriminannya dan tetapan waktu ragam terlambatnya.
Seorang pasien punya glukosa puasa $8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , insulin puasa $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , nilai dua jam $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Diagnosislah jenis dan mekanismenya dari pasangannya.
Seorang lain punya glukosa puasa $15\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , C-peptida tak terdeteksi, dan kehilangan $8\,\mathrm{kg}$ dalam dua bulan. Diagnosislah, lalu jelaskanlah penurunan bobotnya menurut apa yang dilakukan jaringannya tanpa insulin.
HbA1c: bila glukosa rata-rata pasien yang pertama adalah $9\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , dan $5.5\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ memberi $5\,\%$ , taksirlah HbA1c-nya dengan menganggap kesebandingan.

Bagian IV — Kelenjar di sebelahnya.

T $_{4}$ bebasnya $12\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ . Hitunglah TSH-nya. Apakah T $_{4}$ -nya di dalam jangkauan $10\text{ sampai }20\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ ? Apakah TSH-nya di dalam $0.4\text{ sampai }4\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ ? Apa nama keadaannya?
T $_{4}$ -nya $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ : berapa TSH-nya? Seorang pasien dengan T $_{4}$ ini tetapi sebuah TSH $0.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ : di mana lesinya?
Paruh hidup tiroksin $7\,\mathrm{d}$ . Seorang pasien yang memakai penggantinya melupakan tabletnya sepekan. Arasnya turun menjadi berapa bagian, dan mengapa sepekan yang terlewat kurang berbahaya daripada sehari yang terlewat pada penggantian kortisol?
Penyakit Graves: sebuah antibodi menghuni reseptor TSH-nya. Ramalkanlah T $_{4}$ , TSH, dan pengaruh hubungan log-linearnya pada TSH yang terukur.
Jelaskanlah dalam satu paragraf mengapa aras sebuah hormon tidak berarti tanpa aras pemerintahnya, dengan memakai keempat pasangan pada catatan terakhir bab ini.
Ringkaslah: bati gelung yang sehat (pertanyaan 5), kala dan waktu peluruhan kembalinya (pertanyaan 8), serta glukosa puasa gelung yang gagal (pertanyaan 15).

Solusi

Solusi Soal 21.1.

1. $90\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ $= 0.9\,\mathrm{g}/\mathrm{L} = 0.9/180 = 5.0\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ; $0.9\times 15 = 13.5\,\mathrm{g}$ di dalam volume sebarannya. 2. $75/15 = 5\,\mathrm{g}/\mathrm{L}$ : yakni sebuah kenaikan $500\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $28\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . Puncak yang sesungguhnya jauh lebih rendah sebab penyerapannya tersebar sepanjang sejam sementara pembuangannya menyingkirkan glukosanya ketika ia tiba, dan hatinya mengambil sebagian besarnya pada lintasan pertamanya. 3. $75\,\mathrm{g}/60\,\mathrm{min} = 1.25\,\mathrm{g}/\mathrm{min}$ ; atas $15\,\mathrm{L}$ : yakni $8.3\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}/\mathrm{min}$ , empat kali $u_{0}$ . 4. Kelebihan mantapnya $u/a = 8.3/0.02 = 417\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , tetapan waktunya $1/a = 50\,\mathrm{min}$ ; sesudah sejam $417(1 - \mathrm{e}^{-1.2}) = 291\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ di atas puasanya: yakni sekitar $380\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $21\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ . 5. $L = 0.2\times 0.05/(0.02\times 0.1) = 5$ ; kelebihan mantapnya $417/6 = 69\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , yakni enam kali lebih kecil daripada tanpa insulin. 6. Otaknya membakar $120\,\mathrm{g}$ glukosa tiap hari, tidak menyimpannya dan hanya sedikit dapat memakai yang lain: glukosa yang rendah memberi kebingungan dan koma dalam hitungan menit. Glukosa yang tinggi mengglikasi protein lalu, bertahun-tahun, merusak pembuluh kecil retina, ginjal, dan sarafnya serta nadi besarnya. 7. $\lambda^{2} + (a + \gamma)\lambda + (a\gamma + s\beta) = 0$ : jumlah diagonalnya $-0.12$ , determinannya $0.002 + 0.01 = 0.012$ , diskriminannya $0.0144 - 0.048 = -0.0336$ . 8. $\omega = \sqrt{0.0336}/2 = 0.092\,\mathrm{min}^{-1}$ ; kalanya $68\,\mathrm{min}$ ; waktu peluruhannya $2/0.12 = 16.7\,\mathrm{min}$ . 9. $\dot g(0) = 100(-0.06 + c\,\omega) = -2$ , sehingga $c\,\omega = 0.04$ , $c = 0.44$ . 10. $g = 0$ ketika $\tan\omega t = -1/c = -2.29$ , $\omega t = \pi - 1.16 = 1.98$ , $t = 21.6\,\mathrm{min}$ . Pada minimum pertamanya, dekat $32\,\mathrm{min}$ : $100\,\mathrm{e}^{-1.94}(\cos 2.97 + 0.44\sin 2.97) = 14.4\times(-0.91) \approx -13\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , yakni glukosa $77\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ . 11. Pada $t = 0$ , $\dot i = 100\beta > 0$ : insulinnya naik sementara $g > 0$ , lalu memuncak ketika $\beta g = \gamma i$ , yang menuntut $g$ masih positif — sehingga puncaknya datang sebelum glukosanya mencapai puasanya, dan sesudah glukosanya mulai turun (ia turun sejak $t = 0$ ). Pada modelnya, puncaknya dekat $12\,\mathrm{min}$ . 12. Dengan masukan yang tersebar sepanjang sejam, puncaknya terjadi ketika penyerapan dan pembuangannya seimbang, yang lebih rendah dan lebih lambat (30–60 menit); kembalinya menunggu penyerapannya berakhir, karena itu dua jam; tembusan atas insulinnya lebih kecil bagi sebuah masukan yang berangsur, sehingga lekuknya ringan. 13. $L = 2.5$ . Yang sehat $g^{*} = (2/0.02)/6 = 16.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ; yang kebal $100/3.5 = 28.6\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ : yakni sebuah kenaikan sekitar $12\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ( $0.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ), dengan glukosa puasanya dekat $102\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , $5.7\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ — yakni ambang glukosa puasa yang terganggu. 14. $i^{*} = \beta g^{*}/\gamma$ : yang sehat $8.3$ , yang kebal $14.3\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ , nisbahnya $1.7$ : yakni kekebalan insulin yang terimbangi, dengan hiperinsulinemia dan glukosa yang nyaris normal. 15. $L = 0.1\times 0.01/0.002 = 0.5$ ; $g^{*} = 100/1.5 = 66.7\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ , yakni $50\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ di atas keadaan yang sehat: $2.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ , dengan glukosa puasa $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ ( $140\,\mathrm{mg}/\mathrm{dL}$ ), di atas ambang diabetesnya. 16. Diskriminannya $(a - \gamma)^{2} - 4s\beta = 0.0064 - 0.004 = 0.0024 > 0$ : kembalinya monoton. $\lambda = -0.06 \pm 0.0245$ : yakni $-0.0355$ dan $-0.0845$ tiap menit; tetapan waktu terlambatnya $28\,\mathrm{min}$ , terhadap $16.7\,\mathrm{min}$ bagi peluruhan yang sehat: gelung yang gagal kembali lebih lambat lalu tidak pernah menembus ke bawah. 17. Glukosa tinggi dengan insulin tinggi: yakni kekebalan dengan imbangan sebagian — jenis 2; nilai dua jamnya $13\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ melebihi $11.1\,$ , sehingga diabetes, bukan sekadar toleransi yang terganggu. 18. Tanpa C-peptida berarti tanpa insulin endogen: yakni jenis 1. Tanpa insulin, otot dan lemaknya tidak dapat mengambil glukosa, lemaknya dirombak menjadi asam lemak dan keton, protein ototnya dikatabolismekan bagi glukoneogenesisnya, dan glukosanya hilang di dalam kemihnya bersama kalorinya: pasiennya kelaparan di tengah kelimpahan. 19. $5\times 9/5.5 = 8.2\,\%$ . 20. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 3} = 1.5\times 3.97 = 6.0\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . T $_{4}$ -nya di dalam jangkauannya, TSH-nya di atasnya: yakni hipotiroidisme subklinis, dengan kelenjarnya gagal dan hipofisisnya mengimbangi. 21. $1.5\,\mathrm{e}^{0.46\times 8} = 1.5\times 39.6 = 59\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ . Sebuah T $_{4}$ rendah dengan sebuah TSH hanya $0.3$ berarti hipofisisnya tidak menanggapi: lesinya di pusat (hipofisis atau hipotalamus), bukan di tiroidnya. 22. Satu paruh hidup: arasnya turun menjadi $50\,\%$ , dan gejalanya merayap masuk sepanjang berminggu-minggu. Kortisol, dengan paruh hidup $80\,\mathrm{min}$ , lenyap dalam beberapa jam sesudah sebuah dosis yang terlewat, dan sebuah tekanan pada hari itu tidak menjumpai pertahanan: sepekan tiroksin yang terlewat tidak nyaman, sehari kortisol yang terlewat dapat membunuh. 23. T $_{4}$ tinggi (antibodinya menggerakkan kelenjarnya tanpa memedulikan umpan baliknya); TSH-nya tertekan oleh T $_{4}$ yang tinggi; hubungan log-linearnya mendorongnya menjadi tak terdeteksi — pada $T_{4} = 30$ , $1.5\,\mathrm{e}^{-6.9} = 0.0015\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ — sehingga sebuah TSH yang tak terdeteksi menjadi tanda pertamanya. 24. Aras sebuah hormon melaporkan neraca perintahnya dan kelenjarnya: TSH tinggi dengan T $_{4}$ rendah adalah kelenjar yang gagal dan TSH tinggi dengan T $_{4}$ tinggi adalah hipofisis yang lepas kendali; insulin tinggi dengan glukosa tinggi adalah tubuh yang kebal dan insulin rendah dengan glukosa tinggi adalah pulau yang musnah. Bila dibaca sendirian, sebuah T $_{4}$ $7\,\mathrm{pmol}/\mathrm{L}$ atau sebuah insulin $30\,\mathrm{mU}/\mathrm{L}$ tidak mengatakan di mana kesalahannya terletak; bila dibaca bersama pemerintahnya, ia mengatakannya. 25. Bati gelungnya $L = 5$ ; kalanya $68\,\mathrm{min}$ dan waktu peluruhannya $17\,\mathrm{min}$ ; glukosa puasa gelung yang gagal $7.8\,\mathrm{mmol}/\mathrm{L}$ .

Istilah yang didefinisikan dalam bab ini

Lihat semua 479 istilah di glosarium